Nghiên cứu quan sát quốc tế về diễn tiến và kết cục của đau thắt ngực ổn định mạn tính: Sổ bộ Clarify đa quốc gia – P2

Jules Mesnier, MD; Gregory Ducrocq, MD; Nicolas Danchin, MD; Roberto Ferrari, MD; Ian Ford, PhD; Jean-Claude Tardif , MD; Michal Tendera , MD; Kim M. Fox, MD; Philippe Gabriel Steg , MD; for the CLARIFY Investigators*

Người dịch: ThS. BS. ĐẶNG QUANG TOÀN
Khoa Nội Tim Mạch, BV Chợ Rẫy

(…)

Bảng 4. Triệu chứng và điều trị cơ bản dựa vào sự tiến triển của đau thắt ngực vào 1 năm

Các biến phân nhóm được biểu giá trị tuyệt đối và tỷ lệ phần trăm. Các biến liên tục được biểu thị là trung bình (± độ lệch chuẩn) hoặc trung vị (tứ phân vị 1−tứ phân vị 3). Sau khi điều chỉnh Bonferroni để tính đến nhiều thử nghiệm, ngưỡng giá trị P <0,025 là có ý nghĩa thống kê.

* So sánh giữa sự dai dẳng và hồi phục của đau thắt ngực (tức là tiến triển của bệnh nhân đau thắt ngực ban đầu).

†So sánh giữa sự mới xuất hiện và biến mất của đau thắt ngực (tức là, sự tiến triển của bệnh nhân không có đau thắt ngực lúc ban đầu).

‡So sánh giữa 4 nhóm.

Mức độ nghiêm trọng của đau thắt ngực lúc ban đầu, 1 năm và 5 năm theo dõi được mô tả trong Bảng V trong Bổ sung dữ liệu. Bệnh nhân đau thắt ngực hồi phúc lúc 1 năm có mức độ đau thắt ngực ít nghiêm trọng hơn lúc ban đầu so với bệnh nhân đau thắt ngực kéo dài (P  <0,001).  Tương tự như vậy, bệnh nhân sử dụng ít nitroglycerin dạng xịt mỗi tháng hơn (P<0,001)  và có ít hơn cơn đau thắt ngực hơn mỗi tháng (P<0,001). Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của đau thắt ngực, được đo từ số lượng nitroglycerin dạng xịt / tháng, cũng như số lượng các cơn đau thắt ngực cấp mỗi tháng, dường như giảm theo thời gian.

Ở những bệnh nhân không bị đau thắt ngực lúc ban đầu, đau thắt ngực xảy ra trong 4,8% sau 1 năm. Những bệnh nhân này thường là phụ nữ, với nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch hơn (Bảng 3). Họ ít đã can thiệp mạch vành qua da trước đó hơn.

Mối liên hệ giữa những thay đổi trong tình trạng đau thắt ngực ở 1 năm và kết cục 5 năm tiếp theo được trình bày trong Biểu đồ 2. So với những bệnh nhân không bị đau thắt ngực lúc ban đầu và 1 năm, sự dai dẳng và xuất hiện của đau thắt ngực đều có liên quan đến kết cục tim mạch xấu hơn. Đau thắt ngực dai dẳng có liên quan đến tỷ lệ cao hơn về kết cục chính (TSRR điều chỉnh; 1,32 [95% KTC, 1,12−1,55]) và của từng kết cục riêng lẻ ngoại trừ tử vong do mọi nguyên nhân. Sự xuất hiện của đau thắt ngực có liên quan đến tỷ lệ tử vong tim mạch và nhồi máu cơ tim cao hơn (TSRR điều chỉnh, 1,37 [95% KTC, 1,11−1,70]), mỗi kết cục riêng lẻ và tử vong do mọi nguyên nhân (TSRR điều chỉnh, 1,29 [95% KTC, 1,05−1,59]). Bệnh nhân hồi phục đau thắt ngực không có tỷ lệ tử vong do tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim cao  hơn, nhưng  có tỷ lệ nhồi máu cơ tim cao hơn (TSRR điều chỉnh, 1,27 [95% CI, 1,00−1,60]). Những bệnh nhân bị đau thắt ngực lúc ban đầu hoặc 1 năm, so với những bệnh nhân còn lại có tỷ lệ tái thông mạch vành theo chương trình cao hơn.

Biểu đồ 2. Kết cục lâm sàng dựa trên tiến triển đau thắt ngực vào 1 năm. HR là tỷ số rủi ro, KTC là khoảng tin cậy, TM là tim mạch, NMCT là nhồi máu cơ tim.

