Đột quỵ ở bệnh nhân đang sử dụng kháng đông

NGUYỄN DƯƠNG KHANG*

NGUYỄN THANH HIỀN

* Khoa Tim mạch can thiệp, BV Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

I. MỞ ĐẦU

Việc xác định tỷ lệ đột quỵ ở bệnh nhân đang dùng thuốc kháng đông cần có một số cân nhắc. Có nhiều biến số khác nhau có khả năng ảnh hưởng đến việc xác định tỷ lệ này. Một phân tích gộp các thử nghiệm hiện có về thuốc kháng vitamin K (VKA) với nhiều thuốc so sánh khác nhau cho thấy tỷ lệ đột quỵ ở bệnh nhân dùng VKA xấp xỉ 2% mỗi năm, với thời gian theo dõi trung bình 1,5 năm cho mỗi bệnh nhân [1]. Phần lớn (79%) bệnh nhân trong các thử nghiệm này được dùng VKA cho phòng ngừa tiên phát.

Trong một phân tích gộp gần đây hơn các dữ liệu thử nghiệm ở bệnh nhân dùng thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới (DOACs) với thời gian theo dõi trung bình 2,2 năm, đột quỵ thiếu máu cục bộ xảy ra ở 2,3% bệnh nhân dùng DOACs và 2,5% bệnh nhân dùng VKA. Bảy mươi phần trăm số bệnh nhân này dùng thuốc kháng đông đường uống cho phòng ngừa tiên phát, và khoảng một phần ba bệnh nhân được đưa vào các nghiên cứu RELY (dabigatran) và ARISTOTLE (apixaban) có điểm CHADS₂ (suy tim sung huyết, tăng huyết áp, tuổi ≥75, đái tháo đường, đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua) rất thấp, từ 0–1. Giá trị ngoại suy của các nghiên cứu này trong bối cảnh thực hành lâm sàng thực tế còn nhiều tranh cãi, do việc tuyển chọn bệnh nhân nguy cơ thấp và các tiêu chí loại trừ nghiêm ngặt khác, như lo ngại về chảy máu, vấn đề nhận thức, nguy cơ té ngã hoặc sử dụng rượu.

Ngay cả khi đang điều trị bằng OAC, một số bệnh nhân vẫn có thể bị đột quỵ thiếu máu não. Nguy cơ “breakthrough stroke” hằng năm trong các nhánh DOAC của 4 thử nghiệm then chốt như sau: 1,34% với dabigatran 110 mg, 0,92% với dabigatran 150 mg, 1,7% với rivaroxaban, 0,97% với apixaban, 1,25% với edoxaban (60/30 mg) và 1,77% với edoxaban (30/15 mg) [2]. Bệnh nhân rung nhĩ (AF) bị đột quỵ thiếu máu não trong khi đang dùng OAC có nguy cơ tái phát đột quỵ thiếu máu não tăng (7% sau 1 năm) và tử vong (12,4% sau 3 tháng) [3]. Một số nghiên cứu đã báo cáo mối liên quan giữa việc thay đổi OAC sau đột quỵ, nhưng cho thấy kết quả khác nhau [4–6]. Nghiên cứu dựa trên cơ sở dữ liệu bảo hiểm Đài Loan cho thấy chuyển đổi DOAC có liên quan với nguy cơ biến cố tim mạch chính thấp hơn so với nhóm giữ nguyên DOAC (HR 0,78; KTC 95%: 0,62–0,99) [6]. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác từ Hồng Kông cho thấy chuyển đổi DOAC có liên quan với nguy cơ tái phát đột quỵ thiếu máu não tăng (HR 1,62; KTC 95%: 1,25–2,11) so với nhóm giữ nguyên DOAC [5]. Trong nhóm giữ nguyên DOAC, việc phối hợp thêm thuốc kháng tiểu cầu không liên quan với giảm nguy cơ tái phát đột quỵ thiếu máu não [5]. Phân tích gộp của 7 nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu cho thấy thay đổi OAC không liên quan với giảm nguy cơ đột quỵ (HR 1,2; KTC 95%: 0,7–2,1) so với không thay đổi OAC [4]. Những kết quả trái chiều này có thể gợi ý rằng các nguyên nhân nền tảng của đột quỵ đột phá là đa yếu tố, bao gồm kháng đông không đầy đủ (INR dưới mức tối ưu hoặc dùng liều DOAC thấp hơn khuyến cáo), cơ chế cạnh tranh không liên quan đến AF (như xơ vữa động mạch lớn, bệnh mạch máu nhỏ, còn lỗ bầu dục/thông liên nhĩ, v.v.), rối loạn chức năng nhĩ tiến triển hoặc rối loạn chức năng tâm thu thất trái, v.v. [2,7]. Đánh giá toàn diện và ra quyết định chung là cần thiết để xác định chiến lược phòng ngừa đột quỵ tiếp theo.

Một nghiên cứu đa trung tâm khác tại Hoa Kỳ cho thấy bệnh nhân AF bị đột quỵ thiếu máu cục bộ dù đang dùng thuốc kháng đông có tỷ lệ tăng lipid máu, đái tháo đường, tiền sử đột quỵ cao hơn, giãn nhĩ trái nặng và phân suất tống máu thất trái thấp hơn trên siêu âm tim qua thành ngực [1]. Trong nghiên cứu này, điểm CHA₂DS₂-VASc cao hơn ở những bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ khi đang dùng thuốc kháng đông [8]. Những khác biệt nhỏ giữa các nghiên cứu này một phần được giải thích bởi sự khác biệt về quần thể nghiên cứu và loại thuốc kháng đông đường uống được sử dụng chủ yếu (DOAC so với VKA).

Một nghiên cứu khác đã khảo sát các yếu tố liên quan đến đột quỵ thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân dùng VKA khi đạt mức điều trị so với không đạt mức điều trị kháng đông. Kết quả cho thấy những bệnh nhân đang ở mức điều trị tại thời điểm xảy ra đột quỵ thiếu máu cục bộ có khả năng cao hơn bị hẹp động mạch cùng bên mức độ trung bình đến nặng và thể tích ổ nhồi máu nhỏ (<10 mL) [9]. Điều này gợi ý rằng một số trường hợp đột quỵ do thất bại của thuốc kháng đông đường uống có thể quy cho các cơ chế không do từ tim, như xơ vữa động mạch hoặc bệnh mạch máu nhỏ, trong đó việc sử dụng thuốc kháng đông có thể không đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa các đột quỵ liên quan đến những cơ chế này.

Hơn nữa, nghiên cứu RENo (causes and risk factors of cerebral ischemic events in patients with nonvalvular AF treated With NOACs for stroke prevention) (8) đã so sánh bệnh nhân rung nhĩ bị đột quỵ thiếu máu cục bộ khi đang điều trị bằng DOAC với những bệnh nhân không bị đột quỵ. Trong nghiên cứu này, sử dụng DOAC liều thấp ngoài chỉ định (off-label), giãn nhĩ, tăng lipid máu, điểm CHA₂DS₂-VASc cao và tăng gánh nặng rung nhĩ đều liên quan đến đột quỵ thiếu máu cục bộ mặc dù đang điều trị bằng DOAC. Điều đáng chú ý là, trong nghiên cứu này, 36% các trường hợp đột quỵ thiếu máu cục bộ có cơ chế cạnh tranh không do tim mạch [10].

