Nghiên cứu Ontarget: Telmisartan đem lại lợi ích tương đương ramipril trên những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao

1. Thuốc ức chế thụ thể angiotensin có làm giảm các biến cố  tim mạch trên những bệnh nhân có nguy cơ cao – nghiên cứu ONTARGET

Nghiên cứu HOPE (sử dụng ramipril là một thuốc ức chế men chuyển trên những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao ) với tiêu chí chính là phối hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột quỵ cho kết quả là làm giảm nguy cơ tương đối được 22% và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm 16% (1). Như vậy việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển được mở rộng ra cho những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao ( bị bệnh mạch vành, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại biên kèm các yếu tố nguy cơ như tăng HA, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá hay đái tháo đường -ĐTĐ) mà chưa có rối loạn chức năng thất trái.

Thuốc ức chế men chuyển đem lại lợi ích trên nhờ ngăn chặn  sự hình thành angiotensin II, được xem là có hại cho hệ tim mạch như gây xơ hoá, chết tế bào theo chương trình, phì đại cơ tim, gây ra những bất thường về cấu trúc cũng như chức năng mạch máu, gây rối loạn chức năng nội mạc, liên quan đến hiện tương viêm và đề kháng insulin (2)

Một nhóm thuốc khác là thuốc ức chế thụ thể angiotensin – tác động ngăn chặn hoạt động của angiotensin II ở mức độ thụ thể cũng cho thấy thuốc có tác động bảo vệ tim mạch tương tự thuốc ức chế men chuyển trên những bệnh nhân bị suy tim hoặc NMCT. Tuy nhiên hi?u quả của thuốc ức chế thụ thể angiotensin trên những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao thì chưa được chứng minh. Do đó một nghiên cứu so sánh trực tiếp tác động bảo vệ tim mạch của hai nhóm thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin trên những bệnh nhân tng HA hay HA bình thường có nguy cơ tim mạch cao đã được tiến hành qua một nghiên cứu có tầm cỡ lớn nh?t từ trước đến nay : nghiên cứu ONTARGET (the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial).

2. Cơ sở về sinh lý bệnh học của nghiên cứu ONTARGET

Thuốc ức chế men chuyển với những lợi ích làm giảm tỷ lệ tử vong, NMCT, đột quỵ, suy tim trên những bệnh nhân suy tim, RLCN thất trái, bị bệnh lý mạch máu hoặc bệnh ĐTĐ nhưng nhóm thuốc này KHÔNG ngăn chặn hoàn toàn sự sản xuất angiotensin II , do đó việc ngặn chặn trực tiếp ngay tại các thụ thể có thể đem lại hiệu quả tốt hơn. Thuốc ức chế men chuyển làm giảm thoái hoá bradykinin do đó làm tăng sự giãn mạch, nhưng lại đồng thời làm tăng tỷ lệ bị phù mạch (angioedema) và ho. Ở những bệnh nhân suy tim, nồng độ angiotensin II có thể gia tăng và triệu chứng suy tim nặng thêm mặc dù được dùng thuốc ức chế men chuyển (3). Từ đó người ta nghĩ rằng nhóm thuốc ức chế thụ thể angiotensin với tác động ngay tại thụ thể AT1 và không có những tác dụng phụ liên quan đến bradykinin có thể cho lợi ích trên những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch. Do đó người ta muốn biết vai trò của thuốc ức chế thụ thể angiotensin sử dụng đơn độc hoặc sử dụng kết hợp với thuốc ức chế men chuyển trong việc ngăn chặn các biến cố tim mạch trên những bệnh nhân có nguy cơ cao và nghiên cứu ONTARGET ra đời.

3. Cơ sở dược lý học

Tại sao nghiên cứu ONTARGET lại so sánh hiệu quả của telmisartan với ramipril ?

Ramipril : sau khi vào cơ thể thuốc được chuyển hoá thành dạng hoạt tính là ramiprilat có thời gian bán huỷ rất dài . Ramipril cho những kết quả thuận lợi qua nhiều nghiên cứu (kể cả nghiên cứu HOPE) nên được sử dụng để điều trị bênh tăng HA, suy tim, NMCT cấp và những bệnh nhân > 55 tuổi có nguy cơ tim mạch cao. Nghiên cứu HOPE đã sử dụng ramipril ở liều cao là 10 mg và cho thấy thuốc có hiệu quả làm giảm các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân nguy cơ cao mà chưa bị suy tim (1)

Telmisartan : So với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác, telmisartan có thời gian bán huỷ rất dài ( khoảng 24 giờ) giúp thuốc có hiệu quả hạ áp tốt cả ngày lẫn đêm chỉ trong một lần uống thuốc.Telmisartan có tác động mạnh mẽ và có tính chọn lọc cao trên thụ thể AT-1 bảo đảm chống lại hiện tư?ng lọt lưới angiotensin II (angiotensin II escape) (4). Ngoài ra telmisartan con có tác dụng đồng vận với peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-g có lợi đối với vấn đề nhạy cảm với insulin (5). Ngoài ra các tác giả đã sử dụng telmisartan ở liều cao là 80 mg .

Như vậy các nhà nghiên cứu ONTARGET đã chọn telmisartan là một thuốc ức chế thụ thể angiotensin có tính chất dược lý, hiệu quả với liều lượng sử dụng được coi như xứng đáng tầm cỡ với ramipril – thuốc ức chế men chuyển được dùng trong nghiên cứu để lại ‘dấu ấn’ là nghiên cứu HOPE.