Bệnh nhân ở Đông Âu có tỷ lệ mắc các triệu chứng đau thắt ngực cao hơn so với nhóm còn lại của dân số nghiên cứu (78,1% so với 16,3%). Do đó, chúng tôi đã thực hiện phân tích độ nhạy không bao gồm bệnh nhân từ Đông Âu. Điều này mang lại kết quả tương tự về tác động của đau thắt ngực và sự phát triển của nó đối với kết cục Hình IV trong Bổ sung dữ liệu). Ở những khu vực có tỷ lệ đau thắt ngực cao và thấp, đau thắt ngực lúc ban đầu có liên quan đến kết cục chính (TSRR điều chỉnh, 1,49 [95% CI, 1,03–2,14]; P=0.03 ở Đông Âu và TSRR điều chỉnh, 1.17 [95% CI, 1.05–1.31]; P = 0,005 ở các quốc gia còn lại). Chúng tôi đã đánh giá mối quan hệ giữa sự phát triển của đau thắt ngực và tiên lượng tiếp theo khi loại trừ bệnh nhân Đông Âu và tìm thấy kết quả tương tự như  phân tích chính (Hình V trong Bổ sung dữ liệu).

Hình VI trong Bổ sung dữ liệu cho thấy hậu quả của đau thắt ngực lúc ban đầu và theo sự phát triển của đau thắt ngực lúc 1 năm trong các nhóm bệnh nhân khác nhau. Kết quả ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim trước đó và bệnh đa nhánh tương đồng với dân số nghiên cứu chung. Ngược lại, trong số những bệnh nhân không bị nhồi máu cơ tim trước đó, cả đau thắt ngực lúc ban đầu cũng như sự xuất hiện của đau thắt ngực ở 1 năm đều không có liên quan đến tỷ lệ tử vong tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim cao hơn, có lẽ là do bệnh ổn định hơn. Ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường, đau thắt ngực lúc ban đầu có liên quan đến kết cục xấu hơn, còn ở thời điểm một năm thì không.

BÀN LUẬN

Trong nghiên cứu quan sát này, đau thắt ngực ảnh hưởng đến khoảng một phần tư bệnh nhân có BĐMV ổn định. Trong số những bệnh nhân này, các triệu chứng đau thắt ngực được giải quyết mà không cần tái thông mạch vành, tự phát hoặc với những thay đổi trong thuốc, trong 39,6% trong năm đầu tiên, với mức giảm nhiều hơn hàng năm. So với bệnh nhân không bị đau thắt ngực, sự dai dẳng  và xuất hiện của đau thắt ngực sau 1 năm đều liên quan đến tăng nguy cơ tử vong tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim, trong khi đau thắt ngực hồi phục thì không có liên quan. Cụ thể, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn ở  những bệnh nhân đau thắt ngực xuất hiện lúc 1 năm. Cuối cùng, ít hơn 5% bệnh nhân trong đó các triệu chứng đau thắt ngực được giải quyết đã trải qua tái thông mạch máu trong năm trước.

Trong số những bệnh nhân có triệu chứng đau thắt ngực, phần lớn sẽ cải thiện theo thời gian mà không có thay đổi trong điều trị chống đau thắt ngực và không cần tái thông mạch vành. Các thử nghiệm có kiểm soát được thực hiện ở những bệnh nhân có triệu chứng đau thắt ngực cho thấy rõ ràng sự hồi phục các triệu chứng theo thời gian 6,13,20,27,28 và có thể phản ánh sự thích nghi của thượng tâm mạc hoặc vi mạch máu đối với bệnh mạch vành, bao gồm cả sự phát triển của tuần hoàn bang hệ. Trong thử nghiệm COURAGE (Kết quả lâm sàng sử dụng tái thông mạch máu và đánh giá thuốc tích cực), 58% và 72% bệnh nhân trong cánh điều trị y tế không bị đau thắt ngực ở 1 và 5 năm so với 13% ở mức cơ bản.27 Sự cải tiến tương tự trong đau thắt ngực đã được báo cáo trong thử nghiệm SIGNIFY (Nghiên cứu đánh giá  lợi ích bệnh tật  của if inhibitor Ivabradine ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành) và thử nghiệm ISCHEMIA (Nghiên cứu quốc tế về sức khỏe so sánh Hiệu quả với Phương pháp tiếp cận y tế và xâm lấn).6,8,20 Hồi phục tự phát của đau thắt ngực đã được báo cáo trước khi tái thông mạch vành và hầu hết các liệu pháp y tế hiện tại đã có sẵn, 29 với tần suất tương tự như nghiên cứu hiện tại. Trong nghiên cứu hiện tại, sự cải thiện lớn nhất trong đau thắt ngực được quan sát trong năm đầu tiên sau khi tham gia, điều này có thể  phản ánh tình trạng nhiễu khi chọn mẫu (tức là, bệnh nhân bị đau thắt ngực tương đối gần đây có thể có nhiều khả năng tìm kiếm sự chăm sóc y tế và được ghi danh) và có thể là lợi ích muộn của việc tái thông mạch máu trước đó được thực hiện trước khi đăng ký. Bệnh nhân trong CLARIFY được điều trị tốt, với tỷ lệ sử dụng thuốc phòng ngừa thứ cấp dựa trên bằng chứng và thuốc chống đau ngực  khá cao; do đó, tỷ lệ kiểm soát đau thắt ngực y tế thấp phải được giải thích trong bối cảnh này.3