Do đó, dựa trên các dữ liệu nêu trên, những bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ dù đang điều trị kháng đông tạo thành một nhóm không đồng nhất. Một số trường hợp đột quỵ có thể liên quan đến bệnh tim tiến triển hơn (gánh nặng AF tăng và giãn nhĩ nặng), kháng đông không đầy đủ (sử dụng DOAC liều thấp ngoài chỉ định hoặc VKA dưới ngưỡng điều trị), cũng như các cơ chế không do tim mạch nguồn gốc như xơ vữa mạch máu nhỏ hoặc mạch máu lớn, hoặc các cơ chế xác định khác như tình trạng tăng đông liên quan đến ung thư. Nhìn chung, các phát hiện về tỷ lệ tăng của các yếu tố đặc hiệu cho AF, như gánh nặng AF và giãn nhĩ trái, cho thấy rằng nhiều trường hợp thất bại của OAC này là đột quỵ do thuyên tắc liên quan đến AF.

II. NGUYÊN NHÂN

Dựa trên phân tích tổng hợp dữ liệu của 2.946 bệnh nhân tại 11 trung tâm đột quỵ chuyên sâu (Thụy Sĩ, Đức và Hoa Kỳ), nguyên nhân gây đột quỵ thiếu máu cục bộ tái phát ở bệnh nhân rung nhĩ đang sử dụng kháng đông đường uống cho thấy sự đa dạng và không đồng nhất [7]. Căn cứ vào các đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học và xét nghiệm, nguyên nhân sinh bệnh học được phân loại thành ba nhóm cơ chế chính với tỷ lệ phân bố như sau: (1) Huyết khối từ tim liên quan đến rung nhĩ dù kháng đông đã đủ liều (chiếm tỷ lệ cao nhất); (2) Kháng đông không hiệu quả; và (3) Các cơ chế đột quỵ cạnh tranh khác.

Bảng 1. Các nguyên nhân khả dĩ của đột quỵ thiếu máu não ở bệnh nhân đang dùng NOAC [7]

II.1. Huyết khối từ tim dù đã dùng kháng đông đủ liều

Hình 1. Huyết khối lấp mạch não tái phát dù đã dùng kháng đông đủ liều [11]

(A) Warfarin được chuyển sang rivaroxaban do kiểm soát INR kém. Sau đó, bệnh nhân vẫn tiếp tục bị đột quỵ dù đã tuân thủ rivaroxaban. Lúc này, bệnh nhân được chuyển sang dùng dabigatran. Đồng thời, bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ LAA. (B) Hình chụp cắt lớp vi tính liên tục cho thấy lớn nhĩ trái và tăng thể tích LAA, cũng như huyết khối 2 cm trong LAA. Siêu âm tim cũng cho thấy tăng chỉ số thể tích LA từ 44 mL/m² lên thành 57 mL/m².

Đây là nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm 44,1% (1.299 bệnh nhân) trong tổng số ca nghiên cứu. Nhóm này được xác định là những bệnh nhân bị đột quỵ do lấp mạch từ tim (liên quan đến rung nhĩ) mà không tìm thấy bằng chứng về việc tuân thủ điều trị kém, hoạt lực thuốc thấp hay sự hiện diện của các cơ chế đột quỵ cạnh tranh khác.

Đáng chú ý, đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học thần kinh của nhóm bệnh nhân này có nhiều điểm tương đồng với nhóm “Kháng đông không hiệu quả” hơn là nhóm có cơ chế cạnh tranh, gợi ý rằng dù các chỉ số xét nghiệm nằm trong ngưỡng đạt chuẩn, hoạt lực kháng đông thực tế vẫn có thể chưa đủ để ngăn ngừa huyết khối ở một số cá thể nhất định.

II.2. Kháng đông không hiệu quả

Nguyên nhân này chiếm 31,7% (934 bệnh nhân). Tình trạng kháng đông không hiệu quả được định nghĩa dựa trên một trong các tiêu chí sau:

• Không tuân thủ điều trị: bệnh nhân tự ngưng thuốc trong vòng 3 ngày trước khi xảy ra đột quỵ.
• Hoạt lực kháng đông thấp tại thời điểm nhập viện: được xác định khi chỉ số INR < 2,0 đối với nhóm dùng VKA, hoặc nồng độ thuốc trong huyết tương < 30 ng/mL đối với nhóm dùng DOAC.
• Liều dùng không phù hợp: Sử dụng liều thấp hoặc tần suất dùng thuốc không đúng theo khuyến cáo hiện hành của các cơ quan quản lý dược phẩm (như FDA, EMA).

Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đo lường hoạt lực thuốc, khi dữ liệu về nồng độ thuốc trong huyết tương có sẵn ở 54,5% bệnh nhân dùng DOAC và chỉ số INR có sẵn ở 99,6% bệnh nhân dùng VKA, cho phép đánh giá chính xác tình trạng đông máu thực tế tại thời điểm đột quỵ.

II.3. Cơ chế đột quỵ cạnh tranh

Hình 2. Cơ chế đột quỵ cạnh tranh [11]

Cộng hưởng từ độ phân giải cao ở một bệnh nhân rung nhĩ đang dùng edoxaban: (A) Bệnh nhân bị liệt nửa người Phải thoáng qua. Bệnh nhân đang dùng edoxaban đúng và đủ liều. MRA cho thấy hẹp khu trú ở đoạn xa M1. Không ghi nhận nhồi máu cấp nào trên hình ảnh khuếch tán, và hình tưới máu não cho thấy tưới máu trễ ở vùng bán cầu động mạch não giữa trái. MRI ghi nhận xuất huyết trong mảng xơ vữa trên hình T1 (mũi tên) và dày thành mạch máu cũng như tăng âm trên hình T1 (đầu mũi tên) gợi ý mảng xơ vữa nội sọ. Siêu âm tim không ghi nhận huyết khối cũng như không lớn nhĩ trái. Bệnh nhân được sử dụng thêm clopidogrel và statin liều cao kèm với edoxaban. (B) MRI theo dõi sau 6 tháng điều trị ghi nhận mất tăng âm mảng xơ vữa (đầu mũi tên).

Chiếm 24,2% (713 bệnh nhân), nhóm này bao gồm các trường hợp mà nguyên nhân trực tiếp gây đột quỵ được xác định là do các bệnh lý khác không phải thuyên tắc từ tim do rung nhĩ, tuân theo tiêu chuẩn phân loại TOAST.

Phân tích chi tiết 685 bệnh nhân trong nhóm này cho thấy sự phân bố các nguyên nhân cụ thể như sau:

• Xơ vữa động mạch lớn (Large artery atherosclerosis): Là cơ chế cạnh tranh phổ biến nhất, chiếm 60,6%.
• Bệnh lý mạch máu nhỏ (Small vessel disease): Chiếm 26,3%.
• Các nguyên nhân hiếm gặp khác: Bao gồm rối loạn đông máu (như ung thư, hội chứng kháng phospholipid) chiếm 5,3%; đột quỵ chu phẫu chiếm 3,4%; viêm nội tâm mạc chiếm 3,2%; và các bệnh lý tim mạch – chủ khác chiếm 3,8%.

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ các cơ chế cạnh tranh giữa nhóm bệnh nhân đang sử dụng DOAC và nhóm đang sử dụng VKA tại thời điểm xảy ra đột quỵ.

Qua nghiên cứu này, chúng ta thấy việc xác định chính xác nguyên nhân có ý nghĩa tiên lượng quan trọng. Nghiên cứu cho thấy tính tái lập cao trong việc phân loại nguyên nhân giữa các bác sĩ lâm sàng và giữa các trung tâm nghiên cứu khác nhau (hệ số Kappa từ 0,73 đến 0,80), khẳng định độ tin cậy của cách tiếp cận phân loại ba nhóm này trong thực hành lâm sàng đối với bệnh nhân đột quỵ khi đang dùng kháng đông.

