Ngăn tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường: Kết quả của nghiên cứu Accord Eye

0
768
ACCORD-eye-h1Bệnh võng mạc đái tháo đường (diabetic retinopathy) là một trong các biến chứng vi mạch của đái tháo đường. Một thống kê năm 2007 cho thấy bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân chính gây mù mắt ở những người trưởng thành lứa tuổi 20-74 tại Hoa Kỳ

ThS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP.HCM

ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Bệnh võng mạc đái tháo đường (diabetic retinopathy) là một trong các biến chứng vi mạch của đái tháo đường. Một thống kê năm 2007 cho thấy bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân chính gây mù mắt ở những người trưởng thành lứa tuổi 20-74 tại Hoa Kỳ, với số ca mới mắc mỗi năm ước tính từ 12.000 đến 24.000 1. Theo số liệu của các nghiên cứu dịch tễ, 20 năm sau khi được chẩn đoán, hơn 90% bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và hơn 60% bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương võng mạc ở một mức độ nào đó 2,3.

Bệnh võng mạc không tăng sinh (nonproliferative retinopathy) là giai đoạn sớm của bệnh 4,5. Trong giai đoạn này có sự mất dần các tế bào lớp nội mô và các tế bào bao quanh các vi mạch. Các dấu hiệu lâm sàng gồm xuất huyết trong võng mạc, phình vi mạch và những vùng thiếu máu cục bộ khu trú của võng mạc dạng đốm bông-len trắng. Khi bệnh tiếp tục tiến triển, các mạch máu bị tổn thương nặng hơn. Biểu hiện lâm sàng là xuất huyết nhiều hơn trong võng mạc và các tĩnh mạch có dạng tràng hạt.

Bệnh võng mạc tăng sinh (proliferative retinopathy) là giai đoạn trễ và nặng của tổn thương võng mạc.  Hiện tượng thiếu máu cục bộ kéo dài gây tăng phóng thích yếu tố tăng trưởng từ nội mô mạch máu và yếu tố tăng trưởng giống insulin, dẫn đến phát triển các mạch máu tân tạo ở vùng đĩa thị giác, mống mắt, trên bề mặt võng mạc và vào trong dịch kính 4,5. Các mạch máu tân tạo này rất dễ vỡ, gây ra xuất huyết trong dịch kính. Các mạch máu tân tạo này cũng có thể bị xơ hóa và co rút dẫn đến bong võng mạc. Mặt khác, tân tạo mạch máu vùng mống mắt có thể gây cản trở sự dẫn lưu dịch mắt và gây ra tăng nhãn áp.

Phù hoàng điểm có thể xảy ra ở mọi giai đoạn của bệnh võng mạc. Cơ chế phù là tăng tính thấm thành mạch dẫn đến tích tụ dịch và lipoprotein trong võng mạc. Biểu hiện lâm sàng là các vùng xuất tiết màu vàng trong võng mạc.

Bệnh võng mạc đái tháo đường nguy hiểm ở chỗ đa số bệnh nhân không có triệu chứng thị giác cho đến khi bệnh đã tiến triển đến giai đoạn trễ. Các triệu chứng thị giác, nặng nhất là mù, xuất hiện khi xảy ra xuất huyết trong dịch kính, bong võng mạc, tăng nhãn áp hoặc phù hoàng điểm nặng 4.

Các yếu tố nguy cơ chính của bệnh võng mạc đái tháo đường gồm thời gian đã biết bệnh đái tháo đường và mức độ tăng đường huyết, ngoài ra còn có tăng huyết áp và tăng lipid máu 2,3,6-8.

CÁC BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

2 nghiên cứu DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) ở người bệnh đái tháo đường týp 1 và UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 cho thấy kiểm soát tốt đường huyết giúp giảm tần suất mới mắc và ngăn sự tiến triển của bệnh võng mạc 9,10. Trong nghiên cứu UKPDS, các tác giả cũng ghi nhận kiểm soát tốt huyết áp giúp giảm tần suất mới mắc và ngăn sự tiến triển của bệnh võng mạc ở người bệnh đái tháo đường týp 2 11.