Đau thắt ngực là một trạng thái động, theo như báo cáo của chúng tôi. Báo cáo cho thấy sự phát triển đau thắt ngực ảnh hưởng đến kết cục tim mạch. Trong số những bệnh nhân không bị đau thắt ngực nhưng có BĐMV đã được chẩn đoán, <5% phát triển các triệu chứng đau thắt ngực mới mỗi năm. Đây là một nhóm có nguy cơ cao trong đó quản lý chuyên sâu có thể được đảm bảo, mặc dù không chắc chắn liệu tái thông mạch máu sẽ dẫn đến kết quả lâm sàng được cải thiện ngoài kiểm soát triệu chứng.

Bệnh nhân trong đó các triệu chứng đau thắt ngực được giải quyết có tỷ lệ tử vong 5 năm tương tự đối với bệnh nhân không đau thắt ngực, mặc dù tiên lượng xấu liên quan đến đau thắt ngực lúc ban đầu.2,3,18,19 Hồi phục các triệu chứng có thể được giải thích bởi một bệnh xơ vữa động mạch ít tiến triển hơn, ổn định bằng cách sử dụng  các loại thuốc phòng ngừa thứ phát như statin và thuốc ức chế men chuyển angiotensin, cho phép phát triển tuần hoàn bang hệ thích nghi mà không có kết cục. Tuy nhiên, bệnh nhân vẫn trải qua tỷ lệ nhồi máu cơ tim và tái thông mạch vành theo chương trình cao hơn, có thể liên quan đến tái phát hoặc quản lý xâm lấn hơn mặc dù có sự hồi phục của các triệu chứng.

Ngược lại, đau thắt ngực dai dẳng có liên quan đến tỷ lệ các sự kiện tim mạch cao hơn. Nhóm này có thể không đồng nhất và bao gồm các bệnh nhân với các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, chẳng hạn như bệnh nhân lớn tuổi mắc bệnh đi kèm nghiêm trọng được đánh giá là không thể tái thông mạch máu, bệnh nhân đau thắt ngực kháng trị mặc dù đạ được điều trị tối ưu, bệnh nhân đau thắt ngực vi mạch hoặc ở một số khu vực địa lý, bệnh nhân có triệu chứng điển hình nhưng trong đó khả năng tái thông mạch vành có thể bị hạn chế. Sau 5 năm theo dõi, 33,9% bệnh nhân đau thắt ngực lúc ban đầu vẫn có các triệu chứng đau thắt ngực, phản ánh nhu cầu chưa được đáp ứng về liệu pháp chống đau thắt ngực mới hiệu quả hơn.

Hậu quả của sự tiến triển của đau thắt ngực ở 1 năm là nhất quán khi tập trung vào bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim trước đó hoặc bệnh đa nhánh mạch vành. Trong số những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường, những người bị đau thắt ngực lúc ban đầu có nguy cơ cao hơn. Điều này có các kết quả trái ngược với các báo cáo từ thử nghiệm BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes), trong đó tình trạng đau thắt ngực không ảnh hưởng đến tỷ lệ các biến cố tim mạch và tử vong ở bệnh nhân tiểu đường.30 Tuy nhiên, 80% bệnh nhân trong thử nghiệm BARI 2D có đau thắt ngực hoặc các triệu chứng tương đương, và tất cả đều bị thiếu máu cơ tim đáng kể, một tỷ lệ cao hơn nhiều so với trong CLARIFY.

