Cập nhật lâm sàng: Các quan niệm hiện nay về điều trị trước với thuốc ức chế P2Y12 trong hội chứng mạch vành cấp

0
800

Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép với aspirin và thuốc ức chế thụ thể P2Y12 làthành phần chính hiện nay trong điều trị hội chứng vành cấp dù có can thiệp mạch vành hay chỉ điều trị nội khoa.

 

PGS.TS. HỒ THƯỢNG DŨNG

Bệnh viện Thống Nhất TP.HCM

 

  Trong những năm gần đây, thời điểm thích hợp để bắt đầu cho và thời gian dùng thuốc (-) P2Y12 được quan tâm rất nhiều. Nhiều nghiên cứu quan sát và một nghiên cứu tiến cứu (CREDO) dùng clopidogrel, đã chú trọng vào việc điều trị sớm clopidogrel, ví dụ như dùng clopidogrel cho trước  chụp mạch vành và PCI(trước dòng- upstream), là có hiệu quảhay không.

Mặc dù các lýlẽ nâng đỡ cho việc điều trị trước là hiển nhiên, vẫn chưa có cácthử nghiệm ngẫu nhiên lớn ủng hộ cho chiến lược điều trị trước với clopidogrel hay với các thuốc ức chế P2Y12 thế hệ mới như prasugrel và ticagrelor. Các đề xuất cho chiến lược điều trị trước là dựa trên những suy đoán, trên các nghiên cứu không ngẫu nhiên, hay trên những nghiên cứukết quả âm tính mà trong đó thấy có khuynh hướng có lợi.Tuy nhiên gần đây cũng có 2 thử nghiệm nghiên cứu ngẫu nhiên trực tiếp đánh giá giá trị của việc điều trị trước– Một nghiên cứu trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim không ST chênh lên (NSTEMI) so sánh hiệu quả điều trị Prasugrel cho tại thời điểm can thiệp mạch vành hay được cho trước vào ngay lúc chẩn đoán bệnh nhân có NSTEMI- thử  nghiệm ACCOAST, và thử nghiệm thứ 2 đánh giá hiệu quả việc dùng ticagrelor trong bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên mới (STEMI), cho Ticagrelor khi trong phòng thông tim hay trên xe cứu thương-thử nghiệm ATLANTIC. Tuy nhiên không có nghiên cứu nào trong 2 thử nghiệm này trả lời được tất cả các câu hỏi của các nhà lâm sàng về việc điều trị sớm. Và với sự chấp thuận gần đây của thuốc ức chế P2Y12 dùng đường tĩnh mạch tác dụng nhanh Cangrelor, việc chọn lựa những bệnh nhân nào nên được dùng, thuốc nào được sử dụng và nên đượcdùng khi nào, phải được đánh giá lại một cách cẩn thận trên tất cả bệnh nhân

Bài tổng quan lâm sàng này nhằm mục tiêu đánh giá những bằng chứng sẵn có liên quan đến giá trị của việc điều trị trước 4 thuốc ức chế P2Y12 uống và tiêm tĩnh mạch hiện có cho bệnh nhân được chụp mạch vành có thể được can thiệp sau đó.

THẾ NÀO LÀ ĐIỀU TRỊ TRƯỚC VỚI KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ?

Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT) với aspirin và một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 là một điều trị nội khoa chủ yếu hiện nay trong hội chứng vành cấp dù có hay không can thiệp mạch vành qua da

Tiểu cầu trong máu được hoạt hoá cao trong pha cấp của HCVC, nên thuốc ức chế tiểu cầu mạnh được tin là cần thiết trong HCVC. Điều này đặc biệt quan trọng ở BN được can thiệp, vì chính thủ thuật can thiệp cũng kích hoạt tiểu cầu.

Hình 1: Diễn biến của mức độ ức chế tiểu cầu theo thời gian trong cơ thể bệnh nhân với điều trị trước bằng P2Y12 (đường xanh lá) và ở bệnh nhân không điều trị trước (đường đỏ). Cơ hội hưởng lợi từ hiệu quả của điều trị trước biểu hiện trong vùng gạch chéo màu xám, là khi vực giữa đường đỏ và đường xanh. Nguy cơ huyết khối trong stent  (đường đen) là cao nhất trong giai đoạn và sớm ngaysau khi can thiệp với sự nguy cơ giảm dầntheo sau. Theo sau một liệu nạp thuốc ức chế P2Y12, nồng độ ức chế tiểu cầu tối đa thường thấy trong vài giờ và kéo dài vài ngày sau can thiệp, với sự giảm nhẹ khả năng ức chế trong thời gian duy trì liệu pháp trước khi đạt mức độ ổn định.

Hình 2: Các ích lợi và bất lợi chính trong điều trị trước với P2Y12 ở những bệnh nhân được can thiệp mạch vành.

