Hiệu quả và cơ chế bảo vệ thận của thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-Glucose 2 ở bệnh nhân đái tháo đường – P1

0
686

ThS.BS. TRẦN CÔNG DUY1

BS. HÀ THỊ NGỌC BÍCH2

1Giảng viên Bộ môn Nội Tổng Quát

2Bác sĩ nội trú Bộ môn Nội Tiết

Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

  1. ĐẠI CƯƠNG

Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) được phê duyệt vào năm 2011 là một nhóm thuốc hạ đường huyết mới qua cơ chế tăng bài tiết glucose qua nước tiểu do ức chế tái hấp thu glucose ở ống lượn gần [1]. Cho đến khi kết quả của các thử nghiệm về kết cục tim mạch được công bố, chúng ta mới nhận thấy thuốc này cũng có tác dụng bảo vệ các cơ quan khác ở bệnh nhân đái tháo đường. Khi kết quả của nghiên cứu đa trung tâm quốc tế đầu tiên được trình bày năm 2015, chiến lược điều trị đái tháo đường thay đổi nhanh chóng. EMPA-REG OUTCOME, CANVAS và DECLARE-TIMI 58 đã chứng minh lợi ích tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 [2]. Một phân tích dưới nhóm và phân tích gộp của các nghiên cứu cũng chỉ ra hiệu quả bảo vệ thận của thuốc ức chế SGLT2 [3,4]. Thử nghiệm CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) kết luận điều trị canagliflozin ở bệnh nhân đái tháo đường và bệnh thận mạn có albumin niệu làm giảm có ý nhĩa các kết cục gộp chính gồm bệnh thận giai đoạn cuối, tăng gấp đôi creatinin huyết thanh, tử vong do thận hoặc tim mạch. Những nghiên cứu mang tính bước ngoặt này đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị đái tháo đường [5].

Bệnh thận do đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong sớm và dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối trên toàn cầu. Đây là nhu cầu cấp thiết cho sự phát triển của các loại thuốc có hiệu quả trong điều trị bệnh thận do đái tháo đường. Thử nghiệm DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) gần đây đã thành công trong việc chứng minh hiệu quả và tính an toàn của dapagliflozin ở bệnh nhân bệnh thận mạn có hoặc không có đái tháo đường. Mục đích của bài báo này là tổng hợp một số nghiên cứu về tác dụng bảo vệ thận của thuốc ức chế SGLT2 và thảo luận về cơ chế bảo vệ thận của nhóm thuốc này.

  1. ĐẶC ĐIỂM KÊNH ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI-GLUCOSE 1 VÀ 2

Kênh đồng vận chuyển natri-glucose là những kênh vận chuyển có nhiều trên bề mặt niêm mạc của các tế bào ống lượn gần. Kênh SGLT có 2 loại: SGLT1 và SGLT2 [6]. Kênh SGLT1 có hiệu suất thấp, ái lực cao, chủ yếu nằm ở đoạn S3 của các tế bào ống lượn gần, chịu trách nhiệm tái hấp thu 10 – 20% glucose. Ngược lại, kênh SGLT2 có hiệu suất cao, ái lực thấp, chủ yếu nằm ở đoạn S1 và S2 của ống lượn gần, tái hấp thu 80 – 90% glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, sự tái hấp thu glucose tăng hơn so với người không có đái tháo đường. Sự biểu lộ kênh SGLT2 và chất vận chuyển glucose (GLUT) 2 tăng đáng kể trong thận ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và ở những loài động vật gặm nhấm bị đái tháo đường [7]. Đường niệu xuất hiện khi đường huyết vượt qua ngưỡng nhất định của thận (khoảng 180mg/dL) ở người không có đái tháo đường.

Thuốc ức chế SGLT2 ức chế cạnh tranh tái hấp thu glucose dựa trên sự tương đồng cấu trúc với glucose, dẫn tới tăng thải glucose ra nước tiểu. Phlorizin, một hợp chất tự nhiên đươc chiết xuất từ vỏ rễ cây táo vào năm 1835, và sau đó được xác định là chất ức chế kép 2 kênh SGLT1 và SGLT2, là tiền đề cho một loạt các loại thuốc được phát triển. Sử dụng Phlorizin làm giảm đáng kể đường huyết trên động vật thí nghiệm bị đái tháo đường: mặc dù tiềm năng điều trị của phlorizin còn hạn chế bởi vì tính sinh khả dụng thấp do thuốc bị thủy phân trong ruột.