III. XỬ TRÍ

III.1. Đột quỵ thiếu máu cục bộ khi đang dùng warfarin

Tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch

Bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu não cấp đang điều trị kháng đông bằng VKA có thể được tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch (IVT) nếu đến trong cửa sổ 4,5 giờ và INR ≤1,70 (9). Mặc dù các bệnh nhân đến trong khoảng thời gian 3-4,5 giờ đã bị loại trừ khỏi thử nghiệm ECASS III nếu đang dùng VKA bất kể giá trị INR (10), việc sử dụng alteplase đường tĩnh mạch vẫn có thể hợp lý trong khoảng thời gian này, với điều kiện INR ≤1,7 hoặc thời gian prothrombin (PT) <15 giây [12,13].

Ngoài alteplase, tenecteplase có thể là một lựa chọn thay thế hợp lý để IVT ở bệnh nhân có tắc mạch lớn kèm theo, khi không có chống chỉ định với IVT [12]. Mặc dù tenecteplase có những ưu điểm trong thực hành (dùng liều bolus duy nhất từ 0,25 mg/kg đến 0,40 mg/kg), thuốc này chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để sử dụng trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tại Hoa Kỳ. Hơn nữa, mặc dù được chứng minh là an toàn tương đương với alteplase, hiệu quả so với alteplase vẫn chưa rõ ràng [12].

Lấy huyết khối cơ học

Bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu não cấp kèm tắc mạch lớn là đối tượng bệnh nhân tiềm năng để lấy huyết khối cơ học, phù hợp với khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ [12,14]. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy hiệu quả của lấy huyết khối cơ học (trong 12 giờ từ khi khởi phát triệu chứng) so với điều trị nội khoa tiêu chuẩn ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp do LVO đoạn gần của tuần hoàn trước [12,14].

Sau đó, ở những bệnh nhân đến trong các cửa sổ thời gian rộng hơn (6-16 giờ và 6-24 giờ), lấy huyết khối cơ học dựa trên tiêu chí hình ảnh học cho thấy có cải thiện kết cục chức năng [12,14]. Việc sử dụng thuốc kháng đông không phải là chống chỉ định để đưa bệnh nhân vào các thử nghiệm này. Mặc dù tỷ lệ bệnh nhân đang dùng thuốc kháng đông được lấy huyết khối cơ học còn thấp (88/1872, tương đương 4,7%) [15], các nghiên cứu quan sát gần đây, như từ German Stroke Registry, ghi nhận tỷ lệ lên tới 21,2% [16]. Nhiều nghiên cứu bao gồm bệnh nhân đang dùng VKA tại thời điểm đột quỵ cho thấy tỷ lệ tái thông mạch và xuất huyết nội sọ có triệu chứng tương đương so với bệnh nhân không dùng thuốc kháng đông [16–20].

III.2. Đột quỵ thiếu máu cục bộ khi đang dùng DOAC

Do dễ sử dụng và hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ ở rung nhĩ không do van tim, DOAC ngày càng được sử dụng rộng rãi hơn để thay thế cho VKA. Khác với VKA, DOAC có thời gian bán thải tương đối ngắn (6-14 giờ) với khởi phát tác dụng kháng đông nhanh [21]. Các hướng dẫn lớn hiện nay về đột quỵ khuyến cáo không thực hiện IVT thường quy trong vòng 48 giờ sau khi dùng DOAC, trừ khi các xét nghiệm đông máu đặc hiệu cho DOAC cho kết quả bình thường [12,14]. Điều này khiến cho việc ra quyết định ở nhóm bệnh nhân này trở nên phức tạp hơn vì các xét nghiệm đông máu định lượng thường quy không luôn tương quan với tác dụng kháng đông của DOAC. Các xét nghiệm đặc hiệu như hoạt tính anti-Xa đã hiệu chuẩn, thời gian thrombin pha loãng, hoặc thời gian ecarin là cần thiết để đo lường chính xác hơn tác dụng kháng đông [21]. Do các khuyến cáo hiện hành và thiếu các xét nghiệm nhanh, đáng tin cậy và sẵn có để đánh giá tác dụng của DOAC, nhiều bệnh nhân đang dùng DOAC, dù có thể đủ điều kiện, vẫn không được IVT do lo ngại chuyển dạng xuất huyết [22].

IVT ở bệnh nhân dùng DOAC

Mặc dù chưa có dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, ngày càng có nhiều nghiên cứu quan sát về liệu pháp tiêu sợi huyết ở bệnh nhân đang điều trị bằng DOAC [23–25]. Các nghiên cứu quan sát này sử dụng những cách tiếp cận khác nhau trong lựa chọn bệnh nhân, thường dựa trên quy trình chuẩn tại địa phương, chẳng hạn như nồng độ anti-Xa [23,25].

Một nghiên cứu tại các trung tâm đột quỵ ở Nhật Bản báo cáo 71 bệnh nhân dùng DOAC được IVT, trong đó 15 bệnh nhân (21%) cũng được lấy huyết khối nội mạch, và không ghi nhận xuất huyết nội sọ có triệu chứng (sICH) [26]. Thời gian từ lần dùng thuốc cuối đến thời điểm tái tưới máu chủ yếu trong vòng 24 giờ. Phương pháp ra quyết định cho IVT không được báo cáo, nhưng có vẻ các bác sĩ lâm sàng đã sử dụng ngưỡng INR của warfarin, vì tất cả bệnh nhân IVT đều có INR ≤1,7. Cách tiếp cận tương tự có khả năng đã được áp dụng tại các trung tâm tham gia Get-With-the-Guidelines Stroke Registry [13], nơi báo cáo tỷ lệ sICH là 4,8% ở bệnh nhân dùng DOAC được IVT, với INR trung vị là 1,1. Mặc dù phương pháp lựa chọn bệnh nhân không được báo cáo, có thể các bác sĩ đã kết hợp thời gian kể từ lần dùng thuốc cuối (lên tới 7 ngày) và giá trị INR nền trong quá trình ra quyết định.

Tại các trung tâm có khả năng tiếp cận nhanh với xét nghiệm anti-Xa đã hiệu chuẩn, các quy trình chuẩn với IVT có ngưỡng nồng độ thuốc trong huyết tương được định trước đã được áp dụng và báo cáo thành công. Ở những bệnh nhân chức năng thận bình thường và mới dùng DOAC, nồng độ DOAC trong huyết tương từ 20-50 ng/mL được chứng minh là mức an toàn để thực hiện IVT; tuy nhiên, các dữ liệu này cần được diễn giải thận trọng vì dựa trên các nghiên cứu quan sát [22,25]. IVT có thể hợp lý sau khi đánh giá cẩn thận nguy cơ và lợi ích ở bệnh nhân có nồng độ thuốc trung gian từ 50-100 ng/mL, trong khi IVT thường được trì hoãn ở những bệnh nhân có nồng độ >100 ng/mL [23]. Nghiên cứu công bố gần đây nhất sử dụng phương pháp này báo cáo tỷ lệ sICH là 3,1% trên 69 bệnh nhân dùng DOAC được IVT, dựa trên nồng độ DOAC trong huyết tương, trong thời gian 6 năm từ Swiss Stroke Registry [22]. Tỷ lệ thấp này phù hợp với các báo cáo trước đó từ châu Âu với tỷ lệ sICH khoảng 4% (1/24-27 bệnh nhân) được báo cáo tại Đức và 4% (2/51 bệnh nhân) trong nghiên cứu đa trung tâm châu Âu NOACISP (Novel Oral Anticoagulants in Stroke Patients) [23].