Lợi ích chính:

-Giảm nhồi máu cơ tim chu phẫu,

– Giảm huyết khối tắc trong stent sớm (trong hay sau),

-Giảm tái tắc nghẽn (nếu dùng tiêu sợi huyết),

-Giảm nguy cơ trong khi chờ mổ CABG (đặc biệt là khi trì hoãn lâu),

-Giảm nhu cầu phải chuẩn bịGP IIb/IIIa sẵn(liên quan đến nguy cơ xuất huyết và chi phí)

Bất lợi: – Tăng nguy cơ xuất huyết chu phẫu (đặc biệt là đường vào bằng ĐM đùi)

– Tăng nguy cơ xuất huyết liên quan CABG khi tổn thương mạch vành cần phải phẫu cấp cúu,

– Kéo dài thời gian nằm viện (tốn kém, khả năng nhiễm thêm bệnh) nếu cần phải mổ CABG, phẫu thuật viên yêu cầu trì hoãn chờđào thải hết thuốc ức chế P2Y12, và như vậy bệnh nhân sẽở trạng thái rất không ổn định khi cho ra viện trước khi được mổ.

Hình 1 minh họa lý lẽ đứngđằng sau việcđiều trị trước ở bệnh nhân chụp mạch vành và có thểcan thiệp. Điều trị trước hướng đến việc đạt mức độ ức chế kết tập tiểu cầu tối đa vào thời điểm can thiệp mạch vành với hy vọng làm giảm nhồi máu chu phẫu, cũng như huyết khối trong stent trong và ngay sau thủ thuật làthời điểm nguy cơ cao nhất. Lý luận phía sau chiến lược ức chế tiểu cầu mạnh và tức khắc là rõ ràng và đã làm cơ sở cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát khác nhau. Tất cả các chiến lược này đều có các ý kiến ủng hộ và phản bác và Hình 2 cho thấy rõ những lợi ích chính và bất lợi của điều trị trướctrong một trường hợp chụp mạch vành với khả năng can thiệp PCI

Thuật ngữ “điều trị trước” được định nghĩa là một chiến lược trong đó thuốc kháng tiểu cầu, thường là ức chế P2Y12, được cho bệnh nhân dùng trước khi chụp mạch vành. Theo đó, việc cho thuốc ức chế P2Y12 khi trên xe cứu thương (trước nhập viện), trong phòng cấp cứu, trong đơn vị chăm sóc mạch vành hay thậm chí trong phòng thông tim trước khi thực hiện chụp mạch vành đều có thể được xem như là điều trị trước. Điều quan trọng là, thuật ngữ điều trị trước không nên dùng trong trường hợp thuốc ức chế P2Y12 được cho ngay trước khi can thiệp mạch vành. Về nguyên lý, tất cả các thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đều có thể dùng được cho HCVC. Tuy nhiên việc dùng thuốc ức chế P2Y12 một thời gian ngắn ngay trước khi can thiệp mạch vành, trước khi hiệu quả kháng tiểu cầu đạt được mức tối ưu sẽ không tốt; do vậy thuật ngữ “ điều trị trước đúng”, dùng cho điều trị trước với một thời gian trước thủ thuật đủ để thuốc ức chế P2Y12 đạt được tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu tối đa.

CÁC CHỨNG CỨ LÂM SÀNG CHO ĐIỀU TRỊ TRƯỚC TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

CLOPIDOGREL

là thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đường uống được nghiên cứu và đưa vào sử dụng rộng khắp đầu tiên. Thuốc có cơ chế hoạt động không đảo ngược, được chấp thuận năm 1997 sau nghiên cứu CAPRIE, một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh tác dụng của clopidogrel đơn độc với aspirin đơn độc trên bệnh nhân xơ vữa mạch máu. Thuốc thienopyridine thế hệ 2 này là tiền thuốc bất hoạt, cần có 2 bước ôxi hoá bởi hệ thống cytochrome P450 gan để tạo thành hợp chất hoạt hoá, chuyển hoá thiol, cótác dụng ức chế không phục hồi thụ thể ADP P2Y12 trên tiểu cầu trong máu.

Bởi vì clopidogrel là thuốc tiền chất cần hoạt hoá sinh học trong cơ thể, nên đáp ứng của thuốc có độ dao động khá cao, phụ thuộc vào khả năng hấp thu và chuyển hoá thuốc của bệnh nhân cũng như đặc tính tương tác thuốc- thuốctrên mức độ dược động học đã được xác định.Quan trọng là clopidogrel có đặc tính khởi phát tác dụng chậm, đỉnh ức chế tiểu cầu tối đa sẽ cần tối thiểu 2 giờ sau khi dùng liều tải là 600mg, cao gấp 8 lần liều duy trì. Việc tác dụng khởi phát tương đốichậm của clopidogrel là động cơ cho mối quan tâm đến chiến lược điều trị sớm vì nếu600mg clopidogrel được cho bệnh nhân dùng sau khi đãchẩn đoán bằng chụp mạch vành và ngay trước khi can thiệp mạch vành qua da, sẽ có tác dụng ức chế tiểu cầu nhẹ khi phần lớn thủ thuật can thiệp đã hoàn tất.