  1. HIỆU QUẢ GIẢM ĐƯỜNG HUYẾT VÀ CÁC LỢI ÍCH NHIỀU MẶT CỦA THUỐC ỨC CHẾ KÊNH ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI-GLUCOSE 2

Giảm đường huyết

Các thuốc ức chế SGLT2 có sẵn trên lâm sàng ngăn cản tái hấp thu khoảng 30 – 50% glucose được lọc. Trong các thử nghiệm lâm sàng, thuốc ức chế SGLT2 giảm HbA1c khoảng 0,6 – 0,9% trên bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và típ 2 [9,10]. Tác dụng của thuốc ức chế SGLT2 được điều chỉnh bằng lượng glucose được lọc ra nước tiểu, do đó, tác dụng giảm đường huyết của thuốc ức chế SGLT2 phụ thuộc vào chức năng thận nền của bệnh nhân [11].

Giảm cân

Các nghiên cứu lâm sàng đã liên tục báo cáo về việc giảm cân ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 được điều trị thuốc ức chế SGLT2 theo hình thức phụ thuộc liều. Số cân nặng giảm dao động từ 1,5 tới 2,0 kg trong quá trình nghiên cứu. Tác động này là kết quả trực tiếp của sự mất năng lượng do bài tiết glucose ra nước tiểu (60 – 100g/ngày) và đi kèm với sự mất mô mỡ nội tạng và dưới da, đây là kết quả của sự oxy hóa các acid béo tự do để đáp ứng với nhu cầu năng lượng tăng. Tác dụng tối đa của thuốc được quan sát thấy trong gần 6 tháng ở hầu hết các nghiên cứu; tuy nhiên, cơ chế điều hòa ngược, chủ yếu là tăng sự thích ứng trong việc thu nhận năng lượng, có thể dần dần cải thiện tác dụng của thuốc.

Giảm huyết áp

Tăng huyết áp là một bệnh đồng mắc phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Điều trị thuốc ức chế SGLT2 cũng liên quan với việc giảm huyết áp: mặc dù cơ chế chính xác của tác dụng hạ áp còn chưa được sáng tỏ, nhưng người ta thấy rằng cơ chế hạ áp của thuốc dường như gián tiếp qua việc lợi tiểu thẩm thấu và thải natri qua nước tiểu nhẹ, đây là kết quả của sự ức chế tái hấp thu natri ở các tế bào ống lượn gần. Mặc khác, có sự bù trừ tái hấp thu natri ở phần sau của nephron. Natri niệu tăng khoảng 30 – 60% khi điều trị thuốc ức chế SGLT2 [14].

Một thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành với hiệu quả giảm huyết áp là kết cục chính [15], cho thấy rằng tác dụng hạ huyết áp của dapagliflozin nhiều hơn ở bệnh nhân có điều trị với thuốc chẹn thụ thể beta hoặc chẹn kệnh canxi so với những bệnh nhân được điều trị lợi tiểu thiazide. Kết quả này cũng gợi ý là tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế SGLT2 có thể là do gián tiếp qua tác dụng lợi tiểu hoặc thải natri.

Tăng huyết áp ban đêm, hoặc huyết áp ban đêm mất trũng, là yếu tố tiên lượng mạnh của bệnh tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp và trong dân số chung. Một nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của việc bổ sung empagliflozin vào liều điều trị tăng huyết áp ban đêm hiện có ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và không kiểm soát được huyết áp vào ban đêm [16]. Những bệnh nhân này giảm huyết áp đáng kể mà không giảm đường huyết quá mức.