Sự phát triển của các thuốc hóa giải đã mở ra một hướng tiếp cận khả thi khác cho IVT ở bệnh nhân dùng DOAC. Idarucizumab là kháng thể đơn dòng gắn đặc hiệu với dabigatran và các chất chuyển hóa của nó [27], giúp đảo ngược tác dụng kháng đông của dabigatran chỉ trong vài phút. Việc sử dụng idarucizumab mang lại sự đảo ngược nhanh chóng và bền vững các thông số kháng đông liên quan đến dabigatran. Việc dùng idarucizumab ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng dabigatran trước đó trước khi IVT đã được mô tả trong các loạt ca nhỏ, bao gồm dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu quốc gia tại Đức và New Zealand [28–30]. Ngược lại, dữ liệu công bố về việc sử dụng IVT sau khi đảo ngược kháng đông bằng andexanet alfa hiện chỉ giới hạn trong một báo cáo ca bệnh đơn lẻ [31]. Andexanet alfa gắn kết và giữ lại các thuốc ức chế yếu tố Xa là rivaroxaban và apixaban. Ngoài ra, andexanet alfa ức chế hoạt tính của chất ức chế con đường yếu tố mô, làm tăng tạo thrombin khởi phát bởi yếu tố mô [27]. Trong các thử nghiệm lâm sàng, hoạt tính anti-yếu tố Xa tăng trở lại mức tương đương giả dược khoảng 2 giờ sau khi hoàn tất truyền thuốc [32].

Cả hai thuốc đảo ngược đều phải được dùng bằng đường truyền tĩnh mạch; andexanet alfa có chi phí cao hơn so với idarucizumab (khoảng 18.000 USD so với 2.400 USD) [23].

Tỷ lệ sICH tương tự như ở bệnh nhân không dùng thuốc kháng đông và bệnh nhân dùng warfarin, xảy ra ở khoảng ≤4% bệnh nhân trong các nhóm đã được báo cáo. Tuy nhiên, dữ liệu về kết cục chức năng không được báo cáo đồng nhất trong các nghiên cứu này. Do tính an toàn tương đối được báo cáo trong các dữ liệu công bố chỉ dựa trên các nghiên cứu quan sát, và xét đến các tác dụng phụ huyết khối đã biết của các thuốc đảo ngược tiềm năng cho OAC, các hướng dẫn lớn hiện nay không khuyến cáo sử dụng thuốc đảo ngược để thực hiện tiêu sợi huyết ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não đang điều trị DOAC [12]. Tuy nhiên, một số chuyên gia ủng hộ IVT sau khi đảo ngược bằng idarucizumab nhưng không ủng hộ sau andexanet alfa trong hướng dẫn hiện hành của European Stroke Organisation [14]. Các RCT là rất cần thiết để hiểu rõ lợi ích/nguy cơ của tiêu sợi huyết toàn thân ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp đang dùng VKA với INR >1,7 và bệnh nhân dùng DOAC, có hoặc không sử dụng thuốc đảo ngược.

EVT ở bệnh nhân dùng DOAC

Tương tự như IVT, một số nghiên cứu đoàn hệ quan sát đã báo cáo tính khả thi và an toàn của EVT ở bệnh nhân dùng DOAC có LVO, đạt tỷ lệ tái tưới máu thành công và kết cục an toàn tương đương với các thử nghiệm EVT [16,18,20,25,33,34].

Đoàn hệ lớn nhất gồm 827 bệnh nhân từ German Stroke Registry, với tái thông mạch thành công (modified thrombolysis in cerebral infarction – mTICI 2b-3) đạt 85%. Mặc dù sICH không được báo cáo, tỷ lệ xuất huyết nội sọ bất kỳ tại 24 giờ ở bệnh nhân dùng DOAC (11,7%) tương đương với bệnh nhân dùng VKA (12,5%) và bệnh nhân không dùng thuốc kháng đông (14,6%) [23]. Điều trị IVT trước đó cũng không làm tăng tỷ lệ xuất huyết.

Mặc dù thực hành thường quy hiện nay ở bệnh nhân LVO không dùng thuốc kháng đông đến trong 4,5 giờ là chỉ định IVT trước EVT, bốn RCT mới hoàn tất gần đây và một phân tích gộp cho thấy kết quả an toàn và kết cục chức năng tương tự giữa những nhóm được điều trị có kèm hoặc không kèm IVT trước EVT [35]. Dữ liệu từ các thử nghiệm này cùng với tính an toàn của thủ thuật lấy huyết khối ở bệnh nhân dùng DOAC từ các dữ liệu quan sát ủng hộ bỏ qua IVT ở bệnh nhân LVO đang dùng DOAC tại các trung tâm có khả năng thực hiện thrombectomy, nơi EVT có thể được tiến hành ngay mà không trì hoãn.

IV. PHÒNG NGỪA THỨ PHÁT

IV.1. Xác định nguyên nhân

Việc xác định cơ chế hoặc sự kết hợp các cơ chế gây đột quỵ thiếu máu não mặc dù đang điều trị kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ là thiết yếu để lựa chọn chiến lược dự phòng thứ phát phù hợp [36]. Bệnh nhân AF bị đột quỵ dù đang điều trị kháng đông nên được đánh giá toàn diện để xác định các căn nguyên đột quỵ cạnh tranh (hình 1).

Hình 3. Cận lâm sàng cân nhắc thực hiện ở những bệnh nhân rung nhĩ và đột quỵ thiếu máu não dù đã dùng kháng đông

TEE: siêu âm tim qua thực quản [37]

Thứ nhất, cần thu thập thông tin để nhận diện các lỗi dùng thuốc thông qua khai thác bệnh sử của bệnh nhân và/hoặc người chăm sóc và các xét nghiệm đông máu. Việc sử dụng DOAC liều thấp ngoài chỉ định đã được xác định là một trong những nguyên nhân gây đột quỵ dù đang kháng đông ở bệnh nhân dùng DOAC [10]. Thuốc dùng kèm ảnh hưởng đến chuyển hóa và thải trừ DOAC cũng có thể đóng vai trò trong cơ chế giảm hiệu quả kháng đông, mặc dù vậy, danh sách thuốc ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của DOAC là ít hơn so với warfarin (ví dụ rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital). Tuân thủ điều trị ở bệnh nhân dùng DOAC chủ yếu dựa vào bằng chứng từ bệnh nhân và/hoặc người chăm sóc về thời điểm và cách dùng thuốc. Ngoài ra, các xét nghiệm đông máu đặc hiệu theo thuốc, bao gồm nồng độ hoạt tính kháng yếu tố Xa có thể cung cấp thêm thông tin [38]. Tuy nhiên, việc diễn giải các giá trị này cũng gặp khó khăn, vì không có ngưỡng đích thống nhất (khác với INR ở bệnh nhân dùng VKA). Các giá trị tuyệt đối dự kiến tại những thời điểm khác nhau sau lần dùng cuối (đỉnh/đáy) có khoảng tin cậy rộng [39,40] và có dị biệt đáng kể giữa các bệnh nhân bị đột quỵ, mà chỉ một phần được giải thích bởi liều dùng, chức năng thận và các yếu tố gây nhiễu khác. Hoạt tính kháng yếu tố Xa chỉ nên dùng để xác định không tuân thủ khi đo được mức rất thấp lúc nhập viện; <30 ng/mL sẽ tương quan với xác suất rất cao rằng không có thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa nào được dùng trong 48 giờ trước đó. Nhìn chung, bệnh nhân có thất bại trong việc dùng OAC do lỗi sử dụng thuốc tạo ra thách thức điều trị, vì chưa có cách theo dõi nào được hợp thức hóa, chưa có dữ liệu nào hỗ trợ cho việc chỉnh liều ngoại trừ liều thường dùng, và không có gì đảm bảo rằng một bệnh nhân vì một lý do nào đó không uống thuốc sẽ không tái diễn lần nữa.