Bảng 1: Đặc điểm và thuộc tính dược lý của các thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đường uống và tĩnh mạch hiện dùng

 

Dùng đường uống

Đường tiêm

 

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Cangrelor

Nhóm thuốc

Thienopyridine

 

Thienopyridine

 

Cyclopentyltriazolo-pyrimidine

 

ATP analogue

 

Khả năng phục hồi

Bất hồi phục

Bất hồi phục

Có thể hồi phục

Có thể hồi phục

Tương tác thụ thể P2Y12

cạnh tranh

cạnh tranh

không cạnh tranh

cạnh tranh

Hoạt hoá sinh học

có (tiền chất, lệ thuộc CYP, 2 bước)

 

có (tiền chất, lệ thuộc CYP, 1 bước)

Không *

Không

Liều điều trị trước

300/600 mg LD, 75 mg MD

 

60 mg LD, 5/10 mg MD

 

180 mg LD, 2 × 90 mg MD

 

30 mg/kg i.v. bolus, 4 mg/kg/min i.v. truyền trong lúc làm PCI

 

Thời gian bắt đầu tác dụng

Trì hoãn 2-6h

Nhanh: 30 phút – 4h

Nhanh: 30 phút – 2h

Ngay lập tức: 2 phút

Thời gian tác dụng

3-10 ngày

5-10 ngày

3-4 ngày

30-60 phút

Trì hoãn phẫu thuật

5 ngày

7 ngày

5 ngày

Không cần trì hoãn

Giá

0,5 E/ngày

2,88E/ngày

3,34 E/ngày

350E/liều

 

Bảng này tổng hợp các đặc điểm chính của các thuốc ức chế thụ thể P2Y12, và cũng cho thấy thời điểm khởi phát tác dụng trung bình của các thuốc này. Thời điểm khởi phát rõ ràng bị trì hoãn trong STEMI có choángtim đối với các thuốc ức chế P2Y12 đường uống. Tiếp theo là sự hấp thu qua đường ruột, ticagrelor không cần được chuyển hoá để ức chế kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, một chất chuyển hoá (AR-C124910XX) được hoạt hoá (*). Giá thành điều trị là chi phí một ngày (source: www.rote-liste.de) khi dùng các thuốc đường uống (giá thuốc generic cho clopidogrel) và giá một liều với cangrelor. LD là liều nạp, MD là liều duy trì

Nghiên cứu đầu tiên về clopidogrel trước can thiệp PCI-CLARITY làmột phân tích đã xác định trước của thử nghiệm CLARITY TIMI trên bệnh nhân có dùng thuốc tiêu sợi huyết.Việc điều trị với clopidogrel được thêm vào trên thuốc tiêu sợi huyết và aspirin, có liên quan đến giảm có ý nghĩa các tiêu chí chính trong 30 ngày, không tăng xuất huyết theo phân độ TIMI nặng và nhẹ. Các bệnh nhân già hơn 75 tuổi, những người có nguy cơ xuất huyết cao hơn, đã được loại khỏi thử nghiệm. Ngoài ra, chỉ có liều clopidogrel 300 mg đươc chỉ định.

Lợi ích từ việc điều trị trước với clopidogrel cũng được gợi ý từ PCI-CURE, một phân tích dưới nhóm được xác định trước nhưng sau ngẫu nhiên của thử nghiệm CURE. Ở PCI-CURE, các tiêu chínghiên cứu chính (kết hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, hay cần tái thông mạch đích cấp trong vòng 30 ngày sau can thiệp) đã giảm có ý nghĩa ở nhóm clopidogrel (RR 0.7, độ tin cậy 95%: 0.5-0.97, p = 0.03). Tuy nhiên, can thiệp trong CURE được thực hiện trung bình sau 6 ngày dùng clopidogrel, mà không giống với thực hành lâm sàng hiện nay.

