Lời mở đầu
Năm 1976, Akira Endo, một nhà khoa học người Nhật Bản, đã tìm thấy một chất chuyển hóa của nấm có thể ức chế sự tổng hợp cholesterol nhờ ức chế men 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase
*Biên soạn tổng hợp từ nhiều nguồn và lược dịch từ:
“Clinical efficacy and safety of statins in managing cardiovascular risk”. Kapur NK, Musunuru K. Vascular Health and Risk Management 2008;4(2):341-353.
Lời mở đầu
Năm 1976, Akira Endo, một nhà khoa học người Nhật Bản, đã tìm thấy một chất chuyển hóa của nấm có thể ức chế sự tổng hợp cholesterol nhờ ức chế men 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, nhờ đó đã phát minh ra thuốc statin đầu tiên là mevastatin (15). Bên cạnh tác động ức chế quá trình tổng hợp cholesterol, statin đã được chứng minh có nhiều đặc tính đa tác dụng như: cải thiện sự rối loạn chức năng nội mạc qua trung gian nitric oxide và điều chỉnh hướng lên endothelin-I; tác dụng chống oxy hóa; đặc tính chống viêm; ức chế sự tăng sinh tế bào với hoạt tính chống ung thư trên động vật thực nghiệm; ổn định mảng xơ vữa; tác dụng chống đông máu; và ức chế thải ghép tim và thận (14). Sự xuất hiện của lovastatin năm 1986 mở đường cho một loạt các statin sau đó xuất hiện trên thị trường (theo trình tự thời gian) gồm có: pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, simvastatin, cerivastatin và rosuvastatin. Đồng thời cũng từ thời điểm cuối thập niên 80, Chương Trình Giáo Dục Quốc Gia Tăng Cholesterol – Ủy Ban Điều Trị Người Lớn (NCEP ATP) đầu tiên đã ra đời nhằm hướng dẫn thực hành điều trị rối loạn lipid máu một cách thống nhất cùng với hàng loạt các nghiên cứu về statin đã bắt đầu được thực hiện để đánh giá hiệu quả của statin trong giảm cholesterol cũng như giảm biến cố tim mạch.
Từ khuyến cáo đầu tiên của NCEP ATP được ban hành vào năm 1988, các hướng dẫn và khuyến cáo được xuất bản tiếp theo sau đó đều tập trung vào việc điều trị tích cực tình trạng tăng LDL-C trong dân số bệnh nhân có nguy cơ bệnh mạch vành (16). Theo hướng dẫn của NCEP ATP III, là khuyến cáo được công bố gần đây nhất vào năm 2001, bệnh nhân có bệnh động mạch vành, xơ vữa động mạch ngoại biên, đái tháo đường, hoặc có nhiều hơn hai yếu tố nguy cơ tim mạch chính với điểm số nguy cơ tim mạch 10 năm theo Framingham > 20% là những đối tượng cần phải được điều trị tích cực để đạt mục tiêu LDL-C ở mức < 100mg/dL (17). Ít lâu sau, kết quả của 2 nghiên cứu HPS – Heart Protection Study Collaborative Group vào năm 2003 (22) và PROVE-IT vào năm 2004 (9) đã cho thấy mức giảm nguy cơ biến cố mạch vành là 22% và 16% khi LDL-C giảm dưới 100mg/dL ở bệnh nhân nguy cơ cao. Từ kết quả đó, vào năm 2004, ATP III đã cập nhật thêm một mục tiêu LDL-C “tùy chọn” mới <70mg/dL, được khuyến cáo cho những bệnh nhân có “nguy cơ rất cao”. Đó là những bệnh nhân bị biến cố mạch vành hoặc những bệnh nhân đã có bệnh động mạch vành kèm với xơ vữa động mạch ở vị trí khác, đái tháo đường hoặc điểm số nguy cơ 10 năm theo Framingham lớn hơn 20%. Ngoài ra, những người có nhiều hơn 2 yếu tố nguy cơ và điểm số nguy cơ tim mạch 10 năm theo Framingham từ 10%-20% có thêm mục tiêu LDL-C “tùy chọn” là <100mg/dL (21). Statin trở thành thuốc điều trị hàng đầu để đạt được mục tiêu LDL-C theo hướng dẫn của NCEP ATP III. Việc tiêu chuẩn hóa và cụ thể hóa các mục tiêu điều trị đã mở rộng số đối tượng cần phải được điều trị và việc điều trị cần phải tích cực hơn. Từ đó, nhu cầu lâm sàng đòi hỏi các statin vừa phải có hiệu quả điều trị tốt, vừa phải có tính dung nạp cao nhằm tối ưu hóa cả việc điều trị của bác sĩ lẫn việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Tuy cùng một nhóm nhưng hiệu quả lâm sàng của mỗi mỗi statin khác nhau rất nhiều. Bài viết này nhằm tóm tắt lại hiệu quả lâm sàng cũng như tính an toàn của các statin, đồng thời tập trung phân tích thêm hiệu quả và tính an toàn của rosuvastatin là statin hiện đang nhận được rất nhiều quan tâm của các nhà lâm sàng vì mang lại khá nhiều giá trị mới. Hy vọng bài viết này sẽ là một tài liệu tham khảo hữu ích cho việc sử dụng statin một cách hiệu quả trong thực hành lâm sàng.