Thứ hai, quy trình chẩn đoán nên bao gồm các xét nghiệm xác định những cơ chế đột quỵ cạnh tranh, không liên quan AF. Bệnh nhân AF thường đồng thời có các yếu tố nguy cơ đột quỵ khác không liên quan AF [41]. MRI não cho phép phân tích các cơ chế đột quỵ khả dĩ bằng cách xem xét kiểu tổn thương (thuyên tắc, sâu, lớn hoặc nhỏ rải rác), phân bố (một hay nhiều lãnh thổ mạch máu) trên DWI, và sự hiện diện của các ổ đột quỵ trước đó trên FLAIR.

Hẹp động mạch cảnh đồng thời có thể gặp với tần suất lên đến 12,5% ở bệnh nhân rung nhĩ. Do đó, tất cả bệnh nhân nên được chụp hình mạch máu nuôi não bằng CT/MR angiography và/hoặc siêu âm để phát hiện hẹp mức độ cao cùng bên.

Đột quỵ lỗ khuyết trên lâm sàng và nhồi máu sâu trên DWI gợi ý bệnh mạch máu/tắc nhánh nhỏ [42,43]. Ngược lại, ở những bệnh nhân có kiểu nhồi máu trong một hệ động mạch, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh mạch máu bổ sung như chụp thành mạch hoặc chuỗi xung xóa mỡ có thể giúp phát hiện bóc tách, mảng xơ vữa không ổn định hoặc viêm mạch [44]. Phân tích dịch não tuỷ có thể hữu ích thêm trong các trường hợp nghi ngờ viêm mạch. Phân bố nhồi máu liên quan nhiều lãnh thổ đồng thời hoặc một lãnh thổ ở các giai đoạn khác nhau làm tăng nghi ngờ bệnh lý quai động mạch chủ hoặc nguồn thuyên tắc nghịch thường, khi đó chụp CT angiography, siêu âm tim qua thực quản và siêu âm Doppler xuyên sọ có thể hữu ích [44].

Tình trạng tăng đông do ung thư có thể là một nguyên nhân quan trọng khác gây đột quỵ dù đang sử dụng kháng đông ở bệnh nhân AF. Khi gặp trường hợp nồng độ D-dimer cao hơn >20 lần so với bệnh nhân không ung thư và những kiểu hình nhồi máu nhỏ, rải rác nhiều mạch, chúng ta có thể nghi ngờ ác tính tiềm ẩn và lúc này nên chỉ định tầm soát ung thư [44,45].

Ngoài ra, xét nghiệm đông máu để đánh giá tăng đông, bao gồm hội chứng kháng phospholipid, có thể quan trọng ở một số bệnh nhân chọn lọc, vì những bệnh nhân này nên duy trì VKA, vốn đã được chứng minh ưu thế hơn DOAC trong các RCT.

Thứ ba, đánh giá tim mạch nên bao gồm chẩn đoán hình ảnh cấu trúc tim bằng siêu âm (qua thành ngực hoặc qua thực quản) hoặc các phương tiện hình ảnh phù hợp khác (CT tim hoặc MRI tim) để phát hiện huyết khối trong tim (có thể cần VKA lâu dài và khởi trị kháng đông ngay ở những bệnh nhân mà thông thường việc kháng đông sẽ bị trì hoãn vài ngày hoặc vài tuần), đánh giá viêm nội tâm mạc nhiễm trùng kèm cấy máu dựa trên nghi ngờ lâm sàng, hoặc các bệnh tim hiếm gặp khác (ví dụ u tim) có thể cần điều trị chuyên biệt. Ngoài ra, hình ảnh tim (ví dụ giãn nhĩ trái) và các dấu ấn sinh học trong máu có thể giúp cung cấp bằng chứng về rối loạn chức năng nhĩ nặng như một cơ chế gây hình thành huyết khối và xác định bệnh nhân nguy cơ cao [31]. Chức năng tiểu nhĩ trái và đặc điểm hình thái như hình dạng, kích thước lỗ vào và xơ hoá đều liên quan với nguy cơ tăng đột quỵ thiếu máu não [43], nhưng giá trị của các thông tin này đối với xử trí và dự phòng thứ phát hiện nay vẫn chưa rõ [41,46]. Nếu hình ảnh LAA bằng TEE hoặc CT/MRI tim cho thấy huyết khối LAA, điều này gợi ý thuyên tắc nhiều khả năng liên quan AF.

Khuyến cáo thực hiện đánh giá toàn diện, bao gồm các bước nêu trên và sử dụng phân loại đa hướng căn nguyên đột quỵ (ví dụ ASCOD: xơ vữa, bệnh mạch nhỏ, thuyên tắc tim, khác, bóc tách), lỗi dùng thuốc, các căn nguyên đột quỵ cạnh tranh và các yếu tố nguy cơ truyền thống (không kiểm soát/kiểm soát kém), để xác định nguyên nhân đột quỵ thiếu máu não khi đang dùng OAC [47]. Sau khi đánh giá đầy đủ, chiến lược dự phòng thứ phát nên được cá thể hoá nhằm nhắm tới cơ chế đột quỵ có khả năng nhất.

Hình 4. Mối liên quan giữa các chiến lược phòng ngừa sau đột quỵ dù đã dùng kháng đông với các kết cục chính và phụ tương ứng [7]

IV.2. Lựa chọn thuốc kháng huyết khối

Khi đột quỵ thiếu máu não xảy ra mặc dù bệnh nhân tuân thủ điều trị kháng đông ở mức điều trị, người ta thường cân nhắc liệu phác đồ kháng huyết khối trước đó có nên được thay đổi hay không. Tuy nhiên, hiện chưa có thử nghiệm lâm sàng nào chỉ ra hướng xử trí ưu tiên. Hai nghiên cứu quan sát cho thấy bệnh nhân AF bị “breakthrough ischemic stroke” dù đã dùng kháng đông trước đó có nguy cơ đột quỵ thiếu máu não trong tương lai cao hơn 50%-60% so với bệnh nhân AF bị đột quỵ thiếu máu não chưa từng dùng kháng đông [8,48]. Điều này gợi ý rằng ít nhất một số bệnh nhân thất bại OAC có những yếu tố, hiện chưa được xác định, khiến họ có nguy cơ cao hơn trong tương lai. Do đó, các trường hợp “breakthrough ischemic stroke” không bao giờ nên bị xem là các biến cố ngẫu nhiên-tức là không chỉ đơn thuần do kém may mắn.

Điều này có thể thúc đẩy việc thay đổi chiến lược kháng huyết khối, mặc dù chưa rõ nên làm gì: chuyển loại thuốc, nhắm mục tiêu INR cao hơn với warfarin, hay bổ sung thuốc kháng tiểu cầu.