Một nghiên cứu về điều trị trước clopidogrel, thử nghiệm CREDO, bao gồm bệnh nhân hội chứng vành cấp (n = 2116 bệnh nhân được thu nhận vào CREDO; 1407 bệnh nhân có hội chứng vành cấp). CREDO đã được thiết kế với 2 đồng tiêu chí chính để được đánh giá lợi ích việc điều trị clopidogrel bắt đầu 3 – 24 giờ trước can thiệp mạch vành, và việc tiếp tục clopidogrel trong 12 tháng so với 1 tháng sau thủ thuật. Tuy nhiên, một liều tải 300mg đã được dùng ở nhóm trước điều trị, dù liều này không chỉ tác dụng chậm hơn nhiều liều 600 mg mà còn giảm tác dụng kháng kết tập hơn liều 600 mg. Ở nghiên cứu CREDO, việc điều trị trước bằng clopidogrel liên quan đến giảm 18% nguy cơ tương đối ở tiêu chí chính tử vong, nhồi máu cơ tim, hoặc cần tái thông mạch đích cấp cứu ở 28 ngày, nhưng sự khác biệt không đạt gần với mức có ý nghĩa thống kê (p = 0.23). Một sự tương tác có ý nghĩa (p int = 0.02) đã được tìm thấy giữa khoảng thời gian điều trị trước và sự giảm tiêu chí chính. Trong một phân tích dưới nhóm xác định trước, lợi ích của việc điều trị trước được nhận thấy rõ ràng nhất ởnhững bệnh nhân được dùng clopidogrel 6 giờ trước can thiệp mạch vành (giảm 38.6 % (95% CI, 21.6–62.9%); p = 0.051). Cân bằng lại các lợi ích có thể từ việc điều trị trước là xu hướng chảy máu nhiều hơn quan sát được ở nhóm điều trị trước (8,8% ở nhóm clopidogrel so với 6.7% ở nhóm chứng ở năm đầu quan sát, p = 0.07). Mặc dù có những hạn chế trong nghiên cứu CREDO, nhiều tác giảđãtin rằng nghiên cứu cũng mang đến ít nhất một vài sự ủng hộ cho việc điều trị trước.

Bảng 2: Các nghiên cứu thuốc ức chế P2Y12 liên quan đến điều trị trước

Nghiên cứu

Thuốc nghiên cứu

Đoàn hệ

cỡ mẫu (n)

Thiết kế

Tiếp cận điều trị trước

Kết quả chính

CREDO

Clopidogrel

ACS và không ACS

2116

Ngẫu nhiên

300mg cho trước dòng so với giả dược

Không có lợi ích có ý nghĩa cho kết cục thiếu máu tiên phát, hiệu quả. lợi ích quan sát được với thời gian điều trị trước dài hơn (>6h)

PCI-CURE

Clopidogrel

NSTEMI

2658

Phân tích trước sàng lọc của thử nghiệm ngẫu nhiên

300mg cho trước dòng so với giả dược

Điều trị trước với Clopidogrel, theo sau với liệu trình dài hạn có ích lợi giảm các biến cố tim mạch chính

PCI-CLARITY

Clopidogrel

STEMI

1863

Phân tích trước sàng lọc của thử nghiệm ngẫu nhiên

300mg cho trước dòng so với giả dược

Giảm có ý nghĩa biến cố thiếu máu mà không có tăng có ý nghĩa biến cố xuất huyết chính

ARMYDA-5

Clopidogrel

ACS và không ACS

409

Ngẫu nhiên

600mg cho trước dòng với 600mg trong phòng thông tim

Không có lợi ích có ý nghĩa cho điều trị “trước dòng” với biến cố thiếu máu

 

CIPAMI

Clopidogrel

STEMI

654

Ngẫu nhiên

600mg cho trước dòng  so với 300mg không cho trước

Không có lợi ích có ý nghĩa cho điều trị “trước dòng” với dòng chảy TIMI

LOAD&GO

Clopidogrel

STEMI

168

Ngẫu nhiên

600/900mg trước dòng so với 300mg không cho trước

Không có lợi ích có ý nghĩa cho điều trị “trước dòng” với dòng chảy TIMI

de Waha et al.

Clopidogrel

STEMI

423

Ngẫu nhiên

600mg liều tải trước hoặc sau khi đến phòng thông tim

Điều trị trước dòng  với clopidogrel có liên quan có ý nghĩa với giảm tần suất và độ rộng của tắc nghẽn vi mạch.

 

ACCOAST

Prasugrel

NSTEMI

4033

Ngẫu nhiên

30mg cho trước dòng phối hợp 30mg trong phòng thông tim so với 60mg trong phòng thông tim

Không giảm các biến cố thiếu máu, tăng tỉ lệ xuất huyết chính

 

Bonello et al

Prasugrel/Ticagrelor

NSTEMI

213

Ngẫu nhiên

180mg ticagrelor sau khi nhập viện và trước PCI so với 60mg prasugrel cho vào thời điểm làm PCI

Giảm hoại tử cơ tim chu phẫu ở nhóm ticagrelor, tỉ lệ tương tự với biến cố MACE và xuất huyết ở 2 nhóm

 

De Backer et al.