Tính an toàn khi điều trị statin trong thực hành lâm sàng
Từ năm 2004, các khuyến cáo và hướng dẫn đã công bố đều nhấn mạnh sự cần thiết phải giảm LDL-C tích cực, cho thấy LDL-C chính là mục tiêu điều trị nền tảng. Trong kỷ nguyên “LDL-C càng thấp càng tốt”, tính an toàn của việc điều trị statin tích cực và những ảnh hưởng của nồng độ LDL-C thấp đã được đặt ra. Nhiều nghiên cứu ủng hộ quan niệm điều trị statin không hoàn toàn an toàn, nhưng rõ ràng mang đến nhiều lợi ích. Phân tích gộp do nhóm CTT (4) thực hiện năm 2005 đánh giá hơn 90000 người trong 14 thử nghiệm về statin đã chứng minh rằng điều trị bằng statin giảm LDL-C hiệu quả và an toàn giúp làm giảm biến cố tim mạch. Và đặc biệt là khi sử dụng các statin có hoạt tính mạnh để tăng hiệu quả giảm LDL-C cũng cho thấy an toàn như các statin khác (4). Một phân tích gộp khác tập trung 27000 bệnh nhân từ 5 thử nghiệm lâm sàng “điều trị statin tích cực” cũng đã không thấy bằng chứng về tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan với mức giảm LDL-C thấp, ngay cả đối với nguy cơ ung thư và tử vong do ung thư (3). Trong một nghiên cứu gần đây, Alsheikh-Ali và cộng sự đã khảo sát mối liên quan giữa mức LDL-C thấp do điều trị statin và tác dụng phụ như tăng men gan, hủy cơ vân và ung thư (2). Phân tích này tổng hợp 23 thử nghiệm lâm sàng về statin trên hơn 309000 bệnh nhân-năm, không thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa phần trăm giảm LDL-C và tăng men gan (R2 <0.001, p=0.91), hủy cơ vân (R2 =0.05, p=0.16), hay tỷ lệ ung thư (R2 =0.09, p=0.92). Tỷ lệ tăng men gan cao hơn có ý nghĩa ở những người điều trị statin liều cao so với liều trung bình hay liều thấp (p<0.001 cho mọi cặp so sánh). Mối liên quan giữa hiệu quả và liều điều trị là khác nhau đối với mọi thuốc statin. Cứ mỗi 10% LDL-C giảm được tỷ lệ tăng men gan cao hơn 2.5 lần đối với 80mg lovastatin, 1.6 lần đối với 80mg simvastatin, 4.0 lần đối với 80mg atorvastatin so với liều thấp của thuốc đó. Nhìn chung, những dữ liệu này gợi ý rằng mức giảm LDL-C không liên quan đến các tác dụng phụ; nhưng liều statin sử dụng có thể có liên quan.
Hướng dẫn của Ủy Ban An Toàn Statin Hiệp hội Lipid Quốc Gia Hoa Kỳ (NLA) về xử trí các tác dụng ngoại ý khi điều trị với statin (49)
Ảnh hưởng trên cơ
Bệnh cơ được định nghĩa là triệu chứng khó chịu ở cơ như đau, buốt, yếu hoặc vọp bẻ do tăng men creatine kinase (CK) hơn 10 lần ngưỡng giới hạn trên của trị số bình thường (ULN). Ủy Ban Chuyên Gia về Cơ của Hiệp Hội Lipid Quốc Gia Hoa Kỳ đã định nghĩa “hủy cơ vân có ý nghĩa lâm sàng tức là có bằng chứng hủy hoại tế bào cơ hay thoát men, bất chấp mức CK đo được, được cho là do thay đổi về chức năng thận”. Ủy ban này đề xuất danh pháp hủy cơ vân nên được thay thế bằng phân nhóm các khoảng tăng CK tuyệt đối gồm tăng CK nhẹ < 10 lần ULN, tăng CK trung bình ³ 10 lần ULN, và tăng nặng ³ 50 lần ULN (33). Tác dụng phụ thường gặp nhất khi sử dụng statin vẫn là đau cơ không kèm thay đổi men CK (6). Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ ghi nhận đau cơ thay đổi từ 1.5% đến 3.0%. Trong khi đó trên thực hành lâm sàng, tần suất đau cơ từ 0.3% đến 33%. Điều này cho thấy tiêu chuẩn lựa chọn trong thử nghiệm lâm sàng có thể đã loại trừ những người dễ bị đau cơ do statin.
Nguy cơ bị bệnh cơ có liên quan đến mọi statin (13). Law và cộng sự đã xem xét 21 thử nghiệm lâm sàng về statin trên hơn 180000 bệnh nhân-năm về bằng chứng độc tính trên cơ. Tần suất bệnh cơ trong nghiên cứu này là 11/100000 bệnh nhân-năm. Tần suất hủy cơ vân trong 2 nghiên cứu đoàn hệ là 3.4 (1.6-6.5) trên 100000 bệnh nhân-năm và tăng gấp 10 lần khi phối hợp gemfibrozil với statin. Đối với các statin được chuyển hóa qua men cytochrome P450 3A4 như lovastatin, atorvastatin, và simvastatin, tần suất là 4.2/100000 bệnh nhân-năm. Trong nhóm này, tương tác với những thuốc ức chế hệ thống CYP 3A4 (như erythromycin và thuốc kháng nấm) xảy ra trong 60% trường hợp (25). Kết quả này cũng tương tự với tần suất tác dụng phụ theo phân tích của FDA là 0.3-2.2 trường hợp bệnh cơ và 0.3-13.5 trường hợp hủy cơ vân tính trên một triệu toa statin (28). Nói chung, tất cả statin đều có thể gây bệnh cơ với nguy cơ tiến triển thành hủy cơ vân. Nguy cơ sẽ tăng khi sử dụng liều cao.