Trong các thử nghiệm đối đầu so sánh DOAC với warfarin, chỉ có dabigatran liều 150 mg hai lần/ngày cho thấy giảm đột quỵ thiếu máu não, nhưng nghiên cứu này có một số hạn chế do thiếu làm mù và bao gồm quần thể AF nguy cơ rất thấp, cùng các vấn đề khác [49]. Tuy nhiên, các phân tích gộp mạng lưới so sánh gián tiếp các DOAC với nhau không tìm thấy sự khác biệt về nguy cơ đột quỵ thiếu máu não. Hai nghiên cứu quan sát ở bệnh nhân AF bị đột quỵ đột phá dù đang kháng đông không tìm thấy mối liên quan giữa việc thay đổi thuốc kháng đông-thường là chuyển từ warfarin sang DOAC-và giảm nguy cơ trong tương lai [8,48]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này không được ngẫu nhiên hoá và thiếu công suất để phát hiện những khác biệt ngoài mức rất lớn.

Bệnh nhân AF bị đột quỵ thiếu máu não dù đang dùng kháng đông nên được đánh giá toàn diện để xác định các nguồn thuyên tắc hoặc huyết khối thay thế không liên quan đến AF. Đôi khi, có thể xác định được một nguyên nhân đột quỵ khác với chỉ định  kháng huyết khối rõ ràng. Ví dụ hội chứng kháng phospholipid, tình trạng tăng đông do ung thư, hoặc viêm nội tâm mạc nhiễm trùng. Tuy nhiên, nếu tìm thấy nguyên nhân khác, nhiều khả năng đó là các cơ chế đột quỵ thường gặp như tắc mạch máu nhỏ hoặc mảng xơ vữa không ổn định gây thuyên tắc động mạch, mà việc xử trí tối ưu trong bối cảnh đồng thời có AF vẫn chưa rõ. Phần lớn các căn nguyên đột quỵ này-như bệnh xơ vữa động mạch nội sọ, bệnh mạch máu nhỏ não và các yếu tố không liên quan AF khác-được điều trị bằng liệu pháp kháng tiểu cầu. Việc bổ sung thuốc kháng tiểu cầu có lợi thế trên lý thuyết là giảm hoạt hoá và kết tập tiểu cầu do mảng xơ vữa không ổn định. Tuy nhiên, trong thử nghiệm Atrial Fibrillation and Ischaemic Events with Rivaroxaban in Patients with Stable Coronary Artery Disease, không có lợi ích khi thêm aspirin vào rivaroxaban ở bệnh nhân AF và bệnh mạch vành hơn 1 năm sau đặt stent, đồng thời tăng chảy máu nặng và tử vong. Kết quả của thử nghiệm này làm dấy lên nghi ngờ về việc bổ sung thuốc kháng tiểu cầu có hiệu quả hay không ở bệnh nhân AF và đột quỵ do xơ vữa.

Đóng tiểu nhĩ trái (LAA closure – LAAC) bằng các thiết bị nội mạch như WATCHMAN FLX và AMPLATZER AMULET là một phương pháp không dùng thuốc để phòng ngừa đột quỵ liên quan đến AF. Gần như 100% huyết khối được phát hiện ở bệnh nhân AF hình thành tại tiểu nhĩ trái, và thiết bị WATCHMAN FLX đã được FDA phê duyệt cho sử dụng ở bệnh nhân AF không do van tim có nguy cơ thuyên tắc cao và có lý do hợp lý để cân nhắc một chiến lược không phụ thuộc vào kháng đông suốt đời [50]. Gần đây hơn, nghiên cứu PRAGUE 17 cho thấy LAAC bằng WATCHMAN FLX hoặc AMPLATZER AMULET không kém hơn (non-inferior) so với DOAC ở bệnh nhân AF nguy cơ cao [51]. Một nghiên cứu gần đây khác cho thấy độ an toàn thủ thuật được cải thiện rõ rệt, với tỷ lệ biến chứng nặng chu thủ thuật là 0,5%, một tiến bộ đã dẫn đến việc phê duyệt thế hệ mới WATCHMAN FLX tại Hoa Kỳ [52]. Cần lưu ý rằng LAAC mang nguy cơ thủ thuật ban đầu tương đối thấp, và sự sẵn có của phương pháp này không nên ngăn cản bác sĩ tiến hành đánh giá chẩn đoán toàn diện. Ở bệnh nhân AF bị đột quỵ thiếu máu não trong khi đang dùng OAC, một RCT so sánh LAAC kèm tiếp tục OAC lâu dài với điều trị nội khoa bằng OAC có thể là một nỗ lực đáng giá, dựa trên dữ liệu cho thấy rằng ở bệnh nhân phẫu thuật tim, trong đó gần 75% tiếp tục dùng kháng đông, đóng LAA vượt trội so với chăm sóc chuẩn trong việc giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu não [53]. Chiến lược LAAC kèm tiếp tục OAC lâu dài chưa thể áp dụng rộng rãi trước khi có RCT cho kết quả tích cực. Tuy nhiên, có thể cân nhắc ở một số bệnh nhân chọn lọc, dựa trên quyết định chung giữa bệnh nhân, bác sĩ thần kinh đột quỵ và bác sĩ tim mạch can thiệp cấy thiết bị.

Mặc dù hiện đã rõ rằng bệnh nhân AF bị đột quỵ thiếu máu não dù đang dùng kháng đông có nguy cơ tái phát đột quỵ thiếu máu não cao hơn, nhưng bằng chứng thực nghiệm để định hướng quyết định điều trị kháng huyết khối vẫn còn hạn chế. Như đã thảo luận, cần khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc và đánh giá các căn nguyên đột quỵ không do tim và do tim đồng thời. Ở bệnh nhân trước đó dùng VKA bị đột quỵ thiếu máu não với INR thấp, chuyển sang DOAC có thể là một lựa chọn, nhưng không có bằng chứng mạnh cho thấy cách tiếp cận này làm giảm nguy cơ tái phát. Cải thiện tuân thủ điều trị là quan trọng ở bệnh nhân kém tuân thủ, nhưng tỷ lệ thành công của biện pháp này chưa chắc chắn. Nếu kém tuân thủ do chi phí DOAC, nên cân nhắc chuyển từ DOAC sang VKA. Ngoài ra, bệnh nhân AF kèm hội chứng kháng phospholipid, van cơ học hoặc huyết khối thất trái không phải là đối tượng dùng DOAC và nên tiếp tục hoặc chuyển sang VKA. Phối hợp kháng đông với thuốc kháng tiểu cầu nên tránh do nguy cơ chảy máu nặng cao hơn [54], trừ khi có thể dùng ngắn hạn ở bệnh nhân bị thuyên tắc động mạch từ mảng xơ vữa không ổn định.

IV.3. Chuyển sang VKA hay giữ DOAC?

Hình 5. Mô hình COX về các kết cục khác nhau ở bệnh nhân chuyển sang loại DOAC khác so với nhóm chuyển sang VKA sau khi thất bại ban đầu với DOAC [55]

MACE: biến cố tim mạch chính; HR: tỷ lệ nguy cơ

Nghiên cứu của Hsieh và cộng sự (2023) sử dụng dữ liệu từ Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Bảo hiểm Y tế Quốc gia Đài Loan trong giai đoạn từ năm 2002 đến 2016 để đánh giá chiến lược điều trị tối ưu cho những bệnh nhân rung nhĩ đã bị đột quỵ thiếu máu cục bộ mặc dù đang sử dụng kháng đông đường uống thế hệ mới. Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân trên 18 tuổi được xác định là “thất bại với DOAC”, nghĩa là đã tuân thủ điều trị thuốc ít nhất 10 ngày trước khi xảy ra biến cố đột quỵ. Sau biến cố chỉ số này, các bệnh nhân được phân loại dựa trên chiến lược thay đổi thuốc của họ: một nhóm chuyển sang sử dụng kháng Vitamin K (Warfarin) và nhóm còn lại chuyển sang một loại DOAC khác (gồm Apixaban, Dabigatran, Edoxaban hoặc Rivaroxaban). Để đảm bảo tính chính xác và giảm thiểu các yếu tố gây nhiễu do sự khác biệt về đặc điểm nền bệnh nhân, các tác giả đã sử dụng phương pháp thống kê Trọng số xác suất nghịch đảo điều trị (IPTW).