Prasugrel/Ticagrelor/ Clopidogrel

STEMI

3497

quan sát, không ngẫu nhiên

Điều trị trước với prasugrel so với ticagrelor so với clopidogrel

Không có sự khác biệt giữa 3 nhóm với dòng chảy TIMI hay biến cố thiếu máu

ATLANTIC

Ticagrelor

STEMI

1862

Ngẫu nhiên

180mg trước nhập viện so với 180mg trong bệnh viện

Không có lợi ích với dòng chảy TIMI hay resolution đoạn ST, không ích lợi trong biến cố MACE, không tăng nguy cơ xuất huyết

Bảng trên cho thấy các nghiên cứu được chọn lọc dựa trên các thử nghiệm ngãu nhiên, mà các thử nghiệm này tiếp cận quy trình điều trị trước với thuốc ức chế P2Y12 đường uống. Để xem danh sách các nghiên cứu trong bảng, xem phần phụ lục Tài liệu tham khảo trên internet.

Nhiều nghiên cứu quan sát và các thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ hơn (xem bảng 2) đãđánh giá giá trịcủa clopidogrel trong điều trị trước bệnh nhân hội chứng vành cấp.Một phân tích gộp mới đây đã đưa đến kết luận clopidpgrel trước điều trị bệnh nhân NMCT cấp không ST chênh lên có liên quan đến sự giảm các biến cố tim mạch chính (OR 0.84, 95% CI 0.72–0.98, p = 0.02), mặc dù tỉ lệ tử vong không giảm có ý nghĩa (OR 0.90, 95% CI 0.75–1.07, p = 0.24). Việc điều trị trước có liên quan có ý nghĩa với tỉ lệ xuất huyết cao hơn (OR 1.32, 95% CI 1.16–1.49, P = 0.0001). Tuy nhiên, kết quả của phân tích này và một phân tích gộp trước đó đã bị gây nhiễu bởi đã bao gồm những nghiên cứu không giống (bao gồm cả những thử nghiệm dùng tiêu sợi huyết) với các tiêu chí kết hợp khác nhau cũng như định nghĩa các tiêu chíkhác nhau. Vì vậy, những phân tích đó quan trọng nhưng không thể xem như chắc chắnhoàn toàn.

Chứng cứ gián tiếp cho việc sử dụng clopidogrel trước can thiệp có thể rút ra từ những thử nghiệm ISAR-REACT. Điều trị trước với liều tải cao (600 mg) clopidogrel được khuyến cáo cho trước can thiệp 2 giờ, là tiêu chuẩn cần quan tâm ở phần lớn các nghiên cứu ISAR. Nhưng việc điều trị trước không được phân bố ngẫu nhiên ở bất các nghiên cứu nào. Thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIa (GPIs) đãkhông giảm nguy cơ biến cốhuyết khối ở những bệnh nhân hội chứng vành cấp có men âm tính được can thiệp (ISAR-REACT2), cũng không giảm ở bệnh nhân NMCT cấp không ST chênh lên được can thiệp (ISAR-REACT 4, abciximab và heparin không phân đoạn so với bivalirudin). Các thử nghiệm này là trong sốnhững nghiên cứu đầu tiên trong đóabciximab không chứng minh cải thiện được kết cục, gián tiếp ủng hộ cho giá trịđiều trịức chế P2Y12 trước can thiệp. Tóm lại, dữ liệu từ thử nghiệm ISAR đã gián tiếp gợi ýviệc điều trịtrước với clopidogrel là lợi ích. 

PRASUGREL

Prasugrel là thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đường uống với cơ chế tác dụng bất hồi phục, được chấp thuận trong điều trị HCVC ở những bệnh nhân dự kiến làm can thiệp mạch vành qua da sau nghiên cứu TRITON-TIMI 34. Qua 13608 bệnh nhân HCVC trong nghiên cứu (bao gồm đau thắt ngực không ổn định, NSTEMI và STEMI), prasugrel làm giảm nguy cơ biến cốthiếu máu cục bộso sánh với clopidogrel khi được dùng ngay trước khi làm can thiệp [9.9 vs. 12.1%, HR 0.81, 95% CI 0.73 – 0.90 đối với các tiêu chí nghiên cứu thiếu máu cục bộ kết hợp chính]. Nhưng lợi ích đạt được khi điều trị trước với prasugrel ngay trước khi làm can thiệp là kết hợp ý nghĩa với tăng cao nguy cơ bị xuất huyết nặng quan sát được vào cuối thời gian thực hiện nghiên cứu (2.4 vs. 1.8%, HR 1.32, 95% CI 1.03–1.68). Các tuyên bố liên quan đến lợi ích rõ ràng từ việc điều trị sớm trong nghiên cứu TRITON TIMI là không đủ mạnh vì 2 lý do sau: đầu tiên, bệnh nhân trong nghiên cứu TRITON (ngoại trừ bệnh nhân BN STEMI và một vài bệnh nhân biết trước giải phẫu mạch vành) không thểnhận được một điều trị theo nhưđã  phân bổ (prasugrel hoặc clopidogrel) cho đến sau chụp mạch vành, ngay trước khi được can thiệp (và ngay cảhầu hết BN STEMI cũng nhận thuốc nghiên cứu vào thời điểm như vậy). Thứhai là chỉ có clopidogrel 300mg được cho BN thay vì 600mg – là liều dùng đã được ưa chuộng trong thực hành lâm sàng vào thời điểm nghiên cứu diễn ra, mà với liều này thì không những tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu nhanh hơn mà còn hơi mạnh hơn khi đánh giá độ ức chế kết tập tiểu cầu ngoàicơ thể. Do vậy, nghiên cứu không đưa ra được bằng chứng về điều trị trước đúng (điều trị trước với thời gian đủ trước khi thực hiện can thiệp để thuốc ức chế P2Y12 đạt được hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu tối đa) với prasugrel và liều nạp 600mg của clopidogrel