Điều quan trọng cần lưu ý là các tác dụng phụ của tim mạch rất hiếm trong sổ bộ CLARIFY so với các nhóm bệnh nhân trước đây có BĐMV ổn định.1,31 Điều này minh họa sự tiến bộ trong việc quản lý BĐMV trong thập kỷ qua và dân số có nguy cơ tương đối thấp được bao gồm trong CLARIFY (ngoại trừ bệnh nhân suy tim tiến triển). Tuy nhiên, khoảng 7% bệnh nhân bị đau thắt ngực kéo dài hoặc xảy ra ở thời điểm 1 năm đã có tử vong tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim sau 5 năm; do đó, những bệnh nhân này đại diện cho một dân số có nguy cơ cao, mà quản lý tích cực cần được đảm bảo.

Những thay đổi trong tình trạng đau thắt ngực có thể là một dấu hiệu cho sự tiến triển hoặc ổn định của BĐMV. Sự xuất hiện hoặc tồn tại của nó có thể là hậu quả của sự tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch, trong khi việc giải quyết các triệu chứng có thể phản ánh sự kiểm soát BĐMV, đạt được với quản lý y tế và lối sống. Trong thử nghiệm ISCHEMIA, tái thông mạch máu các tổn thương tắc nghẽn mạch vành gây thiếu máu cục bộ không cải thiện đáng kể kết quả tim mạch mặc dù tình trạng triệu chứng và chức năng được cải thiện.6,24 Sự hồi phục các triệu chứng đau thắt ngực mà không cần tái thông mạch máu có thể phản ánh sự thay đổi của bệnh, trong khi tái thông mạch máu điều trị nhánh hẹp thượng tâm mạc thủ phạm nhưng không thay đổi đến gánh nặng tổng thể của BĐMV. Điều này phản ánh sự không đồng nhất của cơ chế đau thắt ngực ở những bệnh nhân có BĐMV ổn định, từ hẹp nhánh chính ở mạch máu thượng tâm mạc có ý nghĩa huyết động đến rối loạn chức năng vi mạch.32 Thử nghiệm ISCHEMIA cho thấy lợi ích chính của việc quản lý xâm lấn thường xuyên có liên quan đến cải thiện các triệu chứng. Nếu hầu hết bệnh nhân có BĐMV ổn định không bị đau thắt ngực, và hầu hết bệnh nhân đau thắt ngực có khả năng trải qua việc giải quyết các triệu chứng, bằng quản lý y tế hoặc tự phát, điều này càng nhấn mạnh giá trị của việc quản lý bảo tồn BĐMV ổn định. Tuy nhiên, một phân tích ISCHEMIA gần đây cho thấy quản lý xâm lấn ban đầu có liên quan đến việc giảm nhồi máu cơ tim týp 1, bản thân nó có liên quan đến tử vong tim mạch sau đó.33

Tần suất giải quyết đau thắt ngực trong năm đầu tiên cho thấy các thử nghiệm thử nghiệm thuốc đau thắt ngực có thể cần phải kết hợp thời gian dài hơn so với thời gian ngắn từ 1 đến 4 tuần thường được sử dụng. Hơn nữa, nó cho thấy rằng điều trị y tế và can thiệp để chữa bệnh có thể mất một thời gian để có hiệu quả và làm giảm các triệu chứng, và tỷ lệ biến chứng tương đối thấp của bệnh nhân có BĐMV ổn định cho phép một thời gian chờ đợi thận trọng trước khi kết luận thất bại điều trị thuốc. Cuối cùng, các quan sát của chúng tôi cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của các thủ tục giả mạo khi các can thiệp được nghiên cứu để giảm đau thắt ngực.