Các biện pháp điều trị chuyên khoa mắt đã được chứng minh là hữu ích trong bệnh võng mạc đái tháo đường gồm quang đông toàn võng mạc (pan-retinal photocoagulation) bằng laser, điều trị laser khu trú và phẫu thuật rút bỏ dịch kính (vitrectomy). Trong nghiên cứu DRS (Diabetic Retinopathy Study), quang đông toàn võng mạc bằng laser giảm 50% nguy cơ mù ở những người có bệnh võng mạc đái tháo đường nặng 12. Hiện biện pháp này được xem là hòn đá tảng trong điều trị bệnh võng mạc tăng sinh nặng ở bệnh nhân đái tháo đường. Điều trị laser khu trú được chỉ định trong phù hoàng điểm nặng 4,5. Rút bỏ dịch kính được chỉ định trong bệnh võng mạc tăng sinh nặng không đáp ứng với quang đông toàn võng mạc, kèm xuất huyết nhiều trong dịch kính hoặc co rút vùng hoàng điểm 4.

FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích của fenofibrate 200 mg/ngày đối với người bệnh đái tháo đường týp 2. Nhánh nghiên cứu về mắt của FIELD cho thấy fenofibrate giảm 34% (p = 0,022) nguy cơ tiến triển bệnh võng mạc lên 2 mức, phù hoàng điểm hoặc phải điều trị bằng laser 13.

NHẮC LẠI VỀ NGHIÊN CỨU ACCORD

ACCORD là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, thực hiện tại Bắc Mỹ trên 10.251 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có HbA1c ³ 7,5% và có bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch. Mục tiêu chính của ACCORD là so sánh ảnh hưởng trên tần suất các biến cố tim mạch nặng của kiểm soát đường huyết tích cực (nhằm đạt HbA1c < 6,0%) và kiểm soát đường huyết qui ước (mục tiêu HbA1c 7,0 đến 7,9%) 14.

Trong số bệnh nhân tham gia ACCORD có 5518 người có rối loạn lipid máu (HDL < 55 mg/dl đối với nữ và người da đen và < 50 mg/dl đối với những đối tượng còn lại; TG < 750 mg đối với người chưa dùng thuốc hạ lipid máu và < 400 mg/dl đối với người đã dùng thuốc hạ lipid máu) được đưa vào nhánh nghiên cứu lipid máu. Bệnh nhân trong nhánh này được điều trị bằng simvastatin và được phân ngẫu nhiên (theo kiểu 2×2) cho dùng fenofibrate 160 mg/ngày hoặc placebo. Mục tiêu của nhánh nghiên cứu này là đánh giá ảnh hưởng trên tần suất các biến cố tim mạch nặng của việc phối hợp fenofibrate thêm vào với simvastatin 15.

4733 người còn lại được đưa vào nhánh nghiên cứu huyết áp. Những người này được phân ngẫu nhiên (cũng theo kiểu 2×2) vào nhóm kiểm soát huyết áp tích cực (nhằm đạt huyết áp tâm thu < 120 mm Hg) hoặc nhóm kiểm soát huyết áp qui ước (mục tiêu huyết áp tâm thu < 140 mm Hg). Mục tiêu của nhánh nghiên cứu này là so sánh ảnh hưởng trên tần suất các biến cố tim mạch nặng của kiểm soát huyết áp tích cực và kiểm soát huyết áp qui ước 16.

Kết quả ACCORD (nghiên cứu chính và các nhánh nghiên cứu lipid máu và huyết áp) cho thấy cả 3 chiến lược kiểm soát đường huyết tích cực, phối hợp thuốc hạ lipid máu và kiểm soát huyết áp tích cực đều không giảm tần suất các biến cố tim mạch nặng 14-16. Riêng trong nhánh nghiên cứu lipid máu các tác giả ghi nhận phối hợp fenofibrate với simvastatin có lợi đối với phân nhóm bệnh nhân có rối loạn lipid máu sinh xơ vữa (TG ³ 204 mg/dl và HDL £ 34 mg/dl) 15.

