Nghiên cứu ADVANCE làm giảm bệnh suất tim mạch và cải thiện sống còn với điều trị Preterax ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Phòng ngừa các biến chứng mạch máu của đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 là ưu tiên hàng đầu của sức khoẻ toàn cầu. Theo dự đoán vào năm 2030 sẽ có hơn 350 triệu người mắc bệnh ĐTĐ trên toàn thế giới [1]. Các biến chứng mạch máu của ĐTĐ đều gây nên tình trạng tàn phế. Điều trị giảm huyết áp là chiến lược cho thấy giảm được cả hai biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Các bằng chứng đã ghi nhận điều trị giảm huyết áp tích cực nhằm đạt mức huyết áp mục tiêu thấp hơn sẽ bảo vệ bệnh nhân tốt hơn trong việc chống lại các biến chứng mạch máu lớn [2]. Các thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) và ức chế thụ thể men chuyển đã chứng minh làm giảm nguy cơ xuất hiện hay tiến triển của bệnh thận do ĐTĐ [3-6]. Tuy nhiên, các thuốc ức chế thụ thể men chuyển không cho thấy lợi ích nào trong việc làm giảm tử suất do nguyên nhân Tim mạch ở những bệnh nhân ĐTĐ.

Ngoài các biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành: BMV, đột quị và bệnh mạch máu ngoại biên), các bệnh nhân ĐTĐ còn có nguy cơ mắc phải các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh thận, bệnh võng mạc, và bệnh thần kinh). Do đó, bệnh ĐTĐ là một trong những nguyên nhân hàng đầu của bệnh thận giai đoạn cuối, mù mắt và đoạn chi không do chấn thương.

Các chiến lược phòng ngừa thứ phát nhắm đến những mục tiêu quyết định quan trọng – đường huyết, huyết áp – cho từng bệnh nhân. Các chiến lược phòng ngừa được thiết kế nhằm tăng sử dụng các thuốc giảm huyết áp đồng thời cải thiện việc kiểm soát huyết áp, từ đó có thể làm giảm nguy cơ của cả hai biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ của ĐTĐ. Với một số ngoại lệ trong các nghiên cứu quan sát và các thử nghiệm qui mô nhỏ, còn thiếu dữ liệu rõ ràng xác nhận lợi ích của điều trị phối hợp thuốc trong việc kiểm soát tích cực cùng lúc huyết áp và đường huyết.

Vẫn còn tồn tại một số vấn đề quan trọng chưa được giải quyết trong các bàn luận hiện tại liên quan đến các bệnh nhân ĐTĐ và vẫn còn thiếu các bằng chứng sau:

– Giảm các biến cố mạch máu lớn và tử vong tim mạch ở các trường hợp ĐTĐ bất chấp trị số huyết áp ban đầu?

– Huyết áp giảm càng nhiều càng làm giảm các biến chứng mạch máu nhỏ? đặc biệt lợi ích trên bệnh lý thận.

– Giảm tử suất chung?

Kết quả nhánh điều trị giảm huyết áp của nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation) đã được chờ đợi từ lâu để trả lời những câu hỏi còn bỏ trống này [7].

Thiết kế nghiên cứu [8]

ADVANCE là nghiên cứu được thiết kế để đánh giá hiệu quả trên bệnh lý mạch máu và tỉ lệ tử vong với điều trị Preterax, thuốc phối hợp cố định liều thấp gồm ƯCMC – perindopril 2mg và lợi tiểu – indapamide 0.625mg, cho một dân số lớn các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 với giới hạn rộng các trị số huyết áp nghĩa là bao gồm cả những trường hợp huyết áp bình thường. Với thiết kế từng cặp yếu tố, nghiên cứu cũng sẽ đánh giá hiệu quả trên các tiêu chí tương tự với phác đồ điều trị giảm đường huyết tích cực dựa trên Diamicron MR (mục tiêu HbA1c £ 6.5%) so với phác đồ kiểm soát đường huyết chuẩn. Trong bài viết này, chúng tôi trình bày các kết quả chính của nhánh giảm huyết áp, hoàn tất tháng 6 năm 2007 và đã được trình bày trong phiên họp toàn thể thứ nhất tại Hội nghị Tim mạch Châu Âu tháng 9 năm 2007 với sự tham gia của hơn 5000 chuyên gia Tim mạch hàng đầu trên thế giới.

Dân số nghiên cứu [8]

Các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 được tuyển chọn từ 215 trung tâm lâm sàng tại 20 quốc gia khác nhau, trong đó khoảng một phần ba dân số nghiên cứu là người Châu Á. Những bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu phải thoả các tiêu chuẩn sau : tuổi từ 55 trở lên, được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 từ năm 30 tuổi trở đi và có nguy cơ cao bệnh lý mạch máu – tức là bệnh nhân phải có ít nhất một yếu tố nguy cơ bệnh lý mạch máu, hoặc có bệnh sử của các bệnh lý mạch máu lớn hay mạch máu nhỏ. Đáng chú ý nhất trong tiêu chuẩn chọn bệnh là không dựa vào tiêu chí huyết áp, bệnh nhân có thể có THA hoặc không. Chỉ định điều trị insulin lâu dài tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên là một trong những tiêu chuẩn loại trừ quan trọng.