HẠN CHẾ

Phân tích này có những hạn chế quan trọng. Kết cục không được phân xử và dựa trên các sự kiện do nghiên cứu viên với bảng câu hỏi chuyên dụng. Không có chi tiết về thời gian của các triệu chứng có sẵn trong các báo cáo hàng năm. Do đó, sự dai dẳng của các triệu chứng có thể phản ánh hồi phục và tái phát sớm. Sự hồi phục của đau thắt ngực có thể phản ánh hạn chế hoạt động thể chất ở một số bệnh nhân như được thể hiện trong Bảng 3. Tuy nhiên, mối liên quan của giải quyết đau thắt ngực với sự cải thiện kết quả cho thấy rằng sự hồi phục không hoàn toàn được giải thích bằng cách tự hạn chế của bệnh nhân. Dữ liệu về tình trạng đau thắt ngực bị thiếu ở 5,3% bệnh nhân sau 1 năm và 27,3% sau 5 năm theo dõi. Tuy nhiên, kết quả là nhất quán bất kể dữ liệu bị thiếu có được gán hay không. Mặc dù CLARIFY được tuyển dụng tại 45 quốc gia, không có bệnh nhân nào được ghi danh từ Hoa Kỳ. Bởi vì bệnh nhân đã được ghi danh bất cứ lúc nào sau khi chẩn đoán BĐMV, có khả năng bị nhiễu lúc đầu và bị nhiễu thời gian bất tử khi nghiên cứu kết quả của bệnh nhân đau thắt ngực lúc ban đầu, bởi vì các sự kiện xảy ra ở bệnh nhân đau thắt ngực trước khi đăng ký vào CLARIFY không được thu thập. Điều này có thể dẫn đến việc đánh giá thấp những rủi ro thực tế liên quan đến đau thắt ngực kéo dài. nhiều bệnh nhân bị đau thắt ngực có thể không có BĐMV tắc nghẽn.34 Với các tiêu chí chọn mẫu của CLARIFY, những phát hiện của chúng tôi không áp dụng cho bệnh nhân đau thắt ngực mà không có BĐMV tắc nghẽn. Các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để đánh giá những thay đổi mạch vành và vi mạch liên quan đến đau thắt ngực và sự phát triển của nó ở những bệnh nhân có BĐMV ổn định.

KẾT LUẬN

Đau thắt ngực ảnh hưởng đến gần một phần tư bệnh nhân có BĐMV ổn định. Trong một dân số được điều trị tốt, các triệu chứng đau thắt ngực được giải quyết ở phần lớn  bệnh nhân theo thời gian, hầu hết là không có tái thông mạch máu hoặc thay đổi trong điều trị chống đau thắt ngực. Những thay đổi trong tình trạng đau thắt  ngực mà không cần tái thông mạch vành có liên quan đến kết cục tim mạch. Trong khi sự hồi phục đau thắt ngực có liên quan đến cải thiện kết cục, sự xuất hiện mới hoặc sự dai dẳng của cơn đau thắt ngực có liên quan đến kết cục xấu. Cho rằng lợi ích của thuốc chống đau thắt ngực và tái thông mạch máu bị hạn chế trong việc cải thiện triệu chứng, những quan sát này cho thấy điều trị bảo tồn là một chiến lược hiệu quả cho bệnh nhân đau thắt ngực ổn định.