  1. HIỆU QUẢ BẢO VỆ THẬN CỦA CÁC THUỐC ỨC CHẾ SGLT2

Cục Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ (FDA) yêu cầu các công ty Dược Phẩm thực hiện các nghiên cứu về kết cục tim mạch để đảm bảo tính an toàn trên tim mạch của nhóm thuốc điều trị đái tháo đường mới. Một số thử nghiệm kết cục tim mạch với cở mẫu lớn của thuốc ức chế SGLT2 đã được tiến hành. Trong đó, EMPA-REG OUTCOME được công bố đầu tiên vào năm 2015 [17]. Kết cục chính được đánh giá bằng các biến cố tim mạch nặng gồm kết cục gộp của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử vong. Bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ tim mạch cao được chọn vào và theo dõi trong thời gian trung bình khoảng 3,1 năm. Sau thời gian theo dõi, các kết cục chính xảy ra với tỉ lệ 10,5% ở nhóm sử dụng empagliflozin và 12,1% ở nhóm dùng giả dược, kết quả là giảm 14% nguy cơ tương đối biến cố tim mạch nặng [HR 0,86; khoảng tin cậy (KTC) 95%: 0,74 – 0,99; P<0,001 về tính không thua kém]. Việc giảm nguy cơ các biến cố tim mạch nặng chủ yếu do giảm 38% nguy cơ tương tối tử vong do tim mạch. Một phân tích dưới nhóm về kết cục phụ cho thấy rằng điều trị empagliflozin giảm tiến triển bệnh thận và giảm nguy cơ diễn tiến tới tiểu albumin đại lượng so với bệnh nhân dùng giả dược [18].

Kết quả tương tự đã thu được trong chương trình CANVAS năm 2017 [19], tổng hợp từ cả 2 nghiên cứu CANVAS và CANVAS-R. Các nghiên cứu này được thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ tim mạch cao để đánh giá tính an toàn của việc điều trị canagliflozin nhằm giảm các biến cố tim mạch nặng ngoài những liệu pháp cơ bản giảm yếu tố nguy cơ tim mạch và đái tháo đường. Tỉ lệ các biến cố tim mạch nặng giảm 14% ở nhóm sử dụng canagliflozin so với giả dược (HR 0,86; P < 0,001 về tính không thua kém, P = 0,02 về tính ưu việt). Điều trị canagliflozin giảm 27% diễn tiến tiểu albumin so với giả dược [20]. Nhóm được điều trị canagliflozin giảm 40% nguy cơ tương đối kết cục gộp thận gồm độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR), bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do thận, và giảm 47% nguy cơ tương đối kết cục gộp gồm tăng gấp đôi creatinin huyết thanh, bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do thận. Bởi vì bệnh nhân trong thử nghiệm này có chức năng thận nền tương đối cao (eGFR trung bình khoảng 76,5 ml/ph/1,73m2) nên chỉ có một số ít bệnh nhân diễn tiến đến kết cục gộp thận (1,5/1000 bệnh nhân mỗi năm ở nhóm sử dụng canagliflozin so với 2,8/1000 bệnh nhân mỗi năm ở nhóm sử dụng giả dược; HR 0,53). Hiệu quả bảo vệ thận của canagliflozin đã được nghiên cứu nhiều hơn trong thử nghiệm CREDENCE, sẽ được mô tả chi tiết hơn ở phần sau [21].

Tính an toàn trên tim mạch của dapagliflozin cũng đã được báo cáo trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) [22]. Sử dụng dapagliflozin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy không thua kém so với giả dược về các biến cố tim mạch nặng, và hơn nữa là giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch và tỉ lệ nhập viện do suy tim. Mặc dù ở những bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin < 60 ml/phút không được lựa chọn vào thử nghiệm DECLARE-TIMI 58, nhưng các phân tích về kết cục thận cho thấy nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong do thận ở nhóm điều trị dapagliflozin thấp hơn so với nhóm dùng giả dược [11 (0,1%) so với 27 (0,3%), HR 0,41; P = 0,012] [23]. Ít biến cố thận xảy ra trong thử nghiệm này, điều này phản ánh eGFR nền của bệnh nhân cao hơn so với hai thử nghiệm kết cục tim mạch khác.