4. Nghiên cứu ONTARGET – một thiết kế đơn giản, với mục tiêu rõ ràng và xử lý thống kê nghiêm túc

Thiết kế nghiên cứu : nghiên cứu tiến hành trên 25.620 bệnh nhân bị bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não hay bệnh mạch máu ngoại biên hoặc bệnh ĐTĐ với tổn thương cơ quan đích, các bệnh nhân này không bị suy tim. Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm :

Nhóm 1 : sử dụng telmisartan 80 mg/ngày (8542 bệnh nhân)

Nhóm 2 : sử dụng ramipril 10 mg/ngày (8576 bệnh nhân ).

Nhóm 3 : sử dụng kết hợp cả hai loại thuốc trên (8502 bệnh nhân ).

Thời gian theo dõi trung bình là 56 tháng.

Tiêu chí nghiên cứu chính : phối hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quỵ và nhập viện vì suy tim.

Nghiên cứu này nhằm trả lời hai câu hỏi :

1) Telmisartan 80 mg/ngày không kém hơn ramipril 10 mg/ngày (noninferiority trial).

2) Liệu việc kết hợp cả hai thuốc trên có tốt hơn việc chỉ sử dụng một mình ramipril.

Để xác định xem hai thuốc có hiệu quả như nhau hay không, nghiên cứu  sử dụng “noninferior test” là loại thống kê đòi hỏi phương pháp nghiêm túc và phức tạp hơn những loại test thống kê khác.

Như vậy ONTARGET là một nghiên cứu có cỡ mẫu lớn, tiến hà
nh một cách nghiêm túc với mục tiêu rõ ràng.

5. Kết quả nghiên cứu

Kết quả cho thấy HA trung bình thấp hơn ở nhóm dùng telmisartan (giảm nhiều hơn 0.9/0.6 mmHg) và ở nhón điều trị kết hợp (giảm nhiều hơn 2.4/1.4 mmHg) so với nhóm dùng ramipril. Vào cuối nghiên cứu, số bệnh nhân đạt tiêu chí chính (phối hợp tử vong do bệnh tim mạch, NMCT, đột quỵ và nhập viện vì suy tim) xảy ra tương tự nhau ở cả ba nhóm bệnh nhân. So với nhóm dùng ramipril, telmisartan có tỷ lệ bị phù mạch và ho ít hơn, nhưng bị hạ HA có triệu chứng nhiều hơn. Nhóm điều trị kết hợp có tỷ lệ hạ HA có triệu chứng, ngất, RLCN thận, tăng kali máu nhiều hơn. Các số liệu của kết quả được trình bày qua bảng 1 và hình 1 và 2.

Bảng 1 : Tỷ lệ bệnh nhân đạt tiêu chí chính, từng thành phần của tiêu chí chính và tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.
a-Tiêu chí chính của nghiên cứu ONTARGET
b- Tiêu chí chính của nghiên cứu HOPE

H. 1: Đường cong Kaplan- Meier về tiêu chí chính ở ba nhóm bệnh nhân (1)

H. 2 : Nguy cơ tương đối của tiêu chí chính và tiêu chí phụ chủ yếu.

Với kết quả trên, nghiên cứu ONTARGET cho thấy ở những bệnh nhân có bệnh lý mạch máu hoặc bệnh ĐTĐ có nguy cơ cao nhưng không bị suy tim, telmisartan có hiệu quả tương đương với ramipril.

Việc điều trị kết hợp telmisartan và ramipril không đem lại lợi ích thêm (và có khi còn có một vài nguy hại) so với sử dụng một mình ramipril. Trong nhóm điều trị kết hợp, các bệnh nhân có nguy cơ hạ HA có triệu chứng, ngất và rối loạn chức năng thận gia tăng (Bảng 2).

6. Ý nghĩa lâm sàng

Các kết quả trên khi được công bố dường như có vẻ không được ấn tượng nhiều. Trong phần bàn luận của nghiên cứu ONTARGET, các tác giả cho rằng các kết quả trên có thể do các bệnh nhân đã được dùng trước đó những thuốc rất có ích lợi về bảo vệ tim mạch khiến cho việc dùng thêm các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin cũng chỉ đem lại thêm một phần ích lợi nhỏ. Ngay khởi đầu nghiên cứu, nhiều bệnh nhân được dùng các thuốc đã được chứng minh có lợi ích bảo vệ tim mạch như : 61.6% statin, 80.9% thuốc chống kết tập tiểu cầu, 56.9% thuốc ức chế bêta, và 28% thuốc lợi tiểu (1)

ONTARGET lần đầu tiên đã chứng minh rằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin telmisartan có lợi ích tương đương ramipril trên bệnh nhân bệnh mạch máu nguy cơ cao với tác dụng phụ ít hơn ramipril. Như vậy ngoài ramipril, các thầy thuốc có thêm sự lựa chọn nhằm can thiệp vào giai đoạn sớm của bệnh lý mạch máu với ý nghĩa phòng ngừa các biến cố tim mạch. Telmisartan liều cao phối hợp ramipril liều cao cũng có kết quả bảo vệ tương đương ramipril đơn thuần, tuy nhiên các tác dụng phụ lại gia tăng.

Tài liệu tham khảo

1- Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Eng
l J Med. 2000; 342:145-153.

2- Weir M, Dzau V. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension treatment. Am J Hypertens. 1999;12:205S-213S

3- McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation 1999;100:1056-1064.

4- Mallion J, Siche J, Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens. 1999;13:657-664.

5- Schupp M, Janke J, Clasen R, et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity. Circulation. 2004;109:2054-2057.