THÔNG TIN BÀI VIẾT

Nhận được ngày 5 tháng 3 năm 2021; được chấp nhận ngày 18 tháng 5 năm 2021. Liên kết Hỗ trợ Publique-Hôpitaux  de Paris, Hôpital  Bichat, Pháp (J.M., G.D., P.G.S.). Liên minh thử nghiệm tim mạch Pháp, Paris (J.M., G.D., P.G.S.). Institut  national de la santé  et de la recherche médicale  U1148, Paris, Pháp (G.D., P.G.S.). Université de Paris, Pháp (G.D., N.D., P.G.S.). Assistance Publique-Hôpitaux  de Paris, Hôpital  Européen  Georges Pompidou, Pháp (N.D.). Bệnh viện Maria Cecilia, Gruppo Villa Maria Care & Research, Cotignola  (Ravenna), Ý (R.F.). Centro Cardiologico  Universitario di Ferrara, Đại học Ferrara, Ý (R.F.). Trung tâm Thống kê Sinh học Robertson, Glasgow, Vương quốc Anh (I.F.). Viện Tim Montreal, Đại học Montreal, Canada (J.-C.T.). Trường Y khoa ở Katowice, Đại học Y khoa Silesia, Ba Lan (M.T.). Imperial College, Bệnh viện Royal Brompton, London, Vương quốc Anh (K.M.F., P.G.S.). Tải xuống từ http://ahajournals.org trước ngày 30 tháng 9 năm 2021  ORIGINAL RESEARCH ARTICLE 522 August 17, 2021 Circulation.  2021;144:512–523. DOI: 10.1161 /CIRCULATIONAHA.121.054567 Mesnier  et al Evolution and Outcomes of CTSRRonic Stable Angina Acknowledgments Hỗ trợ biên tập, giới hạn trong chỉnh sửa, kiểm tra nội dung và ngôn ngữ, và định dạng, được cung cấp bởi Sophie Rushton-Smith, Tiến sĩ (MedLink  Healthcare Communications) và được tài trợ bởi Servier . Đóng góp của tác giả: P.G.S. có quyền truy cập đầy đủ vào tất cả các dữ liệu trong nghiên cứu và chịu trách nhiệm về tính toàn vẹn của dữ liệu và độ chính xác của phân tích dữ liệu. P.G.S. đã đưa ra ý tưởng ban đầu cho nghiên cứu. J.M. và P.G.S. đã thiết kế nghiên cứu. J.M. đã thực hiện phân tích thống kê, thiết kế các bảng và số liệu, và viết bản nháp đầu tiên của bài báo. P.G.S. và G.D. đã cung cấp các sửa đổi quan trọng của bài viết. J.M., N.D., K.M.F., và P.G.S. đã giải thích dữ liệu. I.F., J.C.F., M.T., K.M.F., và P.G.S. đã hình thành và khởi xướng đăng ký CLARIFY, và phối hợp và thu thập dữ liệu ở các quốc gia tương ứng của họ. Tất cả các tác giả đã đưa ra những bình luận chỉ trích về bài viết. Tất cả các tác giả bảo đảm cho tính toàn vẹn và tính chính xác của phân tích và cho sự trung thực của nghiên cứu với giao thức. Nguồn tài trợ Nghiên cứu được tài trợ bởi Servier. Các nhà tài trợ và nhà tài trợ không có vai trò trong việc thiết kế và tiến hành nghiên cứu; thu thập, quản lý, phân tích và giải thích dữ liệu; chuẩn bị, xem xét hoặc phê duyệt bài viết; hoặc quyết định gửi bài viết để xuất bản. Tiết lộ Tiến sĩ Mesnier  báo cáo một khoản tài trợ nghiên cứu từ Fédération Française de Cardiologie. Tiến sĩ Ducrocq  báo cáo phí cá nhân từ Amgen, Astra Zeneca, Bayer, BMS, Janssen, Sanofi và Terumo; và hỗ trợ phi tài chính từ Biotronik. Tiến sĩ Danchin  báo cáo các khoản tài trợ, phí cá nhân và hỗ trợ phi tài chính từ Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS và Sanofi; phí cá nhân từ BoeTSRRinger Ingelheim, Intercept, MSD, Novartis, Servier  và UCB; và phí cá nhân và hỗ trợ phi tài chính từ Pfizer. Tiến sĩ Ferrari đã nhận được tài trợ nghiên cứu và phí cá nhân từ Novartis và Servier; và phí cá nhân từ Merck Serono, BoeTSRRinger Ingelheim, Sunpharma, Lupin, Doc Generici, Pfizer, Spa Prodotti  Antibiotici. Ông là giám đốc nghiên cứu nghệ thuật và khoa học S. r. l (A.R.S.1). Tiến sĩ Ford báo cáo các khoản tài trợ và phí cá nhân từ Servier. Tiến sĩ Tardif báo cáo các khoản tài trợ từ Amarin, Esperion, Ionis và RegenXBio; và các khoản tài trợ và phí cá nhân từ Astra Zeneca, Dalcor, Sanofi và Servier. Tiến sĩ Tardif có bằng sáng chế Các dấu hiệu di truyền  để dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp với tác nhân tăng hoặc bắt chước lipoprotein mật độ cao đang chờ xử lý, một phương pháp bằng sáng chế để sử dụng colchicine liều thấp sau khi nhồi máu cơ tim đang chờ phát minh được giao cho Viện Tim Montreal và một phương pháp bằng sáng chế đang chờ xử lý điều trị nhiễm coronavirus bằng colchicine. Tiến sĩ Tendera  báo cáo phí cá nhân từ Servier, Bayer, BĐMVila  Pharmaceuticals, Janssen-Cilag, Kowa, PERFUSE Group, Servier và UCB Pharmaceuticals. Tiến sĩ Fox đã nhận được phí, danh dự và chi phí đi lại từ Servier, AstraZeneca, CellAegis, Celixir và UCB. Ông là giám đốc của Vesalius Trials Ltd. Tiến sĩ Steg báo cáo các khoản tài trợ từ Chương trình de Recherche Medico Economique  và từ Instituto de Salud  Carlos III, tài trợ không. PI15/01543; tài trợ và phí cá nhân từ Amarin, AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Regeneron Pharmaceuticals và Servier; và phí cá nhân từ Amgen, BoeTSRRinger Ingelheim, BMS, Idorsia, Novartis, Novo Nordisk và Pfizer. Tài liệu bổ sung LÀM RÕ Điều tra viên Bảng bổ sung dữ liệu I–V Số liệu bổ sung dữ liệu I–VI