Nghiên cứu ACCOAST tiếp theo sau đó (bảng 2,3) được thiết kế riêng biệt để đánh giá giá trị điều trị sớm với prasugrel trong bệnh nhân NSTEMI được dự  tính làm can thiệp. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân bị HCVC có men dương tính được dựđịnh làm can thiệp sớm (trong vòng 48 giờ) được chọn ngẫu nhiên hoặc sử dụng 30mg prasugrel trước khi chụp mạch vành chẩn đoán và theo sau đó là 30mg prasugrel tại thời điểm làm can thiệp (nhóm điều trị trước) hoặc nhóm sử dụng giả dược trước khi chụp mạch vành, và theo sau là trọn đủ liều 60mg prasugrel sau khi chẩn đoán mạch vành và trước khi làm can thiệp (nhóm chứng). Tần suất mà tiêu chíhiệu quả chính đạt được(kết hợp tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ, tái can thiệp khẩn cấp, hay sử dụng GPIs không trong dự kiến trong vòng 7 ngày) không khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu (10.0 vs. 9.8%, HR 1.02, 95% CI, 0.84 – 1.25). Hơn thế nữa, bệnh nhân ở nhóm điều trị sớm bịbiến chứng xuất huyết gần như gấp đôi (2.6 vs. 1.4%; HR 1.90, 95% CI 1.19 – 3.02 đối với biến chứng xuất huyết nặng theo TIMI), cuối cùng dẫn đến việc ngừng nghiên cứu sớm dựa theo khuyến cáo của Uỷ Ban Phân tích An toàn Dữ liệu. Mặc dù  kết thúc sớm, 398 trong số 400 kết cục dự kiến ban đầu đã được thu nhận vào thời điểm nghiên cứu dừng lại, sau khi đã thu nhận 4033 trong 4100 bệnh nhân dự kiến nhận vào nghiên cứu. Do đó, nghiên cứu đủ mạnh để xác định rằng điều trị sớm prasugrel thường qui trong một nhóm đoàn hệ NSTEMI là không lợi ích hay thậm chí là có hạikhi so sánh với việc sử dụng prasugrel ngay trước khi can thiệp, và phải không được làm. Trong phân tích hậu kỳ của ACCOAST, 2 yếu tố tiên đoán độc lập mạnh nhất cho nguy cơ chảy máu nặng theoTIMI làđiều trị trước với prasugrel (HR 3.02; 95% CI 1.42 – 6.43), tiếp theo sau là đường vào ĐM đùi cho can thiệp(HR 2.45; 95% CI 1.11 – 5.38). Phân tích dưới nhóm không thể xác định được nhóm nào hưởng lợi từ điều trị sớm, với có thể ngoại lệ là những bệnh nhân được trì hoãn ngắn (ngắn hơn thời gian trì hoãn trung bình là 15 giờ) tính từ khi khởi phát triệu chứng đến khi được dùng prasugrel.Trong những bệnh nhân này, có thể có lợi ích từ việc điều trị trước (với giá trị tương tác của P int = 0.004 so sánh với bệnh nhân được điều trị trước với prasugrel nhiều hơn khoảng thời gian trung bình từ khi có triệu chứng khởi phát đến khi điều trị trước).

