Lược dịch và hiệu đính: BS. NGUYỄN THANH HIỀN
Gần đây, Hoa Kỳ đã chấp thuận colchicine liều thấp 0.5 mg (theo nghiên cứu LODOCO, Agepha Pharma) với chỉ định rộng rãi trong điều trị bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD) như là một phương pháp điều trị hoàn toàn mới, đặc biệt nhắm đích vào tình trạng viêm như một tác nhân chính của chứng xơ vữa động mạch.
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp cho colchicine một chỉ định rất rộng: giảm nguy cơ mắc các biến cố tim mạch ở người trưởng thành mắc bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch. Nhưng thuốc sẽ được sử dụng như thế nào trong thực hành lâm sàng?
“Trong nhiều thập kỷ qua đã tồn tại ý kiến cho rằng tình trạng viêm là một tác nhân chính của xơ vữa động mạch và nguy cơ tim mạch. Ngoài ra, xơ vữa động mạch cũng được biết đến như là một quá trình viêm. Tuy nhiên, điều trị viêm còn mới đối với chúng ta vì trước giờ chưa có thuốc đặc hiệu nhắm trúng đích tình trạng viêm”, theo Michael Joseph Blaha (MD, giám đốc nghiên cứu lâm sàng, Trung tâm phòng ngừa bệnh lý tim mạch Ciccarone tại Bệnh viện Johns Hopkins, Baltimore).
Blaha nói thêm rằng việc phê duyệt colchicine liều thấp “sẽ mở ra cánh cửa hướng tới những cuộc đối thoại thường xuyên về nguy cơ viêm tồn lưu ở bệnh nhân và chúng ta cần tìm ra chính xác cách chúng ta làm việc đó.”
Blaha không ngạc nhiên trước chỉ định sử dụng colchicine được FDA chấp thuận, chỉ ra rằng có 1 thử nghiệm chính quy mô lớn hỗ trợ thuốc này được chỉ định trong ASCVD: thử nghiệm LODOCO-2, có cỡ mẫu lớn tương tự.
“Tôi nghĩ việc phê duyệt là phù hợp vì chỉ định phải luôn dựa trên dữ liệu. Nhưng tôi nghĩ trên thực tế thuốc sẽ được sử dụng phụ thuộc vào bối cảnh của từng bệnh nhân khác nhau”, ông nhận xét.
“Xu hướng sắp tới là ý kiến về nguy cơ tồn lưu mà bệnh nhân gặp phải sau khi họ được điều trị chuẩn, mà trong hầu hết các trường hợp là thuốc statin và kiểm soát huyết áp và điều gì gây ra nguy cơ tồn lưu đó” – ông lưu ý – “Nếu chúng ta nghĩ bệnh nhân vẫn có nguy cơ cao tái phát biến cố tim mạch, chúng ta phải nghĩ xem mình sẽ làm gì tiếp theo. Đây là lúc thuốc này sẽ được thêm vào.”
Blaha chỉ ra rằng hiện nay có nhiều lựa chọn để giảm nguy cơ tồn dư; ông tin rằng nó sẽ phụ thuộc vào tình trạng từng bệnh nhân để ưu tiên lựa chọn phương án nào trước.
“Nếu sau khi điều trị bằng statin liều cao mà họ vẫn tăng LDL thì chúng ta có thể thêm một loại thuốc giảm LDL khác; hoặc có thể là chúng ta muốn giải quyết ổn định trước tình trạng đái tháo đường và béo phì; hoặc tăng triglycerid. Nhưng bây giờ, chúng ta cũng có thể xem xét nguy cơ viêm tồn lưu nếu chúng ta cho rằng bệnh nhân còn tiếp diễn tình trạng viêm mảng xơ vữa” – ông nói – “Vì vậy, colchicine sẽ là một trong số những lựa chọn vượt trên cả statin mà chúng ta có thể coi là bước tiếp theo để điều trị nguy cơ tồn lưu.”
Xét nghiệm CRP có cần thiết không?
Mặc dù nồng độ protein high-sensitivity C-reactive (hsCRP) là một chỉ điểm của tình trạng viêm trong ASCVD, hai thử nghiệm chính của colchicine trong ASCVD đều cho thấy lợi ích lớn của thuốc, mặc dù không đo hsCRP, dẫn đến các câu hỏi về liệu việc đo dấu ấn sinh học này có cần thiết thực hiện để lựa chọn bệnh nhân điều trị colchicine hay không.