Một bài tổng quan và phân tích gộp các thử nghiệm kết cục tim mạch ngẫu nhiên, giữa nhóm giả dược và nhóm sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, bao gồm cả 3 thử nghiệm ở trên, đã được tiến hành [24]. Phân tích này cho thấy rằng điều trị thuốc ức chế SGLT2 làm giảm 45% nguy cơ tiến triển bệnh thận (HR 0,55; P < 0,001) với lợi ích tương đương ở những người có và không có bệnh tim mạch do xơ vữa.

(Vui lòng xem tiếp trong kỳ sau)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Wright EM, Loo DD, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev 2011; 91:733– 794.
  2. Sharma A, Cooper LB, Fiuzat M, et al. Antihyperglycemic therapies to treat patients with heart failure and diabetes mellitus. JACC Heart Fail 2018; 6:813–822.
  3. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016; 134:752– 772.
  4. Alicic RZ, Neumiller JJ, Johnson EJ, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and diabetic kidney disease. Diabetes 2019; 68:248–257.
  5. Kliger AS, Brosius FC; Diabetic kidney disease task force of the American Society of N. Preserving kidney function instead of replacing it. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15 (1): 129-131.
  6. Ghezzi C, Loo DDF, Wright EM. Physiology of renal glucose handling via SGLT1, SGLT2 and GLUT2. Diabetologia 2018; 61:2087 –2097.
  7. Wang XX, Levi J, Luo Y, et al. SGLT2 protein expression is increased in human diabetic nephropathy: SGLT2 protein inhibition decreases renal lipid accumulation, inflammation, and the development of nephropathy in diabetic mice. J Biol Chem 2017; 292:5335–5348.
  8. Pandey J, Tamrakar AK. SGLT2 inhibitors for the treatment of diabetes: a patent review (2013–2018). Expert Opin Ther Pat 2019; 29:369–384.
  9. Zaccardi F, Webb DR, Htike ZZ, et al. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2016; 18:783–794.
  10. Yamada T, Shojima N, Noma H, et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors as add-on therapy to insulin for type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2018; 20:1755– 1761.
  11. Cherney DZI, Cooper ME, Tikkanen I, et al. Pooled analysis of phase III trials indicate contrasting influences of renal function on blood pressure, body weight, and HbA1c reductions with empagliflozin. Kidney Int 2018; 93:231–244.
  12. Cai X, Yang W, Gao X, et al. The association between the dosage of SGLT2 inhibitor and weight reduction in type 2 diabetes patients: a meta-analysis. Obesity (Silver Spring) 2018; 26:70–80.
  13. Ribola FA, Cancado FB, Schoueri JH, et al. Effects of SGLT2 inhibitors on weight loss in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21:199– 211.
  14. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Renal handling of ketones in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2017; 40:771–776.
  15. Weber MA, Mansfield TA, Cain VA, et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo- controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4:211– 220.
  16. Kario K, Bohm M, Mahfoud F, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure reduction patterns after renal denervation in the SPYRAL HTN-OFF MED Trial. Circulation 2018; 138:1602–1604.
  17. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117 –2128.
  18. Wanner C, Inzucchi SE, Zinman B. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1801–1802.
  19. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644 –657.
  20. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:691–704.
  21. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al, CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380:2295 –2306.
  22. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347– 357.
  23. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effects of dapagliflozin on develop-ment and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:606–617.
  24. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393:31–39.
  25. Cherney DZI, Odutayo A, Verma S. A big win for diabetic kidney disease: CREDENCE. Cell Metab 2019; 29:1024– 1027.
  26. Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes and chronic kidney disease in primary and secondary cardiovascular prevention groups: Results from the randomized CREDENCE Trial. Circulation 2019; 140:739 –750.
  27. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, et al. SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:845–854.
  28. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020; 383:1436-1446.
  29. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. SGLT2 inhibition for the prevention and treatment of diabetic kidney disease: a review. Am J Kidney Dis 2018; 72:267–277.