Một nghiên cứu dưới nhóm nhỏ về dược động học phát hiện khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu bị xóa bỏvàmức độ ức chế kết tập tiểu cầu sau 2 giờ sau khi can thiệp và sau khi sử dụng liều nạp thứ 2 và giả dược ở 2 nhóm. Điều này gợi ý rằng khoảng thời gian tương đối nhỏ giữa các lần cho thuốc đểđạt đủ liều nạp 60mg tích lũy ở cả 2 nhóm có thể giải thích được một phần, hay ít ra cóđóng góp vào việc không nhận được lợi ích trong điều trị trước của nghiên cứu. Tuy nhiên, sự khác biệt về thời gian này lại đủ để tạo ra biến cố xuất huyết nặng gấp 2 lần nhiều hơn ở nhánh điều trị trước. Người ta đã tranh cãi là liệu dữ liệu có phản ánh giá trị của điều trị trước nói chung, hay nên chỉ thích hợp cho điều trị trước với prasugrel. Câu hỏi vẫn  chưa trả lời vì các dữ liệu tương tựnhau về điều trị trước trong nhóm NSTEMIvới ticagrelor và các thuốc ức chế P2Y12 khác lại không cóở prasugrel cũng như chưa códữ liệu về giá trị điều trị trước prasugrel trong STEMI. Về phương diện này, sự so sánh đối đầu trực tiếp giữa prasugrel và ticagrelor gồm cả chiến lược điều trị sớm trong NSTEMI và STEMI là quan trọng. Trong khi chỉ có một vài nghiên cứu quan sát hoặc ngẫu nhiên nhỏ (bảng 2) so sánh 2 thuốc này, thửnghiệm ISAR-REACT 5 đang tiến hành sẽ cung cấp những dữ liệu quan trọng về điều trị trước với nguy cơ thiếu máu và xuất huyết với cả 2 thuốc ticagrelor và prasugrel. Mục tiêu của nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm đang tiến hành (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01944800) là xem xét ticagrelor liệu có kết cục lâm sàng tốt hơn prasugrel trong bệnh nhân HCVC được điều trịcan thiệp.

TICAGRELOR

Ticagrelor là một thuốc ức chế P2Y12 đường uống rất khác với các thuốc khác hiện hành. Ticagrelor tác động trực tiếp lên tiểu cầu mà không cần phải chuyển hoá mớicó tác dụng (mặc dùchất chuyển hoá chính có được từ chuyển hóa của ticagrelor cũng vẫn có hoạt hoá dược học). Ticagrelor  có tác động theo kiểu có thể đảo ngược (bảng 1). Thuốc được chấp thuận cho điều trị ở BN HCVC dựa theothử nghiệm PLATO. Trong nghiên cứu này, 18624 bệnh nhân với NSTEMI hay STEMI bất kể là dự định chiến lược điều trị tái tưới máu (can thiệp hay mổ CABG) hoặc dự định chiến lược điều trị không xâm lấn, được phân ngẫu nhiên ngay lập tức để dùng ticagrelor hoặc clopidogrel (với liều tải 300-600mg) cho trước các can thiệp bất kỳcó thể diễn ra sau đó. Như vậy, PLATO không phải là một thử nghiệm so sánh giữa điều trị trước và không điều trị trước; bệnh nhân ở cả 2 nhóm đều nhận thuốc ức chế P2Y12 trước khi can thiệp xâm lấn. Ticagrelor giảm nguy cơ biến cố thiếu máu (9,8 vs 11,7%, HR 0,84  95% CI 0,77–0,92 cho các tiêu chí nghiên cứu chính như tử vong do nguyên nhân mạch máu, NMCT hay đột quỵ). Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tần suất xuất huyết nặng (có liên quan CABG hay không) ghi nhận được theo tiêu chuẩn xuất huyết PLATO  (11,6 vs 11,2%, HR 1,04  95% CI 0,95 – 1,13). Tuy nhiên, tần số các trường hợp chảy máu không CABG cao hơn với ticagrelor (4,5 vs 3,8%, HR 1,19  95% CI 1,02 – 1,38).

Trong khi thử nghiệm không được thiết kế chuyên biệt để đánh giá phác đồ điều trị trước, bệnh nhân can thiệp trong PLATO nhận thuốc nghiên cứu trước thủ thuật can thiệp và thời gian từ khi thuốc nghiên cứu được cho đến khi thực hiện thủ thuât trung bình khoảng 0,25 giờ ở bệnh nhân STEMI và 3,6 – 3,9 giờ ở bệnh nhân NSTEMI. Do vậy, phân nhóm ở nghiên cứu PLATO là bao gồm những bệnh nhân can thiệp được điều trị trước với ticagrelor sẽ so sánh với clopidogrel. Theo đó, dựa vào PLATO, những hướng dẫn hiện hành khuyến cáo ticagrelor “dùng cho bệnh nhân có nguy cơ biến cố thiếu máu cơ tim trung bình đến cao, bất kể chiến lược điều trị ban đầu, vàbao gồm cả những bệnh nhân được điều trị trước với clopidogrel nếu không cóchống chỉ định” (class 1, mức độ chứng cứ B)