Hiệp Hội Lipid Quốc Gia Hoa Kỳ (NLA) đã khuyến cáo về xử trí các tác dụng phụ do sử dụng statin. Các yếu tố nguy cơ cao bị bệnh cơ do statin bao gồm tương tác thuốc (với các dẫn xuất fibric acid, erythromycin, và thuốc kháng nấm gốc azole), lớn tuổi, thể trạng nhỏ, chức năng thận kém, đang bị nhiễm trùng, chấn thương như mới phẫu thuật, nghiện rượu, và nhược giáp không điều trị. Khi đang điều trị với statin, nếu bệnh nhân xuất hiện triệu chứng về cơ hoặc tăng men CK, cần phải loại trừ những nguyên nhân có thể gây ra các tiệu chứng đó trước khi kết luận là do statin. Không cần xét nghiệm men CK trước điều trị trừ khi bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh cơ do statin. Xét nghiệm thường xuyên CK cũng không cần thiết nếu bệnh nhân không có triệu chứng. Tư vấn cho bệnh nhân biết các triệu chứng khó chịu ở cơ có thể xảy ra khi đang điều trị statin và điều tối quan trọng là cần phải báo lại các triệu chứng này cho bác sĩ điều trị. Đối với bệnh nhân có triệu chứng, phải xét nghiệm men CK. Nếu CK tăng <10 lần ULN thì có thể tiếp tục điều trị statin hoặc giảm liều và theo dõi sát triệu chứng. Nếu CK tăng > 10000 UI/L hoặc > 10 lần ULN, bệnh nhân phải được nhập viện để bù dịch, theo dõi chức năng thận và điều trị hủy cơ vân. Bất kể CK ở mức nào, nếu bệnh nhân không chịu được triệu chứng ở cơ thì phải ngừng điều trị statin ngay lập tức và có thể sử dụng lại thuốc khác hoặc ở liều thấp hơn khi hết triệu chứng. Nếu triệu chứng tái diễn phải xem xét đến các biện pháp điều trị khác (28).
Ảnh hưởng trên gan
Tăng ALT và AST ít gặp khi điều trị statin, nếu có thường tăng trong 6 tháng đầu khi mới điều trị. Tăng ALT xảy ra <1% số bệnh nhân điều trị statin từ liều thấp đến trung bình và 2-3% số bệnh nhân khi điều trị liều cao (80mg mỗi ngày) (13). Trong 70% trường hợp, tăng transaminase sẽ tự thoái lui ngay cả khi tiếp tục điều trị statin (9). Theo NLA, rối loạn chức năng gan thường gặp ở bệnh nhân béo phì, đái tháo đường, lớn tuổi, uống nhiều thuốc. Nguyên nhân tăng transaminase hiện vẫn không rõ và dường như không liên quan với mức độ giảm LDL-C (28).
NLA khuyến cáo nên thử transaminase trước khi điều trị, 12 tuần sau khi bắt đầu điều trị, khi điều chỉnh liều, và định kỳ sau đó. Các dấu hiệu như vàng da, mệt mỏi, lơ mơ là những dấu hiệu cảnh báo cần phải làm xét nghiệm transaminase và chức năng gan. Xét nghiệm bilirubin được khuyến cáo dùng để loại trừ tổn thương gan. Nếu bệnh nhân không hề có triệu chứng lâm sàng mà đơn thuần chỉ có tăng transaminase trong khoảng từ 1 – 3 lần ULN, cần phải xét nghiệm tiếp để theo dõi và có thể tiếp tục dùng statin. Nếu transaminase tăng > 3 lần ULN, phải xét nghiệm lại và loại trừ những nguyên nhân khác. Đồng thời bác sĩ điều trị phải xem xét đến việc giảm liều statin hoặc ngưng thuốc tùy theo tình trạng lâm sàng. Nếu có bằng chứng khách quan bị tổn thương gan, phải ngưng statin và hội chẩn chuyên khoa tiêu hóa (10, 28).
Ảnh hưởng trên thận
Theo khuyến cáo của NLA, statin dường như không gây suy thận nếu không bị hủy cơ vân (24). Dữ liệu thu thập từ hệ thống cảnh báo phản ứng phụ của FDA ghi nhận 0.3-0.9 trường hợp trên mỗi triệu toa statin (13). Nói chung, không cần xét nghiệm thường xuyên creatinine và protein niệu khi bệnh nhân điều trị statin. Nên xét nghiệm creatinine trước điều trị để làm mốc theo dõi và có thể giúp xác định bệnh nhân nào có bệnh thận sẵn hoặc có thể có nguy cơ bị độc tính trên cơ cao hơn khi điều trị statin. Nếu ghi nhận creatinine tăng khi đang điều trị statin, có thể phải chỉnh liều statin. Ngưng thuốc nói chung không cần thiết. Tương tự, nếu phát hiện protein niệu, không cần ngưng statin mà hợp lý hơn là cần chỉnh liều. Khi có rối loạn các thông số chức năng thận, trước hết cần phải xem xét cẩn thận những nguyên nhân khác có thể ảnh hưởng đến thận. Trên bệnh nhân suy thận mãn, có thể khởi đầu statin một cách thận trọng và điều chỉnh liều trong những trường hợp bệnh thận trung bình đến nặng (28).