NGHIÊN CỨU ACCORD EYE

ACCORD EYE được thiết kế nhằm đánh giá ảnh hưởng trên sự tiến triển bệnh võng mạc ở người bệnh đái tháo đường týp 2 của 3 chiến lược điều trị: kiểm soát đường huyết tích cực, phối hợp thuốc hạ lipid máu và kiểm soát huyết áp tích cực 17. ACCORD EYE tuyển bệnh nhân từ cả 2 nhánh nghiên cứu lipid máu và nghiên cứu huyết áp của ACCORD. Tiêu chuẩn loại trừ là có tiền sử bệnh võng mạc tăng sinh được điều trị bằng laser hoặc phẫu thuật rút bỏ dịch kính. Bệnh nhân tham gia ACCORD EYE được khám mắt 2 lần, một lần lúc mới vào nghiên cứu và lần thứ hai sau 4 năm. Việc khám mắt được thực hiện bởi bác sĩ nhãn khoa, có kèm chụp đáy mắt với 7 quang trường chuẩn. Các hình chụp đáy mắt được đánh giá bởi các chuyên gia thuộc Trung tâm đọc hình chụp đáy mắt của Viện Đại học Wisconsin, Madison (các chuyên gia này đều không biết bệnh nhân đã được phân vào nhóm điều trị nào). Mức độ tổn thương võng mạc được đánh giá dựa trên các tiêu chuẩn được xác định cho nghiên cứu ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) và phân loại dựa vào phiên bản có cải biên của thang điểm ETDRS Final Retinopathy Severity Scale for Persons. Thang điểm này gồm 17 bậc, bậc càng cao tổn thương võng mạc càng nặng (bậc 1 tương ứng với không có bệnh võng mạc ở mắt nào và bậc 17 tương ứng với bệnh võng mạc tăng sinh nguy cơ cao ở cả 2 mắt). Trong các đợt tái khám mỗi năm các nhà nghiên cứu đều điều tra xem bệnh nhân có được quang đông bằng laser hay phẫu thuật rút bỏ dịch kính để điều trị bệnh võng mạc tăng sinh trong năm trước đó hay không. Mỗi 2 năm bệnh nhân được đo thị lực nhằm khảo sát ảnh hưởng của điều trị trên nguy cơ mất thị giác mức độ vừa (Mất thị giác mức độ vừa là giảm thị lực ít nhất 3  hàng trên biểu đồ ETDRS). Tiêu chí đánh giá chính của ACCORD EYE là phối hợp các biến cố tiến triển của bệnh võng mạc ít nhất 3 bậc theo thang điểm ETDRS hoặc xuất hiện bệnh võng mạc tăng sinh phải điều trị bằng quang đông laser hoặc phẫu thuật rút bỏ dịch kính.

Ban đầu có 3537 bệnh nhân được tuyển vào ACCORD EYE. Trong số này 2856 người (82,3%) có đầy đủ dữ liệu về cả 2 lần khám mắt lúc mới vào nghiên cứu và sau 4 năm. 2856 bệnh nhân này gồm 1593 người lấy từ nhánh nghiên cứu lipid máu và 1263 người lấy từ nhánh nghiên cứu huyết áp, có đặc điểm được nêu trên bảng 1.

Sau 4 năm có 253 bệnh nhân bị các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính: 31 người được quang đông laser, 10 người được phẫu thuật rút bỏ dịch kính, 175 người có tiến triển bệnh võng mạc 3 bậc theo thang điểm ETDRS, 1 người vừa có tiến triển bệnh võng mạc 3 bậc vừa được rút bỏ dịch kính, 5 người được quang đông laser kết hợp rút bỏ dịch kính, 28 người vừa có tiến triển bệnh võng mạc 3 bậc và vừa được quang đông laser, và 3 người vừa có tiến triển bệnh võng mạc 3 bậc vừa được quang đông laser và rút bỏ dịch kính.

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu ACCORD EYE (n = 2856).

ĐẶC ĐIỂM

 

Tuổi (năm)

61,6 ± 6,3

Thời gian biết bệnh đái tháo đường (năm)

10,0 ± 7,1

Giới nữ – số người (%)

1090 (38,2)

Tiền sử biến cố tim mạch – số người (%)

895 (31,3)

HbA1c (%)

8,2 ± 1,0

Cholesterol (mg/dl)

HDL

LDL

 

41,9 ± 11,3

100,7 ± 32,7

Triglyceride (mg/dl)

195,1 ± 162,6

Huyết áp (mm Hg)

Tâm thu

Tâm trương

 

134,5 ± 17,0

74,9 ± 10,5

BMI (kg/m2)

32,4 ± 5,5

Tình trạng bệnh võng mạc – số người (%)*

Không có tổn thương

Bệnh võng mạc nhẹ

Bệnh võng mạc không tăng sinh vừa

Bệnh võng mạc không tăng sinh nặng

Bệnh võng mạc tăng sinh

 

1450 (50,8)

518 (18,1)

847 (29,7)

10 (0,4)

29 (1,1)

* Bệnh võng mạc nhẹ tương ứng với bậc 4-5 theo thang điểm ETDRS; Bệnh võng mạc không tăng sinh vừa tương ứng với bậc 6-9; Bệnh võng mạc tăng sinh nặng tương ứng với bậc 10-11.

Ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết tích cực: HbA1c trung vị ban đầu là 8,0%, sau 1 năm giảm xuống 6,4% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 7,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (khác biệt rất có ý nghĩa với p < 0,001). Sau 4 năm, tỉ lệ tiến triển của bệnh võng mạc là 7,3% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 10,4% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (OR hiệu chỉnh = 0,67; p = 0,003) (Hình 1). Tỉ lệ mất thị giác mức độ vừa là 16,3% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 16,7% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (OR hiệu chỉnh = 0,95; p = 0,56).

ACCORD-eye-h1

Hình 1: Tỉ lệ tiến triển của bệnh võng mạc ở 2 nhóm kiểm soát đường huyết thường qui và kiểm soát đường huyết tích cực trong nghiên cứu ACCORD EYE.

Ảnh hưởng của điều trị bằng fenofibrate: Trong nhánh nghiên cứu lipid máu, HDL trung vị ban đầu là 38 mg/dl, sau 1 năm tăng lên 40 mg/dl ở nhóm fenofibrate và 39 mg/dl ở nhóm placebo (p = 0,002). TG trung vị ban đầu là 162 mg/dl, sau 1 năm giảm xuống 120 mg/dl ở nhóm fenofibrate và 147 mg/dl ở nhóm placebo (p < 0,001). LDL trung vị ban đầu là 93 mg/dl, sau 1 năm giảm xuống 78 mg/dl ở cả 2 nhóm. Sau 4 năm, tỉ lệ tiến triển của bệnh võng mạc là 6,5% ở nhóm fenofibrate và 10,2% ở nhóm placebo (OR hiệu chỉnh = 0,60; p = 0,006) (hình 2). Tỉ lệ mất thị giác mức độ vừa là 16,0% ở nhóm fenofibrate và 15,2% ở nhóm placebo (OR hiệu chỉnh = 1,04; p = 0,73).

ACCORD-eye-h2

Hình 2: Tỉ lệ tiến triển bệnh võng mạc ở nhóm simvastatin + placebo và simvastatin + fenofibrate trong nghiên cứu ACCORD EYE.

Ảnh hưởng của kiểm soát huyết áp tích cực: Trong nhánh nghiên cứu huyết áp, huyết áp tâm thu trung vị ban đầu là 137 mm Hg, sau 1 năm giảm xuống 117 mm Hg ở nhóm kiểm soát huyết áp tích cực và 133 mm Hg ở nhóm kiểm soát huyết áp qui ước. Sau 4 năm, tỉ lệ tiến triển của bệnh võng mạc là 10,4% ở nhóm kiểm soát huyết áp tích cực và 8,8% ở nhóm kiểm soát huyết áp qui ước (OR hiệu chỉnh = 1,23; p = 0,29). Tỉ lệ mất thị giác mức độ vừa là 19,4% ở nhóm kiểm soát huyết áp tích cực và 15,8% ở nhóm kiểm soát huyết áp qui ước (OR hiệu chỉnh = 1,27; p = 0,06). Kết quả chung của ACCORD EYE được tóm tắt trên bảng 2.

Bảng 2: Ảnh hưởng của các chiến lược điều trị trên tiến triển bệnh võng mạc – Nghiên cứu ACCORD EYE.

Điều trị

Tiến triển bệnh võng mạc

Số ca/tổng số ca (%)

OR hiệu chỉnh (khoảng tin cậy 95%)

Trị số p

Kiểm soát đường huyết

Tích cực

Qui ước

 

104/1429 (7,3)

149/1427 (10,4)

0,67 (0,51-0,87)

0,003

Kiểm soát lipid máu

Fenofibrate

Placebo

 

52/806 (6,5)

80/787 (10,2)

0,60 (0,42-0,87)

0,006

Kiểm soát huyết áp

Tích cực

Qui ước

 

67/647 (10,4)

54/616 (8,8)

1,23 (0,84-1,79)

0,29

 

BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ACCORD EYE

Nghiên cứu ACCORD EYE chứng tỏ kiểm soát đường huyết tích cực và phối hợp fenofibrate thêm vào với simvastatin giúp ngăn sự tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường nhưng kiểm soát huyết áp tích cực không có hiệu quả này.