“Một số bác sĩ lâm sàng sẽ ưu tiên xét nghiệm hsCRP và điều trị cho những người có mức trên 2 mg/L. Tôi nghĩ điều đó rất hợp lý” – Blaha nói – “Tuy nhiên, vì hsCRP không được đo trong các thử nghiệm, nên tôi không nghĩ rằng việc thử nghiệm dấu ấn sinh học này là bắt buộc để khẳng định rằng có tình trạng viêm”. “Thông tin kê toa không quy định rằng CRP phải được đo. Nó cho phép các bác sĩ tự do; họ có thể đo CRP hoặc không”
Blaha cũng nói thêm rằng các bác sĩ lâm sàng cần suy nghĩ điều gì đang dẫn đến nguy cơ tồn lưu trên từng bệnh nhân: “Nếu bạn nghĩ rằng những yếu tố nguy cơ khác của họ được kiểm soát tốt nhưng các biến cố vẫn tái phát thì có thể coi colchicine như một cách giảm thiểu nguy cơ tồn lưu có thể do tình trạng viêm gây ra”.
“Chúng ta đang ở một vị thế tuyệt vời trong tim mạch học vì chúng ta có nhiều lựa chọn khác nhau để sử dụng sau statin và cũng như bây giờ chúng ta có liệu pháp trúng đích nhắm vào tình trạng viêm. Mặc dù chúng ta có thể sử dụng tất cả các lựa chọn này cùng nhau, nhưng tôi nghĩ rằng hầu hết các bác sĩ lâm sàng sẽ muốn ưu tiên các liệu pháp mà họ tin rằng sẽ giảm thiểu nguy cơ tồn lưu nhiều nhất cho từng bệnh nhân” – Blaha giải thích.
“Con đường khác dẫn đến xơ vữa động mạch”
Paul Ridker (MD, giám đốc Trung tâm phòng ngừa bệnh tim mạch tại bệnh viện Brigham and Women ở Boston, là một trong những người đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực tim mạch – viêm và đã giúp phát triển xét nghiệm hsCRP), cũng có quan điểm tương tự.
“Sự chấp thuận này của FDA là cực kỳ quan trọng, vì nó sẽ thu hút sự chú ý đến vai trò của tình trạng viêm trong chứng xơ vữa động mạch và sự cần thiết phải điều trị” – ông nói – “Các bác sĩ cần phải nhận thức được rằng để điều trị chứng xơ vữa động mạch chúng ta cần phải giảm cholesterol xấu một cách tích cực; nhưng họ cũng cần biết rằng có một con đường khác dẫn đến xơ vữa động mạch – đó là tình trạng viêm. Cho đến bây giờ, chúng ta chưa có loại thuốc nào được FDA chấp thuận để điều trị viêm.”
Ridker nhấn mạnh rằng ông ấy không đánh giá thấp việc hạ lipid máu: “Các liệu pháp nhằm mục đích chống viêm không cạnh tranh với các liệu pháp nhằm mục đích hạ lipid máu. Chúng tôi biết việc hạ lipid máu có tác dụng. Nhưng bây giờ chúng tôi cũng có một cách tiếp cận khác. Thách thức ở đây là giúp các bác sĩ hiểu về phương pháp mới này.”
Ridker nói rằng ông ấy đã sử dụng colchicine liều thấp cho những bệnh nhân mà ông ấy gọi là “frequent flyers” (tạm dịch là “khách hàng thân thiết”), đó là những người tái phát biến cố thường xuyên mặc dù đã hạ lipid tích cực. “Họ được can thiệp mạch vành nhiều lần, phẫu thuật bắc cầu, v.v.”
Giống như Blaha, Ridker nghĩ rằng các bác sĩ nên bắt đầu sử dụng loại thuốc này ở những bệnh nhân có nguy cơ cao đang dùng statin và những người có nguy cơ viêm nhiễm tồn lưu: “Bệnh nhân có vấn đề sinh học cơ bản là viêm, đó là những người chúng tôi thực sự muốn điều trị với loại thuốc này. Đó là nơi mà thuốc có nhiều khả năng đạt hiệu quả cao nhất và chúng ta có thể dùng thoải mái nhất.”