Tính an toàn của rosuvastatin
Tính an toàn của rosuvastatin đã được đánh giá rất kỹ trong các chương trình nghiên cứu lâm sàng và các chương trình theo dõi sau khi thuốc được lưu hành giống như các statin khác. Dữ liệu của FDA về tính an toàn của hơn 12500 bệnh nhân điều trị với rosuvastatin 5-80mg trong 27 thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng từ 6-69 tuần đã được phân tích với hơn 5000 bệnh nhân đã uống liều cao nhất trên thị trường (40mg) (18). Trong phân tích này, tỉ lệ viêm họng, nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn, đầy bụng, nôn ói, đau cơ và ngưng thuốc do các tác dụng phụ khác là tương đương với các statin đang lưu hành trên thị trường. Bệnh cơ, được định nghĩa là tăng CK > 3 lần ULN xảy ra trong khoảng từ 0.1-0.4% bệnh nhân dùng liều 5-40mg rosuvastatin, tỉ lệ chung là 0.2% cho tất cả các liều. Không ghi nhận trường hợp hủy cơ vân nào (27).
Tăng ALT > 3 lần ULN khi dùng rosuvastatin 5-10-20-40mg lần lượt là 0.5%, 0.1%, 0.1%, 0.3% (27). Kết quả tương tự (0.2%) cũng được ghi nhận với atorvastatin, simvastatin và pravastatin (32; 20).
Tỉ lệ đạm niệu dương tính khi test nhanh trên bệnh nhân dùng các liều điều trị rosuvastatin 5-10-20mg lần lượt là 0.2%, 0.6%, 0.7%. Tỉ lệ này ở bệnh nhân dùng giả dược là 0.6%. Tỉ lệ đạm niệu được báo cáo của rosuvastatin tương đương với atorvastatin, simvastatin và pravastatin ở liều tương ứng. Kết quả điện di protein niệu cho thấy protein với trọng lượng phân tử thấp chiếm đa số, như vậy tiểu đạm xảy ra là do giảm tái hấp thu hơn là do tăng lọc cầu thận (tiểu đạm ống thận chứ không phải tiểu đạm cầu thận). Tình trạng tiểu đạm được báo cáo là thoáng qua, tự thoái lui ngay cả trong quá trình điều trị và không làm giảm độ lọc cầu thận khi theo dõi lâu dài (27). Năm 2005, FDA Hoa Kỳ sau khi tiến hành phân tích tất cả các dữ liệu an toàn của rosuvastatin từ các thử nghiệm tiền lâm sàng, các thử nghiệm lâm sàng pha II/III/IV, các nghiên cứu dịch tễ dược sau khi thuốc được lưu hành và ngân hàng dữ liệu báo cáo biến cố ngoại ý của FDA đã chính thức công bố một bộ kết luận gồm 36 trang về tính an toàn của rosuvastatin, trong đó đã nhấn mạnh rằng “cho đến thời điểm hiện tại, không có bằng chứng lâm sàng nào cho thấy rosuvastatin làm tăng nguy cơ bệnh cơ và nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận hay gây tổn thương thận” (36,18).
Phân tích dữ liệu của chương trình phát triển lâm sàng Rosuvastatin, quan sát 3956 bệnh nhân điều trị ngắn hạn £ 6-8 tuần hay >52 tuần trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng và khoảng 9000 bệnh nhân điều trị mở nhãn dài hạn >96 tuần với rosuvastatin (5-40mg) nhằm đánh giá tác động của điều trị rosuvastatin lên chức năng thận dựa trên trên độ lọc cầu thận (eGFR) theo định nghĩa của Hiệp Hội Thận Học hoa Kỳ (34,35). Với mỗi liều lượng của rosuvastatin, eGFR đều được duy trì ổn định so với ban đầu. Kết quả này đều như nhau cho dù là trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng hay mở nhãn điều trị. Và đặc biệt khi điều trị mở nhãn dài hạn >96 tuần, eGFR không chỉ được duy trì mà còn có chiều hướng tăng nhẹ (2-4 ml/ph/1.73m2) ở những bệnh nhân được điều trị với rosuvastatin (5-40mg) bất kể tuổi tác, nam hay nữ, có tăng huyết áp hay đái tháo đường không, có eGFR ban đầu là ³ 60 hay <60ml/ph/1.73m2 và có tiểu đạm xảy ra trước hoặc trong giai đoạn điều trị hay không. Những dữ kiện này gợi ý tác dụng trung tính của rosuvastatin đối với chức năng thận (34,35).