Trong tổng số 3.759 bệnh nhân ban đầu [55], phân tích tập trung vào 878 trường hợp đã thực hiện chuyển đổi thuốc, bao gồm 208 người chuyển sang VKA và 670 người chuyển sang một loại DOAC khác. Kết quả cho thấy việc chuyển sang bất kỳ loại nào trong 4 loại DOAC đều mang lại hiệu quả vượt trội so với việc quay lại dùng Warfarin, với mức giảm nguy cơ biến cố tim mạch chính (MACE) từ 69% đến 77% và giảm nguy cơ kết cục gộp ròng (bao gồm đột quỵ, xuất huyết và tử vong) từ 69% đến 83%. Khi phân tích cụ thể từng loại thuốc so với VKA, Apixaban giúp giảm 78% nguy cơ đột quỵ tái phát và 79% nguy cơ xuất huyết nội sọ, trong khi Rivaroxaban giảm 73% nguy cơ đột quỵ tái phát. Đáng chú ý, Dabigatran thể hiện hiệu quả cao nhất trong việc giảm tử vong (giảm 83%) và giảm nguy cơ đột quỵ tái phát (giảm 69%).

Nghiên cứu kết luận rằng ở bệnh nhân Châu Á đã gặp thất bại điều trị với DOAC, việc chuyển sang một loại DOAC khác an toàn và hiệu quả hơn so với việc chuyển sang dùng Warfarin. Các tác giả lý giải rằng kết quả kém khả quan ở nhóm dùng VKA có thể xuất phát từ việc nhóm này bao gồm những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (không đủ điều kiện dùng DOAC) hoặc do việc kiểm soát chỉ số INR không đạt mục tiêu điều trị. Bên cạnh đó, nghiên cứu nhấn mạnh đây là nhóm đối tượng có nguy cơ rất cao với tỷ lệ tái phát đột quỵ lên tới 9,6% trong thời gian theo dõi, đòi hỏi các chiến lược quản lý chặt chẽ hơn. Riêng đối với Dabigatran, hiệu quả giảm tử vong vượt trội có thể liên quan đến cơ chế “chuyển đổi nhóm thuốc” từ ức chế yếu tố Xa sang ức chế Thrombin trực tiếp, hoặc do đặc thù thuốc này thường được chỉ định cho nhóm bệnh nhân có thể trạng tốt hơn.

V. KẾT LUẬN

Việc quản lý bệnh nhân rung nhĩ bị đột quỵ mặc dù đang dùng thuốc kháng đông là một thách thức. Về điều trị đột quỵ cấp, việc sử dụng VKA với INR >1,7 hoặc dùng DOAC trong vòng 48 giờ trước đó sẽ loại trừ chỉ định tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch, một phương pháp đã được chứng minh là giảm mức độ tàn phế ở bệnh nhân AF và thậm chí giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não trong bối cảnh AF. Ngoài ra, những bệnh nhân này phải đối mặt với nguy cơ cao tái phát đột quỵ thiếu máu não, và nguy cơ này dường như không giảm khi chuyển sang một nhóm thuốc kháng đông đường uống khác. Cần có các nghiên cứu để đánh giá độ an toàn của IVT ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp đang điều trị bằng DOAC. Hơn nữa, bằng chứng gần đây cho thấy đóng tiểu nhĩ trái bằng các thiết bị nội mạch có hiệu quả tương đương DOAC, cũng như lợi ích tiềm năng của việc đóng LAA trong việc giảm đột quỵ thiếu máu não ở bệnh nhân AF được phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, trong đó gần 75% bệnh nhân trong nghiên cứu vẫn tiếp tục dùng thuốc kháng đông. Do đó, cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên để đánh giá giá trị của chiến lược LAAC kết hợp tiếp tục kháng đông so với chỉ dùng kháng đông ở bệnh nhân AF bị đột quỵ thiếu máu não mặc dù đã dùng kháng đông, và cơ chế đột quỵ được cho là liên quan đến thất bại của điều trị kháng đông.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]           Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146(12):857–867.

[2]           Galea R, Seiffge D, Räber L. Atrial Fibrillation and Ischemic Stroke despite Oral Anticoagulation. J Clin Med. 2023;12(18):5784.

[3]           Benz AP, Hohnloser SH, Eikelboom JW, et al. Outcomes of patients with atrial fibrillation and ischemic stroke while on oral anticoagulation. Eur Heart J. 2023;44(20):1807–1814.

[4]           Seiffge DJ, De Marchis GM, Koga M, et al. Ischemic Stroke despite Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. Ann Neurol. 2020;87(5):677–687.

[5]           Ip YMB, Lau KK, Ko H, et al. Association of Alternative Anticoagulation Strategies and Outcomes in Patients With Ischemic Stroke While Taking a Direct Oral Anticoagulant. Neurology. 2023;101(4):e358–e369.

[6]           Hsieh M-T, Liu C-H, Lin S-H, et al. Recurrent Ischemic Stroke and Cardiovascular Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation With Ischemic Stroke Despite Direct Oral Anticoagulants. Stroke. 2023;54(4):e145–e146.

[7]           Polymeris AA, Meinel TR, Oehler H, et al. Aetiology, secondary prevention strategies and outcomes of ischaemic stroke despite oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(6):588–598.

[8]           Yaghi S, Henninger N, Giles JA, et al. Ischaemic stroke on anticoagulation therapy and early recurrence in acute cardioembolic stroke: the IAC study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(10):1062–1067.

[9]           Yaghi S, Liberman AL, Henninger N, et al. Factors associated with therapeutic anticoagulation status in patients with ischemic stroke and atrial fibrillation. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(7):104888.

[10]         Paciaroni M, Agnelli G, Caso V, et al. Causes and Risk Factors of Cerebral Ischemic Events in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Stroke Prevention. Stroke. 2019;50(8):2168–2174.

[11]         Bang OY, Park K-M, Jeong DS. Occurrence of Ischemic Stroke in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Non-Vitamin K Oral Anticoagulants: Causes and Prevention Strategies. J Stroke. 2023;25(2):199–213.

[12]         Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2019;50(12):e344–e418.

[13]         Xian Y, Liang L, Smith EE, et al. Risks of intracranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated with intravenous tissue plasminogen activator. JAMA. 2012;307(24):2600–2608.

[14]         Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2021;6(1):I–LXII.

[15]         Vidale S, Agostoni E. Endovascular Treatment of Ischemic Stroke: An Updated Meta-Analysis of Efficacy and Safety. Vasc Endovascular Surg. 2017;51(4):215–219.

[16]         Küpper C, Feil K, Wollenweber FA, et al. Endovascular stroke treatment in orally anticoagulated patients: an analysis from the German Stroke Registry-Endovascular Treatment. J Neurol. 2021;268(5):1762–1769.