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, Hirsch AT, Goto S, Mahoney EM, Wilson PW, Alberts MJ, D’Agostino R, Liau CS, et al; REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010;304:1350– 1357. doi: 10.1001/jama.2010.1322
2. Steg PG, Greenlaw N, Tendera M, Tardif JC, Ferrari R, Al-Zaibag M, Dorian P, Hu D, Shalnova S, Sokn FJ, et al; Prospective Observational Longitudinal Registry of Patients With Stable Coronary Artery Disease (CLARIFY) Investigators. Prevalence of anginal symptoms and myocardial ischemia and their effect on clinical outcomes in outpatients with stable coronary artery disease: data from the International Observational CLARIFY Registry. JAMA Intern Med. 2014;174:1651–1659. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.3773
3. Sorbets E, Fox KM, Elbez Y, Danchin N, Dorian P, Ferrari R, Ford I, Greenlaw N, Kalra PR, Parma Z, et al; CLARIFY investigators. Long-term outcomes of chronic coronary syndrome worldwide: insights from the international CLARIFY registry. Eur Heart J. 2020;41:347–356. doi: 10.1093/ eurheartj/ehz660
4. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41:407–477. doi: 10.1093/ eurheartj/ehz425
5. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, Berra K, Blankenship JC, Dallas AP, Douglas PS, Foody JM, Gerber TC, Hinderliter AL, et al; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Physicians; American Association for Thoracic Surgery; Preventive Cardiovascular Nurses Association; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012;60:e44–e164. doi: 10.1016/j.jacc.2012.07.013
6. Spertus JA, Jones PG, Maron DJ, O’Brien SM, Reynolds HR, Rosenberg Y, Stone GW, Harrell FE Jr, Boden WE, Weintraub WS, et al; ISCHEMIA Research Group. Health-status outcomes with invasive or conservative care in coronary disease. N Engl J Med. 2020;382:1408–1419. doi: 10.1056/ NEJMoa1916370
7. Pitt B, Waters D, Brown WV, van Boven AJ, Schwartz L, Title LM, Eisenberg D, Shurzinske L, McCormick LS. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. Atorvastatin versus Revascularization Treatment Investigators. N Engl J Med. 1999;341:70–76. doi: 10.1056/NEJM199907083410202
8. Tendera M, Chassany O, Ferrari R, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Fox K; SIGNIFY Investigators. Quality of life with ivabradine in patients with angina pectoris: The Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease Quality of Life Substudy. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:31–38. doi: 10.1161/ CIRCOUTCOMES.115.002091
9. Möbius-Winkler S, Uhlemann M, Adams V, Sandri M, Erbs S, Lenk K, Mangner N, Mueller U, Adam J, Grunze M, et al. Coronary collateral growth induced by physical exercise: results of the Impact of Intensive Exercise Training on Coronary Collateral Circulation in Patients With Stable Coronary Artery Disease (EXCITE) trial. Circulation. 2016;133:1438–1448; discussion 1448. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016442
10. Antithrombotic Trialists Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373:1849–1860. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60503- 1
11. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540–548. doi: 10.1093/eurheartj/ehn571
12. Münzel T, Meinertz T, Tebbe U, Schneider HT, Stalleicken D, Wargenau M, Gori T, Klingmann I; CLEOPATRA Study Investigators. Efficacy of the longacting nitro vasodilator pentaerithrityl tetranitrate in patients with chronic stable angina pectoris receiving anti-anginal background therapy with betablockers: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2014;35:895–903. doi: 10.1093/eurheartj/eht384
13. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, Sen S, Tang K, Davies J, Keeble T, Mielewczik M, Kaprielian R, Malik IS, et al; ORBITA Investigators. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391:31–40. doi: 10.1016/S0140- 6736(17)32714-9
14. Weintraub WS, Spertus JA, Kolm P, Maron DJ, Zhang Z, Jurkovitz C, Zhang W, Hartigan PM, Lewis C, Veledar E, et al; COURAGE Trial Research Group. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2008;359:677–687. doi: 10.1056/NEJMoa072771
15. Peterson ED, Rumsfeld JS. Finding the courage to reconsider medical therapy for stable angina. N Engl J Med. 2008;359:751–753. doi: 10.1056/NEJMe0804662
16. Hochman JS, Steg PG. Does preventive PCI work? N Engl J Med. 2007;356:1572–1574. doi: 10.1056/NEJMe078036
17. Cohn PF, Harris P, Barry WH, Rosati RA, Rosenbaum P, Waternaux C. Prognostic importance of anginal symptoms in angiographically defined coronary artery disease. Am J Cardiol. 1981;47:233–237. doi: 10.1016/0002- 9149(81)90391-x