Tiến sĩ Scott M. Grundy, thành viên và chủ tịch các ủy ban của hiệp hội tim mạch Hoa kỳ như Arteriosclerosis Council, Nutrition Committee, Task Force on Risk Reduction, và Task Force on Cholesterol Treatment, đồng thời cũng là chủ tịch Ủy Ban Điều Trị của Chương Trình Giáo Dục Cholesterol Hoa Kỳ (NCEP-ATP), đã viết một bài xã luận rất có ý nghĩa đăng trên tạp chí Circulation. Ông đã đặt tiêu đề cho bài viết của mình với câu hỏi là “Vấn đề an toàn của statin: quan điểm của chúng ta đang ở đâu?” (20). Mục tiêu của bài viết là phân tích một cách khách quan tính an toàn của rosuvastatin với bằng chứng cụ thể là bản phân tích dày 36 trang của FDA, đồng thời ông cũng đề nghị các nhà lâm sàng nên nhìn nhận một cách đúng đắn về giá trị của rosuvastatin đúng với bản chất mà nó vốn có, tức là luôn cân bằng giữa hiệu quả điều trị của một thuốc với nguy cơ khi điều trị của thuốc đó. Trong bài viết của mình, ông đã chính thức phê bình bài phân tích và những kết luận của tác giả Alsheikh-Ali về tính an toàn của rosuvastatin so với các statin khác. Bên cạnh đó, ông cũng tỏ ra không hài lòng bài viết của Alsheikh-Ali vì phân tích của Alsheikh-Ali đã sử dụng dữ liệu không có tính chính xác cao, đồng thời phân tích đó cũng không hợp lý về mặt bệnh học và thiết kế phân tích khi tiêu chí chính lại gộp một biến cố nặng là hủy cơ vân với một biến cố nhẹ là tiểu đạm lành tính. Alsheikh-Ali đã thực hiện một bài phân tích các dữ liệu báo cáo biến cố ngoại ý được thu thập từ ngân hàng dữ liệu báo cáo biến cố ngoại ý tự phát của FDA dành cho cộng đồng (1). Ngân hàng này thu thập dữ liệu báo cáo biến cố ngoại ý tự phát được gửi về từ những người sử dụng thuốc, nhân viên y tế và các nhà sản xuất. Chính vì tính chất mở của ngân hàng này mà FDA cũng đã cảnh báo tính không chuẩn xác của các dữ liệu được thu thập (20). Alsheikh-Ali sau khi phân tích và so sánh đã kết luận là rosuvastatin làm tăng biến cố ngoại ý nhiều gấp vài lần so với các statin khác. Tuy nhiên, Alsheikh-Ali đã tự mâu thuẫn với chính mình khi ông cũng tự thừa nhận kết quả phân tích do chính ông thực hiện có rất nhiều điều hạn chế. Ông thừa nhận là bản chất của nguồn dữ liệu được sử dụng bị hạn chế về tính chuẩn xác vì dữ liệu báo cáo là tự phát và là hồi cứu, đồng thời tỉ lệ có được là tỉ lệ số lượng báo cáo chứ không phải tỉ lệ các tác dụng ngoại ý thực sự (1). Tiến sĩ Grundy đã kết luận rằng tính an toàn và hiệu quả của rosuvastatin đã được FDA công nhận và phê duyệt. Tài liệu phê duyệt được công bố của FDA chính là nguồn dữ liệu chính thức mà những người làm lâm sàng nên tham khảo vì mang tính pháp lý cao nhất (20).
Kể từ khi được FDA công nhận, đã có vài nghiên cứu đánh giá tính hiệu quả song hành với an toàn khi sử dụng rosuvastatin trong thực hành lâm sàng. Một nghiên cứu quan sát hồi cứu trong 5 năm từ 2000-2004, phân tích dữ liệu của 473343 trường hợp rối loạn lipid máu trong thực tế tại Mỹ được sử dụng statin đơn trị liệu hoặc phối hợp. Kết quả đã cho thấy tỉ lệ nhập viện do tác dụng ngoại ý của rosuvastatin và các statin khác đều tương đương nhau. Trong khi đó, những bệnh nhân được điều trị phối hợp statin với một chất ức chế men CYP 3A4 có nguy cơ bệnh cơ tăng lên gấp 6 lần. Rosuvastatin không chuyển hóa qua CYP 3A4 nên ít nguy cơ tương tác thuốc hơn so với các statin khác. Đơn trị liệu với rosuvastatin cho thấy vẫn an toàn và nguy cơ ảnh hưởng trên cơ, gan hay thận của rosuvastatin cũng tương tự như đơn trị liệu với các statin khác (11). Một chương trình nghiên cứu dịch tễ dược đánh giá tính an toàn của rosuvastatin so với các statin đang lưu hành cũng vừa mới được công bố vào cuối năm 2010. Nghiên cứu này phân tích gộp 4 nghiên cứu dịch tễ dược rất lớn tại Hoa Kỳ, Canada, Anh và Hà Lan với 42069 bệnh nhân điều trị với rosuvastatin và 206634 bệnh nhân được điều trị với tất cả các statin khác. So với các statin khác đang lưu hành, điều trị với rosuvastatin cho thấy không có khác biệt gì đáng kể về tần suất nhập viện do bệnh cơ, hủy cơ vân, suy thận cấp hay tổn thương gan cấp. Điều đó có nghĩa là, trên 200000 bệnh nhân-năm đại diện cho tổng số 248703 bệnh nhân được điều trị với statin trong nghiên cứu, tính an toàn trên cơ, gan và thận của rosuvastatin cũng tương đương với các statin khác đang lưu hành (19).