Điều trị nghiên cứu [8]

Sau giai đoạn chuẩn bị tiền nghiên cứu kéo dài 6 tuần với điều trị Preterax và tất cả các thuốc điều trị khác vẫn được tiếp tục sử dụng theo chỉ định của bác sĩ điều trị, các bệnh nhân sẽ được phân nhóm ngẫu nhiên theo phương thức mù đôi, hoặc Preterax hoặc giả dược. Sau 3 tháng, liều điều trị được tăng gấp đôi. Trong suốt thời gian theo dõi, sẽ loại ra những bệnh nhân sử dụng các thuốc lợi tiểu thiazide và ƯCMC khác với điều trị nghiên cứu (perindopril), nhưng đa số các điều trị thường qui bao gồm cả các thuốc giảm huyết áp khác đều được phép chỉ định cho các bệnh nhân ĐTĐ (Hình 1).

Hình 1. Đặc điểm ban đầu của các BN trong nghiên cứu ADVANCE

Kết quả [7]

ADVANCE đã cho thấy Preterax giảm được tiêu chí gộp gồm các biến cố mạch máu lớn và mạch máu nhỏ khoảng 9% (p=0.04).

Preterax giảm có ý nghĩa toàn bộ tỉ lệ tử vong khoảng 14% (p=0.03) (Hình 2) và nguy cơ tử vong tim mạch khoảng 18% (p=0.03). Xét trên tương quan tuyệt đối, cứ mỗi 79 bệnh nhân điều trị với Preterax trong 5 năm sẽ tránh được 1 biến cố tử vong. Ngoài ra, điều trị với Preterax làm giảm có ý nghĩa tổng số các biến cố mạch vành khoảng 14% (p=0.02) và 21% các biến cố thận (p<0.0001) (Hình 3). Điều này có nghĩa cứ mỗi 75 bệnh nhân nhận điều trị Preterax sẽ tránh được 1 biến cố mạch vành và tương tự cứ mỗi 20 bệnh nhân sẽ tránh được 1 biến cố thận trong thời gian 5 năm.

Các kết quả này thật sự ấn tượng hơn vì cỡ mẫu bệnh nhân ĐTĐ lên đến hơn 11000 bệnh nhân trong nghiên cứu ADVANCE gồm :

– Các trường hợp huyết áp bình thường hay cao đều nhận điều trị giảm huyết áp.

– Các thuốc giảm lipid máu hay ức chế tiểu cầu cũng được chỉ định.

– Bệnh lý ĐTĐ được kiểm soát rất tốt (HbA1c = 6.9%).

Kết quả của nghiên cứu ADVANCE đã cho thấy điều trị thường qui bằng Preterax, bổ sung vào chế độ điều trị tối ưu bao gồm các thuốc giảm huyết áp (có cả ƯCMC), các thuốc kháng tiểu cầu, các thuốc hạ lipid máu và các thuốc kiểm soát đường huyết tích cực, giúp làm giảm huyết áp và nguy cơ các biến cố mạch máu lớn như BMV, tất cả các biến cố thận và vi đạm niệu, đồng thời cải thiện rõ rệt tỉ lệ sống còn cho một dân số lớn các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 bất chấp các trị số huyết áp ban đầu.

Kết luận

Sau khi được công bố tại Hội nghị Tim mạch Châu Âu tháng 9 năm 2007, nghiên cứu ADVANCE ngay lập tức được đăng tải trên tạp chí Lancet. Thay cho lời kết luận, nhóm tác giả nghiên cứu đã đưa ra lời nhắn nhủ: “Nếu những lợi ích rút ra từ nghiên cứu ADVANCE được áp dụng cho chỉ một nửa dân số ĐTĐ trên toàn thế giới, sẽ có hơn một triệu bệnh nhân được cứu sống trong vòng 5 năm. Chính vì những lý do như vậy, đã đến lúc cần phải xem xét Preterax như điều trị thường quy cho tất cả các bệnh nhân ĐTĐ týp 2.”

Hình 2. Hiệu quả của Preterax trên tổng tỉ lệ tử vong.

Hình 3. Hiệu quả của Preterax trên tiêu chí chính, tỉ lệ tử vong, các biến cố BMV và biến cố thận.

References

1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes. Diasbetes Care. 2004;27:1047-1053.

2. Adler A, Stratton I, Neil A, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complication of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ. 2000;321:412-419.

3. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355:253-258.

4. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al., for the RENAALS Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Eng J Med. 2001;345:851-860.

5. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Eng J Med. 2001;345:851-860.

6. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. Irbesartan in patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effects of irbesratn on the developpement of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med. 2001;345:870-878.

7. ADVANCE Collaborative group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007. 2007;370:829-840.

8. ADVANCE collaborative group. ADVANCE action in diabetes and vascular disease: patients recruitment and characteristics of the study population at baseline. Diabetic Medicine. 2005;22:882-888.