  30. Carlstrom M, Wilcox CS, Arendshorst WJ. Renal autoregulation in health and disease. Physiol Rev 2015; 95:405–511.
  31. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, et al. Glomerular hyperfiltration: definitions, mechanisms and clinical implications. Nat Rev Nephrol 2012; 8:293–300.
  32. Fattah H, Layton A, Vallon V. How do kidneys adapt to a deficit or loss in nephron number? Physiology (Bethesda) 2019; 34:189–197.
  33. Chen Y, Burnett JC. Particulate guanylyl cyclase A/cGMP signaling pathway in the kidney: physiologic and therapeutic indications. Int J Mol Sci 2018; 19; pii: E1006.
  34. Molitch ME, Gao X, Bebu I, et al., Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Research Group. Early glomerular hyperfiltration and long-term kidney outcomes in type 1 diabetes: the DCCT/EDIC Experience. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:854–861.
  35. Kanbay M, Ertuglu LA, Afsar B, et al. Renal hyperfiltration defined by high estimated glomerular filtration rate: a risk factor for cardiovascular disease and mortality. Diabetes Obes Metab 2019; 21:2368 –2383.
  36. Lytvyn Y, Bjornstad P, Pun N, et al. New and old agents in the management of diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016; 25:232–239.
  37. Hallow KM, Gebremichael Y, Helmlinger G, et al. Primary proximal tubule hyperreabsorption and impaired tubular transport counterregulation determine glomerular hyperfiltration in diabetes: a modeling analysis. Am J Physiol Renal Physiol 2017; 312: F819–F835.
  38. Zhang J, Wei J, Jiang S, et al. Macula Densa SGLT1-NOS1-tubuloglomerular feedback pathway, a new mechanism for glomerular hyperfiltration during hyperglycemia. J Am Soc Nephrol 2019; 30:578–593.
  39. Fioretto P, Zambon A, Rossato M, et al., DERIVE Study Investigators. SGLT2 inhibitors and the diabetic kidney. Diabetes Care 2016; 39 Suppl 2: S165–S171.
  40. Vallon V, Richter K, Blantz RC, et al. Glomerular hyperfiltration in experimental diabetes mellitus: potential role of tubular reabsorption. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2569 –2576.
  41. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014; 129:587– 597.
  42. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, et al. SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular hyperfiltration in diabetic Akita mice. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 306: F194–F204.
  43. Dekkers CCJ, Gansevoort RT, Heerspink HJL. New diabetes therapies and diabetic kidney disease progression: the role of SGLT-2 inhibitors. Curr Diab Rep 2018; 18:27.
  44. Rajasekeran H, Lytvyn Y, Bozovic A, et al. Urinary adenosine excretion in type 1 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol 2017; 313: F184–F191.
  45. Kidokoro K, Cherney DZI, Bozovic A, et al. Evaluation of glomerular hemo-dynamic function by empagliflozin in diabetic mice using in vivo imaging. Circulation 2019; 140:303 –315.
  46. Peti-Peterdi J, Kidokoro K, Riquier-Brison A. Intravital imaging in the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016; 25:168–173.
  47. Kidokoro K, Satoh M, Channon KM, et al. Maintenance of endothelial guanosine triphosphate cyclohydrolase I ameliorates diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013; 24:1139 –1150.
  48. Tanaka S, Sugiura Y, Saito H, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition normalizes glucose metabolism and suppresses oxidative stress in the kidneys of diabetic mice. Kidney Int 2018; 94:912–925.
  49. Miyachi Y, Tsuchiya K, Shiba K, et al. A reduced M1-like/M2-like ratio of macrophages in healthy adipose tissue expansion during SGLT2 inhibition. Sci Rep 2018; 8:16113.
  50. Maki T, Maeno S, Maeda Y, et al. Amelioration of diabetic nephropathy by SGLT2 inhibitors independent of its glucose-lowering effect: A possible role of SGLT2 in mesangial cells. Sci Rep 2019; 9:4703.
  51. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, et al. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers: a potential mechanism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease. Diabetologia 2019; 62:1154– 1166.
  52. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care 2014; 37:2864–2883.
  53. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851 –860.
  54. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861 –869.
  55. Kashihara N, Kidokoro K, and Kanda E. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and underlying mechanisms. Curr Opin Nephrol Hypertens 2020, 29:112–118.