Hiệu quả của statin trên thực tế: ý nghĩa trong điều trị lâm sàng
Một thực tế là rối loạn lipid máu chưa được điều trị đúng mức trong thực hành lâm sàng. Trước khi có hướng dẫn của NCEP ATP III năm 2001, phân tích 4888 bệnh nhân rối loạn lipid máu từ 5 vùng khác nhau của nước Mỹ cho thấy chỉ có 38% bệnh nhân đạt mức LDL-C theo tiêu chuẩn NCEP. Một điều quan trọng là trong số những bệnh nhân đã có bệnh mạch vành, chỉ có 18% đạt LDL-C mục tiêu (31). Năm 2005, trong một tầm soát quốc gia trên 4885 người cho thấy có vài tiến bộ trong việc đạt mục tiêu LDL-C tuy nhiên ở bệnh nhân đái tháo đường (55%) và các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tương đương bệnh mạch vành tỉ lệ giảm LDL-C ít hơn các bệnh nhân bệnh mạch vành (62%) (37). Nguyên nhân lý giải cho các kết qua yếu kém này trong thực tế là: chỉ định điều trị chưa đúng, lựa chọn các biện pháp điều trị hoặc liều lượng không phù hợp, tuân thủ điều trị thuốc hạ lipid thấp và các vấn đề liên quan đến chi phí điều trị (12). Tại Việt Nam, một nghiên cứu khảo sát tình hình điều trị rối loạn lipid máu trên 2429 bệnh nhân và 467 bác sĩ tham gia do Hội Tim Mạch Học Việt Nam chủ trì đã được thực hiện vào năm 2008. Kết quả cho thấy chỉ có 48% tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu đạt mục tiêu điều trị theo NCEP ATP III, trong đó chỉ có 16% bệnh nhân nguy cơ rất cao và 29% bệnh nhân nguy cơ cao (là những bệnh nhân đã có bệnh mạch vành, xơ vữa động mạch, đái tháo đường) đạt mục tiêu LDL-C. Đây thực sự là một vấn đề lớn vẫn còn tồn tại. Khi được hỏi liệu có thấy khó khăn trong việc điều trị hiệu quả các bệnh lý tim mạch hay không, có đến 63% các bác sĩ tham gia nghiên cứu không đồng ý với nhận định đó. Điều này cũng rất mâu thuẫn khi phần lớn các nhà lâm sàng trên thế giới đều cảm thấy khó khăn trong việc việc kiểm soát bệnh lý tim mạch nói chung, mà hơn nữa kết quả thăm dò đã cho thấy tỉ lệ bệnh nhân không đạt mục tiêu lên đến hơn 50%. Qua nghiên cứu này, kết quả phân tích đa biến nhằm xác định yếu tố tiên đoán cho việc điều trị đạt LDL-C mục tiêu đã cho thấy cơ hội đạt mục tiêu tăng lên 54% cho những bệnh nhân được điều trị với rosuvastatin so với các statin khác.
Đã có vài nghiên cứu dịch tễ dược nhấn mạnh đến tính hiệu quả của statin trong điều trị rối loạn lipid máu. Phân tích 8251 bệnh nhân (10) trong cơ sở dữ liệu quản lý chăm sóc bệnh nhân có điều trị với rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, và fluvastatin trong 2003-2004 cho thấy điều trị với rosuvastatin làm giảm LDL-C, TG và cholesterol toàn phần nhiều so với các statin khác (p<0.05 ngoại trừ giảm TG so với atorvastatin). Trong nghiên cứu này, mục tiêu cần đạt theo NCEP-ATP III cao hơn với rosuvastatin so với các statin khác sau khi điều chỉnh tuổi, giới tính, LDL cơ bản, yếu tố nguy cơ, liều lượng, và thời gian điều trị (p<0.05). Một nghiên cứu khác lượng giá 775 bệnh nhân nguy cơ cao (đã có bệnh mạch vành hay nguy cơ tương đương bệnh mạch vành) từ 500 bác sĩ ở vùng trung tây Hoa Kỳ có điều trị bằng statin (54). Trong phân tích này, tỉ lệ % giảm LDL-C của rosuvastatin (37%) nhiều hơn có ý nghĩa so với atorvastatin (28%) và simvastatin (27%) (p<0.05). Tỉ lệ % bệnh nhân ước tính đạt mục tiêu theo tiêu chuẩn NCEP-ATP III cao hơn có ý nghĩa khi so sánh điều trị rosuvastatin (69.7%) với atorvastatin(54.8%) hay simvastatin(51.2%) (p<0.05). Như vậy, với khả năng giảm LDL-C mạnh hơn ở liều điều trị thấp, đồng thời giúp nhiều bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị hơn đã cho thấy rosuvastatin vừa là một phương pháp điều trị hiệu quả vừa là một biện pháp tiết kiệm chi phí điều trị tính trên mỗi 1% LDL-C giảm được.
Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh được rằng can thiệp làm giảm mức LDL-C có thể làm giảm có ý nghĩa tần suất bệnh mạch vành và những biến cố mạch máu khác trên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau. Tuy nhiên, mỗi thử nghiệm riêng lẽ đều có hạn chế nhất định trong việc đánh giá những dự hậu cụ thể hoặc nhóm bệnh nhân cụ thể. Trở lại với nhóm nghiên cứu CTT, phân tích tổng hợp các thử nghiệm được chọn đã ước lượng hiệu quả đối với các dự hậu lâm sàng khác nhau khi giảm mỗi 1.0mmol/L LDL-C. Sau trung bình 5 năm, có 8186 người tử vong, 14348 người có biến cố mạch máu chính, và 5103 người bị ung thư. Khác biệt trung bình mức LDL-C sau 1 năm thay đổi từ 0.35mmol.L đến 1.77 mmol/L (trung bình 1.09). Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm 12% đối với mỗi 1mmol/L LDL-C giảm được. Mức giảm tử vong do mạch vành đạt 19% cho mỗi 1.0mmol/L LDL-C giảm được, và không có ý nghĩa trong giảm tử vong không do mạch vành. Tương ứng, nhồi máu cơ tim hay tử vong do mạch vành, nhu cầu tái thông mạch vành, và đột quỵ tử vong hay không tử vong đều giảm; gộp chung lại, biến cố tim mạch chính giảm 21%. Lợi ích này có ý nghĩa trong năm đầu tiên, và càng lớn hơn trong những năm tiếp theo. Không có bằng chứng cho thấy statin làm tăng nguy cơ ung thư chung hay ở các cơ quan cụ thể. Biến cố mạch máu chính giảm khác nhau tùy theo trị số tuyệt đối giảm LDL-C được bao nhiêu. Điều trị rosuvastatin kéo dài làm giảm LDL-C đáng kể được kỳ vọng đem đến lợi ích rõ rệt cho mọi bệnh nhân có nguy cơ cao bị bất kỳ biến cố mạch máu nào (4).