Về vấn đề kiểm soát đường huyết tích cực: Trong nghiên cứu UKPDS, đưa HbA1c từ 7,9% (nhóm điều trị qui ước) xuống 7,0% (nhóm điều trị tích cực) giúp giảm 39% (p = 0,0031) nhu cầu quang đông võng mạc 10. Trong ACCORD EYE, đưa HbA1c từ 7,5% xuống 6,4% giúp giảm 33% (p = 0,003) nguy cơ tiến triển của bệnh võng mạc. Từ các dữ liệu này có thể kết luận là kiểm soát đường huyết tích cực rất có lợi trong việc phòng ngừa và điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường. Tuy nhiên cần lưu ý là trong nghiên cứu ACCORD chính, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực có tỉ lệ tử vong cao hơn có ý nghĩa so với nhóm kiểm soát đường huyết qui ước 14. Cho đến nay cũng chưa có cách giải thích thật thỏa đáng cho điều này. Trong thực hành người bác sĩ cần cân nhắc giữa lợi ích của kiểm soát đường huyết tích cực (giảm biến chứng vi mạch, đặc biệt là bệnh võng mạc) và nguy cơ của chiến lược điều trị này (gây hạ đường huyết nặng, tăng cân, phù) đối với từng bệnh nhân cụ thể.

Về vấn đề kiểm soát huyết áp tích cực: Trong nghiên cứu UKPDS, đưa huyết áp từ 154/87 mm Hg (nhóm điều trị qui ước) xuống 144/82 mm Hg (nhóm điều trị tích cực) giúp giảm 34% (p = 0,0004) nguy cơ tiến triển bệnh võng mạc lên 2 bậc theo thang điểm ETDRS 11. Trong ACCORD EYE, đưa huyết áp tâm thu từ 133 mm Hg xuống 117 mm Hg không những không giảm mà còn tăng nhẹ (tuy không có ý nghĩa thống kê) nguy cơ tiến triển bệnh võng mạc. Giải thích điều này thật không dễ dàng. Tuy nhiên nếu xem xét cả kết quả của nhánh nghiên cứu huyết áp của ACCORD (kiểm soát huyết áp tích cực không giảm các biến cố tim mạch), có thể tạm rút ra kết luận là khi điều trị người bệnh đái tháo đường týp 2 không cần hạ huyết áp tâm thu xuống mức thấp hơn 120 mm Hg.

Về vấn đề dùng fenofibrate: Trong nghiên cứu FIELD, điều trị bằng fenofibrate ngăn được sự tiến triển của võng mạc đái tháo đường. Kết quả ACCORD EYE đã khẳng định lợi ích này của fenofibrate: Trên nền điều trị bằng simvastatin, phối hợp thêm fenofibrate giảm 40% (p = 0,006) phối hợp các biến cố tiến triển của bệnh võng mạc ít nhất 3 bậc theo thang điểm ETDRS hoặc xuất hiện bệnh võng mạc tăng sinh phải điều trị bằng quang đông laser hoặc phẫu thuật rút bỏ dịch kính. Từ mức giảm nguy cơ tuyệt đối là (10,2% – 6,2%) = 3,7% có thể suy ra số bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cần điều trị bằng fenofibrate để ngừa một ca mắc hoặc có tiến triển bệnh võng mạc sau 4 năm là (100/3,7) = 27. Với kết quả ACCORD EYE, y giới được cung cấp thêm một vũ khí hữu hiệu để phòng ngừa và điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)  Centers for Disease Control. National Diabetes Fact Sheet: 2007. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control; 2008.

2)  Klein R, Klein BE, Moss SE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. Arch Ophthalmol 1984;102:527-532.

3)  Klein R, Klein BE, Moss SE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. IX. Four-year incidence and progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1989;107:237-243.

4)  Fante RJ, Durairaj VD, Oliver SCN. Diabetic retinopathy: an update on treatment. Am J Med 2010;123:213-216.

5)  Garg S, Davis RM. Diabetic retinopathy screening update. Clin Diabetes 2009;27:140-145.

6)  DCCT Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1995;44:968-983.

7)  Wong TY, Liew G, Tapp RJ, et al. Relation between fasting glucose and retinopathy for diagnosis of diabetes: three population-based cross-sectional studies. Lancet 2008;371:700-702.

8)  Van Leiden HA, Dekker JM, Moll AC, et al. Blood pressure, lipids, and obesity are associated with retinopathy: the Hoorn study. Diabetes Care 2002;25:1320-1325.

9)  DCCT Research Group. Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial. Ophthalmology 1995;102:647-661.

10)   UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risks of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:837-853.

11)   UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-713.

12)   Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy: clinical application of Diabetic Retinopathy Study (DRS) findings, DRS report number 8. Ophthalmology 1981;88:583-600.

13)   Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al, for the FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:1687-1697.

14)   The ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559.

15)   The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;362:1563-1574.

16)   The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.

17)        The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010. Published online on June 29, 2010, at NEJM.org.