[17]         Kurowski D, Jonczak K, Shah Q, et al. Safety of Endovascular Intervention for Stroke on Therapeutic Anticoagulation: Multicenter Cohort Study and Meta-Analysis. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2017;26(5):1104–1109.

[18]         Černík D, Šaňák D, Divišová P, et al. Mechanical Thrombectomy in Patients with Acute Ischemic Stroke on Anticoagulation Therapy. Cardiovasc Intervent Radiol. 2018;41(5):706–711.

[19]         Wong JWP, Churilov L, Dowling R, et al. Safety of Endovascular Thrombectomy for Acute Ischaemic Stroke in Anticoagulated Patients Ineligible for Intravenous Thrombolysis. Cerebrovasc Dis. 2018;46(5–6):193–199.

[20]         Goldhoorn R-JB, Graaf RA van de, Rees JM van, et al. Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in Patients on Oral Anticoagulants. Stroke [Internet]. 2020 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.119.028675.

[21]         Gosselin RC, Adcock DM, Bates SM, et al. International Council for Standardization in Haematology (ICSH) Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral Anticoagulants. Thromb Haemost. 2018;118(03):437–450.

[22]         Meinel TR, Branca M, De Marchis GM, et al. Prior Anticoagulation in Patients with Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation. Annals of Neurology. 2021;89(1):42–53.

[23]         Seiffge DJ, Meinel T, Purrucker JC, et al. Recanalisation therapies for acute ischaemic stroke in patients on direct oral anticoagulants. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(5):534–541.

[24]         Shahjouei S, Tsivgoulis G, Goyal N, et al. Safety of Intravenous Thrombolysis Among Patients Taking Direct Oral Anticoagulants. Stroke [Internet]. 2020 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.119.026426.

[25]         Marsch A, Macha K, Siedler G, et al. Direct Oral Anticoagulant Plasma Levels for the Management of Acute Ischemic Stroke. Cerebrovasc Dis. 2019;48(1–2):17–25.

[26]         Suzuki K, Aoki J, Sakamoto Y, et al. Low risk of ICH after reperfusion therapy in acute stroke patients treated with direct oral anti-coagulant. Journal of the Neurological Sciences. 2017;379:207–211.

[27]         Das A, Liu D. Novel antidotes for target specific oral anticoagulants. Exp Hematol Oncol. 2015;4(1):25.

[28]         Barber PA, Wu TY, Ranta A. Stroke reperfusion therapy following dabigatran reversal with idarucizumab in a national cohort. Neurology. 2020;94(19):e1968–e1972.

[29]         Beharry J, Waters MJ, Drew R, et al. Dabigatran Reversal Before Intravenous Tenecteplase in Acute Ischemic Stroke. Stroke [Internet]. 2020 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.119.028327.

[30]         Kermer P, Eschenfelder CC, Diener H-C, et al. Antagonizing dabigatran by idarucizumab in cases of ischemic stroke or intracranial hemorrhage in Germany – A national case collection. Int J Stroke. 2017;12(4):383–391.

[31]         Kallmünzer B, Pott M, Schwab S. Letter by Kallmünzer et al Regarding Article, “Safety of Intravenous Thrombolysis Among Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: a Systematic Review and Meta-Analysis.” Stroke [Internet]. 2020 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.120.029631.

[32]         Connolly SJ, Milling TJ, Eikelboom JW, et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. New England Journal of Medicine. 2016;375(12):1131–1141.

[33]         Purrucker JC, Wolf M, Haas K, et al. Safety of Endovascular Thrombectomy in Patients Receiving Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke [Internet]. 2016 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012684.

[34]         Meinel TR, Kniepert JU, Seiffge DJ, et al. Endovascular Stroke Treatment and Risk of Intracranial Hemorrhage in Anticoagulated Patients. Stroke [Internet]. 2020 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.119.026606.

[35]         Podlasek A, Dhillon PS, Butt W, et al. Direct mechanical thrombectomy without intravenous thrombolysis versus bridging therapy for acute ischemic stroke: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Stroke. 2021;16(6):621–631.

[36]         Tavares SF, Ferreira I, Chaves V, et al. Acute Ischemic Stroke Outcome and Preceding Anticoagulation: Direct Oral Anticoagulants Versus Vitamin K Antagonists. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases [Internet]. 2020 [cited 2025 Dec 24];29(4).

[37]         Stretz C, Wu TY, Wilson D, et al. Ischaemic stroke in anticoagulated patients with atrial fibrillation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(11):1164–1172.

[38]         Drouet L, Bal Dit Sollier C, Steiner T, et al. Measuring non-vitamin K antagonist oral anticoagulant levels: When is it appropriate and which methods should be used? Int J Stroke. 2016;11(7):748–758.

[39]         Mueck W, Borris LC, Dahl OE, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Haemost. 2008;100(3):453–461.

[40]         Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(14):1319–1330.

[41]         Auer E, Frey S, Kaesmacher J, et al. Stroke severity in patients with preceding direct oral anticoagulant therapy as compared to vitamin K antagonists. J Neurol. 2019;266(9):2263–2272.

[42]         Dalakoti M, Lin NHY, Yap J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Asia: Challenges: A Narrative Review. JACC: Advances. 2025;4(4):101670.

[43]         Yaghi S, Raz E, Yang D, et al. Lacunar stroke: mechanisms and therapeutic implications. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;jnnp-2021-326308.

[44]         Bang OY, Ovbiagele B, Kim JS. Evaluation of Cryptogenic Stroke With Advanced Diagnostic Techniques. Stroke [Internet]. 2014 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003720.

[45]         Kim SJ, Park JH, Lee M-J, et al. Clues to Occult Cancer in Patients with Ischemic Stroke. PLOS ONE. 2012;7(9):e44959.

[46]         Yaghi S, Song C, Gray WA, et al. Left Atrial Appendage Function and Stroke Risk. Stroke [Internet]. 2015 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011273.

[47]         Purrucker JC, Hölscher K, Kollmer J, et al. Etiology of Ischemic Strokes of Patients with Atrial Fibrillation and Therapy with Anticoagulants. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(9):2938.

[48]         Seiffge DJ, De Marchis GM, Koga M, et al. Ischemic Stroke despite Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. Annals of Neurology. 2020;87(5):677–687.

[49]         Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2009;361(12):1139–1151.

[50]         Gurol ME. Nonpharmacological Management of Atrial Fibrillation in Patients at High Intracranial Hemorrhage Risk. Stroke [Internet]. 2018 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017081.

[51]         Pavel Osmancik MD, Dalibor Herman MD, Petr Neuzil MD, et al. Left Atrial Appendage Closure Versus Direct Oral Anticoagulants in High-Risk Patients With Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology [Internet]. 2020 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.067.

[52]         Kar S, Doshi SK, Sadhu A, et al. Primary Outcome Evaluation of a Next-Generation Left Atrial Appendage Closure Device. Circulation [Internet]. 2021 [cited 2025 Dec 24]; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050117.

[53]         Whitlock RP, Belley-Cote EP, Paparella D, et al. Left Atrial Appendage Occlusion during Cardiac Surgery to Prevent Stroke. New England Journal of Medicine. 2021;384(22):2081–2091.

[54]         Yasuda S, Kaikita K, Akao M, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation with Stable Coronary Disease. New England Journal of Medicine. 2019;381(12):1103–1113.

[55]         Hsieh M-T, Liu C-H, Lin S-H, et al. Comparing Efficacy and Safety Between Patients With Atrial Fibrillation Taking Direct Oral Anticoagulants or Warfarin After Direct Oral Anticoagulant Failure. J Am Heart Assoc. 2023;12(23):e029979.