Để xác định mức độ giảm LDL-C của statin cũng như tần suất biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ và đột quỵ tùy theo loại thuốc và thời gian điều trị, 3 phân tích gộp (45) được thực hiện: phân tích gộp thứ nhất gồm 164 thử nghiệm ngắn hạn ngẫu nhiên có kiểm chứng giả dược của 6 loại statin và hiệu quả giảm LDL cholesterol; phân tích gộp thứ hai gồm 58 thử nghiệm ngẫu nhiên về giảm cholesterol bằng mọi thuốc và biến cố thiếu máu cục bộ; và phân tích gộp thứ ba gồm 9 nghiên cứu đoàn hệ và 58 thử nghiệm tương tự về đột quỵ. Các nhà nghiên cứu đã tính toán không chỉ mức giảm LDL-C theo từng loại statin và liều lượng tương ứng mà còn tính toán mức giảm biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ và đột quỵ theo mức LDL-C giảm được. Mức giảm LDL-C (trong 164 thử nghiệm) là 2.8mmol/L (60%) với rosuvastatin 80mg/ngày, 2.6mmol/L (55%) với atorvastatin 80mg/ngày, 1.8mmol/L (40%) với atorvastatin 10mg/ngày, lovastatin 40mg/ngày, simvastatin 40m/ngày, hoặc rosuvastatin 5mg/ngày, tất cả đều giảm so với mức LDL cholesterol trước điều trị là 4.8mmol/L. Pravastatin và fluvastatin đạt mức giảm ít hơn. Trong 58 thử nghiệm, với mỗi 1.0mmol/L LDL-C giảm được, nguy cơ bị biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ giảm 11% trong năm đầu điều trị, 24% năm thứ hai, 33% năm thứ ba đến thứ năm, và 36% ở những năm sau đó (p<0.001). Biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ giảm 20%, 31%, và 51% trong các thử nghiệm được tập hợp lại theo mức giảm LDL-C (trung bình 0.5mmol/L, 1.0mmol/L, và 1.6mmol/L). Sau vài năm mức giảm 1.8mmol/L giúp giảm biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ ước tính khoảng 61%. Kết quả của 58 thử nghiệm, cộng với kết quả từ 9 nghiên cứu đoàn hệ chứng minh mọi biến cố đột quỵ giảm 10% khi LDL-C giảm 1mmol/L, và giảm 17% khi LDL-C giảm 1.8mmol/L. Rosuvastatin ở liều thấp nhất (5mg/ngày) có thể làm giảm LDL cholesterol trung bình 1.8mmol/L sẽ làm giảm nguy cơ bị biến cố bệnh tim thiếu máu cục bộ khoảng 60% và đột quỵ khoảng 17%. Kết quả thậm chí tốt hơn sau khi điều trị ở liều thường dùng là 10mg/ngày.(45)
Một phân tích gộp tiền cứu được thực hiện trên dữ liệu từ 18686 người bị đái tháo đường (1466 bị đái tháo đường type 1 và 17220 đái tháo đường type 2) bên cạnh 71370 người không bị đái tháo đường từ 14 thử nghiệm ngẫu nhiên về điều trị statin ước lượng hiệu quả đối với dự hậu lâm sàng khi giảm 1.0mmol/L LDL-C. Trong thời gian theo dõi trung bình 4.3 năm, có 3247 biến cố mạch máu chính ở người bị đái tháo đường. Tử vong do mọi nguyên nhân giảm 9% đối với mỗi 1mmol/L LDL-C giảm được ở người bị đái tháo đường, tương đương với mức giảm 13% ở người không bị đái tháo đường. Kết quả này phản ánh mức giảm có ý nghĩa tử vong do nguyên nhân mạch máu và không thấy hiệu quả đối với tử vong không liên quan đến nguyên nhân mạch máu ở người bị đái tháo đường. Biến cố mạch máu chính giảm có ý nghĩa 21% đối với mỗi 1mmol/L LDL-C giảm được ở người bị đái tháo đường, tương đương với hiệu quả ghi nhận trên người không bị đái tháo đường. Rosuvastatin (10mg/ngày) giúp giảm trung bình 2.0mmol/L LDL-C. Vì vậy, trong trường hợp bị đái tháo đường có nguy cơ bị biến cố mạch máu đủ cao, điều trị lâu dài rosuvastatin được kỳ vọng làm giảm biến cố mạch máu hơn 50%.(5)
Lời kết
Statin đã nổi lên như là nhân tố chủ đạo trong việc điều trị rối loạn lipid máu. Do ngày càng có nhiều chứng cứ ủng hộ giảm LDL-C, việc sử dụng các statin sẽ tiếp tục phát triển. Rosuvastatin, statin thế hệ thứ 3, đã được FDA công nhận và đồng thời cũng đã chứng minh được hiệu quả lâm sàng song hành với tính an toàn trong nhiều chương trình thử nghiệm lâm sàng và thực tế điều trị.