18. Mozaffarian D, Bryson CL, Spertus JA, McDonell MB, Fihn SD. Anginal symptoms consistently predict total mortality among outpatients with coronary artery disease. Am Heart J. 2003;146:1015–1022. doi: 10.1016/ S0002-8703(03)00436-8
19. Hemingway H, McCallum A, Shipley M, Manderbacka K, Martikainen P, Keskimäki I. Incidence and prognostic implications of stable angina pectoris among women and men. JAMA. 2006;295:1404–1411. doi: 10.1001/ jama.295.12.1404
20. Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R; SIGNIFY Investigators. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med. 2014;371:1091–1099. doi: 10.1056/NEJMoa1406430
21. Husted SE, Ohman EM. Pharmacological and emerging therapies in the treatment of chronic angina. Lancet. 2015;386:691–701. doi: 10.1016/ S0140-6736(15)61283-1
22. Bangalore S, Steg G, Deedwania P, Crowley K, Eagle KA, Goto S, Ohman EM, Cannon CP, Smith SC, Zeymer U, et al; REACH Registry Investigators. β-Blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease. JAMA. 2012;308:1340–1349. doi: 10.1001/jama. 2012.12559
23. Sorbets E, Steg PG, Young R, Danchin N, Greenlaw N, Ford I, Tendera M, Ferrari R, Merkely B, Parkhomenko A, et al; CLARIFY investigators. βBlockers, calcium antagonists, and mortality in stable coronary artery disease: an international cohort study. Eur Heart J. 2019;40:1399–1407. doi: 10.1093/eurheartj/ehy811
24. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, Bangalore S, O’Brien SM, Boden WE, Chaitman BR, Senior R, López-Sendón J, Alexander KP, et al; ISCHEMIA Research Group. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med. 2020;382:1395–1407. doi: 10.1056/ NEJMoa1915922
25. Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, Maron DJ, Spertus JA, Mancini GB, Kostuk W, Chaitman BR, Berman D, Lorin JD, et al; COURAGE Trial Investigators. Effect of PCI on long-term survival in patients with stable ischemic heart disease. N Engl J Med. 2015;373:1937–1946. doi: 10.1056/NEJMoa1505532
26. Sorbets E, Greenlaw N, Ferrari R, Ford I, Fox KM, Tardif JC, Tendera M, Steg PG; CLARIFY Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CLARIFY registry of outpatients with stable coronary artery disease. Clin Cardiol. 2017;40:797–806. doi: 10.1002/clc.22730
27. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, Knudtson M, Dada M, Casperson P, Harris CL, et al; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356:1503–1516. doi: 10.1056/NEJMoa070829
28. Kosiborod M, Arnold SV, Spertus JA, McGuire DK, Li Y, Yue P, Ben-Yehuda O, Katz A, Jones PG, Olmsted A, et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2013;61:2038– 2045. doi: 10.1016/j. jacc.2013.02.011
29. Rose G. Variability of angina. Some implications for epidemiology. Br J Prev Soc Med. 1968;22:12–15. doi: 10.1136/jech.22.1.12
30. Dagenais GR, Lu J, Faxon DP, Bogaty P, Adler D, Fuentes F, Escobedo J, Krishnaswami A, Slater J, Frye RL; BARI 2D Study Group. Prognostic impact of the presence and absence of angina on mortality and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: results from the BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) trial. J Am Coll Cardiol. 2013;61:702–711. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.036
31. Daly CA, De Stavola B, Sendon JL, Tavazzi L, Boersma E, Clemens F, Danchin N, Delahaye F, Gitt A, Julian D, et al; Euro Heart Survey Investigators. Predicting prognosis in stable angina–results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study. BMJ. 2006;332:262– 267. doi: 10.1136/bmj.38695.605440.AE
32. Ferrari R, Camici PG, Crea F, Danchin N, Fox K, Maggioni AP, Manolis AJ, Marzilli M, Rosano GMC, Lopez-Sendon JL. Expert consensus document: a “diamond” approach to personalized treatment of angina. Nat Rev Cardiol. 2018;15:120–132. doi: 10.1038/nrcardio.2017.131
33. Chaitman BR, Alexander KP, Cyr DD, Berger JS, Reynolds HR, Bangalore S, Boden WE, Lopes RD, Demkow M, Piero Perna G, et al; ISCHEMIA Research Group. Myocardial infarction in the ISCHEMIA trial: impact of different definitions on incidence, prognosis, and treatment comparisons. Circulation. 2021;143:790–804. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047987
34. Ford TJ, Yii E, Sidik N, Good R, Rocchiccioli P, McEntegart M, Watkins S, Eteiba H, Shaukat A, Lindsay M, et al. Ischemia and no obstructive coronary artery disease: prevalence and correlates of coronary vasomotion disorders. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e008126. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.008126