Ông tin rằng việc đo lường hsCRP là một cách thích hợp để lựa chọn những bệnh nhân này. “Tôi nghĩ đây là động lực lớn để bắt đầu dùng CRP phổ biến hơn để chúng ta thực sự có thể sử dụng thuốc chống viêm này cho những bệnh nhân có nguy cơ viêm nhiễm tồn lưu, đó là những người có mức hsCRP trên 2 mg/L” – ông nói. Ước tính rằng điều này có thể áp dụng cho khoảng 30-40% bệnh nhân mắc ASCVD đang dùng statin.
Trụ cột thứ hai của điều trị ASCVD?
Một người có quan điểm hơi khác là Jean-Claude Tardif (MD, giám đốc Trung tâm nghiên cứu tại Viện Tim Montréal, Canada), người dẫn đầu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng khác về colchicine trong bệnh tim, thử nghiệm COLCOT.
Ông tin rằng colchicine sẽ trở thành “trụ cột thứ hai” trong điều trị bệnh ASCVD, cùng với statin, cho hầu hết tất cả bệnh nhân.
Tardif đề cập đến nghiên cứu gần đây (do Ridker dẫn đầu) trên tờ The Lancet, cho thấy rằng trong số những bệnh nhân đã dùng statin, những người có mức độ viêm cao có nguy cơ cao nhất gặp phải các biến cố trong tương lai. “Vì vậy, bước tiếp theo sau statin phải xem xét việc giảm tình trạng viêm”. “Bất chấp tất cả các loại thuốc chúng ta có, bệnh động mạch do xơ vữa vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phương Tây. Tác nhân dẫn đến những biến cố này phần lớn là tình trạng viêm, do đó, việc giải quyết trực tiếp tình trạng viêm nội mạch bằng một loại thuốc như colchicine là điều hợp lý”.
“Tôi có thể nói rằng tất cả bệnh nhân bị xơ vữa mạch vành đều là ứng cử viên tiềm năng cho colchicine liều thấp miễn là họ không mắc bệnh thận nặng, vì đó là một chống chỉ định”, Tardif nói.
“Nếu bạn muốn cụ thể hơn một chút thì những người có nguy cơ đặc biệt là những người có biến cố tái phát, những người có nhiều yếu tố nguy cơ và những người bị nhồi máu cơ tim gần đây, sẽ rất có ý nghĩa nếu bổ sung colchicine liều thấp kèm statin liều cao” – ông nói thêm.
Tardif cũng cho biết ông sẽ không sử dụng phép đo CRP để chọn bệnh nhân điều trị bằng colchicine: “Mặc dù việc đo CRP có thể có ý nghĩa trực quan, nhưng cả hai thử nghiệm ngẫu nhiên có cỡ mẫu lớn về colchicine đều không chọn bệnh nhân dựa trên CRP tăng và chúng cho thấy một lợi ích trên diện rộng. Nếu tôi coi một bệnh nhân mắc ASCVD có nguy cơ cao gặp phải các biến cố trong tương lai và họ đã dùng statin thì tôi sẽ xem xét dùng colchicine ở tất cả những bệnh nhân này, miễn là họ không mắc bệnh thận nặng”.
Tardif tin rằng bệnh động mạch do xơ vữa cần phải đi theo mô hình điều trị suy tim trong đó có một số trụ cột điều trị hướng tới các mục tiêu khác nhau được sử dụng cùng nhau.
Ông nói thêm: “Tôi nghĩ chúng ta nên áp dụng cách tiếp cận tương tự cho bệnh nhân ASCVD”. “Đúng, chúng ta cần giảm cholesterol bằng statin, nhưng bây giờ chúng ta cũng có thể điều trị tình trạng viêm bằng colchicine.”
Mối quan tâm về đa dược
Steve Nissen (MD, giáo sư y khoa tại Bệnh viện Cleveland, Ohio), người không tham gia vào các thử nghiệm colchicine, cũng hào hứng với việc sử dụng colchicine. Nhưng giống như Ridker và Blaha, ông ưu tiên lựa chọn những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.
“Tôi là người ủng hộ giả thuyết viêm trong nhiều năm và chúng tôi đang tìm kiếm một liệu pháp chống viêm thuần túy mà chúng tôi có thể bổ sung vào phương pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân mắc bệnh mạch vành. Và colchicine có đủ an toàn và hiệu quả để làm điều này” – Nissen bình luận.
“Những gì colchicine cung cấp ở đây là một loại thuốc rẻ tiền với dữ liệu khá tốt về việc giảm tàn tật do bệnh mạch vành. Nó có một cơ chế hoàn toàn khác nên lợi ích của nó có thể là bổ sung cho statin. Tôi nghĩ chúng ta có thể thu được nhiều lợi ích với chi phí rất thấp khi chỉ sử dụng hai liệu pháp này” – ông nói.