Vấn đề an toàn xung quanh việc sử dụng statin hoạt tính cao vẫn là mối quan tâm nhất hiện nay vì đặt người làm lâm sàng vào thế phải cân nhắc giữa lợi ích cũng như nguy cơ điều trị. Vì vậy, hiểu rõ các hướng dẫn liên quan đến tính an toàn của statin là yếu tố quan trọng cho các bác sĩ trong điều trị bệnh nhân rối loạn lipid máu.
References
1. Alsheikh-Ali AA, Ambrose MS, Kuvin JT, et al. 2005. The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice: a postmarketing analysis Circulation, 111:3051-7.
2. Alsheikh-Ali A, Maddukuri PV, Han H, et al. 2007. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. J Am Coll Cardiol, 50:409-18.
3. Armitage J. 2007. The safety of statins in clinical practice. Lancet. Jun 6; [Epub ahead of print]
4. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. 2005. Effi cacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 366:1267-78.
5. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. 2008. Efficacy of cholesterol lowering therapy in 18686 people with diabetes in 14 randomized trials of statins: a meta-analysis. Lancet;371:117-125.
6. Bays H. 2006. Statin safety: an overview and assessment of the data – 2005. Am J Cardiol, 97:6C-26C.
7. Brown WV, Bays HE, Hassman DR, et al. 2002. Effi cacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, 52-week trial. Am Heart J, 144:1036-43.
8. Bullano MF, Wertz DA, Yang GW, et al. 2006. Effect of rosuvastatin compared with other statins on lipid levels and National Cholesterol Education Program goal attainment for low-density lipoprotein cholesterol in a usual care setting. Pharmacotherapy, 26:469-78.
9. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. 2004. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 350:1495-504.
10. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. 2006. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol, 97(suppl 8A):77C-81C.
11. Cziraky MJ et al. 2006. Statin safety: an assessment using administrative claims database. Am J Cardiol;97[suppl]:61C-68C
12. Davidson MH. 2006. Differences between clinical trial effi cacy and realworld effectiveness. Am J Manag Care, 12(15 Suppl):S405-11.
13. Davidson MH, Clark JA, Glass LM, et al. 2006. Statin safety: an appraisal from the adverse event reporting system. Am J Cardiol, 97(8A):32C-43C.
14. Davignon J, Laaksonen R. 1999. Low-density lipoprotein-independent effects of statins. Curr Opin Lipidol, 10:543-59.
15. Endo A. 2004. The origin of the statins. Atheroscler Suppl, 5:125-30.
16. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. 1993. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA, 269:3015-23.
17. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. 2001. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285:2486-97.
18. Food and Drug Administration. 2006. FDA advisory committee meeting briefi ng document NDA 21-366 for the use of Crestor. Accessed July 7, 2006. URL: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefi ng/3968B1_02_AFDA-Clinical%20Review.pdf
19. Garcia Rodriguez LA et al. 2010. Use of multiple international healthcare databases for the detection of rare drug-associated outcomes: a pharmacoepidemiological programme comparing rosuvastatin with other marketed statin. Wiley. DOI:10.1002/pds.2032.
20. Grundy SM. 2005. The issue of statin safety: where do we stand? Circulation, 111:3016-19.
21. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. 2004. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol, 44:720-32.
22. Heart Protection Study Collaborative Group. 2002. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 360:7-22.
23. Jones P. 2006 International Symposium on Atherosclerosis; June 18-22, 2006; Rome, Italy.
24. Kasiske BL, Wanner C, O’Neill WC. 2006. An assessment of statin safety by nephrologists. Am J Cardiol, 97(suppl 8A):82C-85C.
25. Law M, Rudnicka AR. 2006. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol, 97:52C-60C.
26. Law M, Rudnicka AR. 2003. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ;326:1423
27. McAfee AT, Ming EE, Seeger JD, et al. 2006. The comparative safety of rosuvastatin: a retrospective matched cohort study in over 48,000 initiators of statin therapy. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 15:444-53.
28. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. 2006. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 97:89C-94C.
29. McKenney JM. 2005. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am J Health Syst Pharm;62:1033-1047.
30. Ohsfeldt RL, Gandhi SK, Fox KM, et al. 2006. Effectiveness and costeffectiveness of rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin among high-risk patients in usual clinical practice. Am J Manag Care, 12(15 Suppl):S412-23.
31. Pearson TA, Laurora I, Chu H, et al. 2000. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med,160:459-67.
32. Schneck DW, Knopp RH, Ballantyne CM, et al. 2003. Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin across their dose ranges in patients with hypercholesterolemia and without active arterial disease. Am J Cardiol, 91:33-41.
33. Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS, et al. 2006. An assessment of statin safety by muscle experts. Am J Cardiol, 97:69C-76C.
34. Vidt DG, Harris S, McTaggart F, et al. 2006. Effect of short-term rosuvastatin treatment on estimated glomerular filtration rate.Am J Cardiol, 97:1602-6.
35. Vidt DG, Cressman MD et al. 2004. Rosuvastatin-Induced Arrest in Progression of Renal Disease. Cardiology;102:52-60.
36. Zipes DP, Zvaifl er NJ, Glassock RJ, et al. 2006. Rosuvastatin: an independent analysis of risks and benefi ts. Med Gen Med, 8:73.
37. Davidson MH, Maki KC, Pearson TA, et al. 2005. Results of the National Cholesterol Education (NCEP) Program Evaluation ProjecT Utilizing Novel E-Technology (NEPTUNE) II survey and implications for treatment under the recent NCEP Writing Group recommendations. Am J Cardiol, 96:556-63.