“Nhưng hiện tại ưu tiên của tôi là sử dụng colchicine một cách có chọn lọc ở những người có CRP tăng. Tôi nghĩ điều đó hợp lý. Tôi chỉ lo lắng thôi về đa dược. Một số bệnh nhân của tôi đã dùng năm, sáu hoặc bảy loại thuốc. Tôi cần phải có lý do để bổ sung thêm thuốc và tôi không chắc liệu chúng ta có thực sự phân tích cẩn thận điều này rằng những bệnh nhân có CRP thấp có nhận được lợi ích tương tự hay không. Họ có thể nhận được, nhưng tôi chưa chắc chắn về điều đó” – ông lưu ý.
“Có thể sẽ có những nghiên cứu và phân tích sâu hơn giúp chúng ta hiểu được mối quan hệ giữa CRP và hiệu quả của colchicine” – ông nói thêm.
Về tính an toàn
Xét về độ an toàn và khả năng dung nạp của liều colchicine 0.5 mg, các chuyên gia dường như nghĩ rằng điều này rất dễ kiểm soát.
“Khi được sử dụng cho bệnh gout hoặc viêm màng ngoài tim, colchicine thường được dùng với liều 0.6 mg hai lần một ngày và điều này có thể gây ra nhiều tác dụng phụ đường tiêu hóa” – Nissen nói – “Nhưng liều thấp được chấp thuận cho ASCVD = 0.5 mg mỗi ngày một lần = dường như dung nạp tốt hơn nhiều. Có một số tác dụng phụ trên tiêu hóa, nhưng chúng thường tự dung nạp và biến mất theo thời gian”.
Ridker cho biết thêm rằng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, tác dụng phụ là “rất nhỏ”, nhưng “có thể nói, loại thuốc này không được được sử dụng trong bệnh thận hoặc gan nặng và có một số tương tác thuốc mà chúng ta cần lưu ý. Nhưng nhìn chung, tác dụng phụ là rất hiếm khi dùng liều thấp. Có thể có một số tác dụng phụ trên đường tiêu hóa nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ và thường có thể điều trị được”.
Blaha đồng ý rằng đây không phải là thuốc dành cho bệnh nhân mắc bệnh thận tiến triển “và có một số tương tác thuốc mà chúng tôi phải lưu tâm, nhưng danh sách không quá dài. Có dấu hiệu về tác dụng phụ ở mức độ nhẹ trên đường tiêu hóa và cơ, nhưng hầu hết bệnh nhân sẽ có thể dùng thuốc mà không có vấn đề gì. Bởi vì nó đã được sử dụng trong điều trị bệnh gout nên các bác sĩ đã khá thoải mái khi sử dụng”.
Một phần trong cột trụ điều trị bệnh tim mạch?
Kết luận, Blaha nói rằng ông tin rằng việc kê đơn colchicine sẽ bắt đầu với các bác sĩ tim mạch, họ sẽ ưu tiên sử dụng thuốc trên bệnh nhân có nguy cơ cao nhất. “Nhưng khi chúng ta cảm thấy thoải mái hơn với thuốc này, tôi nghĩ chúng ta sẽ bắt đầu sử dụng nó cho nhiều bệnh nhân hơn và cuối cùng là các bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu sẽ bắt đầu dùng thuốc này cho bệnh nhân của họ, giống như những gì đã xảy ra với statin” – ông gợi ý – “Sẽ rất thú vị để trông chờ vị trí của nó trong tương lai bên cạnh statin, nhưng tôi nghĩ một số người có thể hình dung nó sẽ đồng hành với statin như một phần “xương sống” của điều trị tim mạch trong tương lai.”
* Tardif giữ bằng sáng chế về phương pháp sử dụng colchicine liều thấp sau nhồi máu cơ tim, được cấp phép cho Viện Tim Montreal.
** Ridker cho biết ông là nhà tư vấn cho Agepha và nhận tài trợ nghiên cứu từ Novo Nordisk liên quan đến sự phát triển của liệu pháp chống viêm thay thế cho bệnh động mạch do xơ vữa. *** Blaha báo cáo là cố vấn khoa học không lương cho Agepha Pharma.
(Lược dịch từ Low-Dose Colchicine Approved for CVD: Now What?)