Giá trị của điều trị trước của ticagrelor đuợc đề cậpcụ thể trong thử nghiệm ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the Cath Lab or in the Ambulance for New ST-Elevation Myocardial Infarction to Open the Coronary Artery) (Bảng 3). Thử nghiệm ATLANTIC là một thử nghiệm được thiết kế chuyên biệt để so sánh điều trị trước nhập viện với ticagrelor (trên xe cấp cứu hay trong khoa cấp cứu, bất kì ở đâu khi bệnh nhân được cho vào nghiên cứu, nơi bệnh nhân đầu tiên gặp người thu nhận nghiên cứu) với nhóm bệnh nhân chỉcho sử dụng ticagrelor tại phòng thông tim, đang bị STEMI và dựđịnh làm can thiệp. Có 1862 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu, nghiên cứu ATLANTIC không mạnh để xác định tính ưu việt của điều trị trước bằngtiêu chí lâm sàng cốđịnh. Do vậy, 2 tiêu chíđại diện được sử dụng thay thế  lượng giá các kết cục chính: không có cải thiện ≥70%chênh lên của đoạn ST ghi nhậntrước can thiệp, và tần suất dòng chảy TIMI<III  của động mạch liên quan đến nhồi máu trên hình ảnh mạch vành ban đầu. Không có sự khác biệt ý nghĩa được ghi nhận trong cả hai (không có cải thiện ≥70%chênh lên của đoạn ST 86.8 với 87.6%, p= NS; không códòng chảy TIMI III, 82.6 và 83.1%, p= NS).  Trong khi không có tương tác có ý nghĩa với tuổi, giới, bệnh đái tháo đường, hay sử dụng các thuốc kháng tiểu cầu khác, các tác giả đã ghi nhận được có một tương tác có ý nghĩa cao với việc sử dụng morphine (Pint = 0.005).Một lợi ích có ý nghĩa dường như sẽ nhận được từ điều trị trước, khi không sử dụng morphine điều trị cảm giác khó chịu ở ngực, mà việc cho morphine theo sở thích của bác sỹ. Các nhà nghiên cứuđã suy đoán việc dùng morphine trước vào viện có thể làm giảm nhẹ đi hiệu quả cho trước dòng của ticagrelor; phát hiện này chỉcó thể xem như tạo lập giả thuyết. Những nghiên cứu xa hơn là cần thiết và pha IV đang tiến hành của nghiên cứu IMPRESSION đang đánh giáảnh hưởng dược động học của morphine trên hấp thu và hoạt động ức chế tiểu cầu của ticagrelor.

Một tiêu chílâm sàng phụ, tần suất huyết khối stent xác định trong 30 ngày, giảm ý nghĩa ở nhóm điều trị trước, ích lợi nhận được (sự giảm tỉ lệ huyết khối trong stent) thì khá lớn (11 biến cố (1,2%) cho nhóm sử dụng ticagrelor trong viện so với 2 biến cố (0.2%) cho nhóm trước nhập viện, OR 0.19, 95% CI 0.04–0.86, p= 0.02) khá lớn đến mức hầu như chắc chắncó ít nhiều khả năng cho mối liên quan này. Việc giảm huyết khối trong stentđã không kèm theo được khuynh hướng nào của giảm tiêu chí thiếu máu cơ tim phụ kết hợp gồm tử vong, NMCT, huyết khối trong stent, đột quỵ, tái thông mạch khẩn cấp là tương tự giữa nhóm điều trị trước và không điều trị trước (4.5 vs. 4.4%, OR 1.03, 95% CI 0.66–1.60, p= 0.91). Thực tế, con số tỉ lệ tử vong cao hơn ở thời điểm 30 ngày ở nhóm điều trị trước (3.3 vs. 2.0%, OR 1.68, 95% CI 0.94 – 3.01, p= 0.08). Do vậy, có sự không kết nối một cách bất ngờ giữa huyết khối trong stent và tử vong trong nghiên cứu ATLANTIC.

Điều khá thú vị là dấu hiệu bất ngờ này cũng được phát hiện trong thử nghiệm DAPT,khi mà thời gian sử dụng kháng tiểu cầu kép lâu hơn sẽ giảm huyết khối trong stent nhưng lại tăng tỷ lệtử vong. Cả 2 phát hiện vẫn không giải thích được và cần nghiên cứu thêm. Trong khi tiêu chí phụ dương tính (huyết khối trong stent) trong một thử nghiệm mà tiêu chí chính không đạt được (trường hợp này, cả 2 tiêu chí chính), hay ngay cả tạo ra một kết quả giảm trong bất kỳ tiêu chí lâm sàng quan trọng khác, thì vẫn không nên xem là chứng cứ quan trọng (thực sự có một sốtranh luận ủng hộ cho việc điều trị trước hoàn toàn cũngkhông cung cấp được bằng chứng nào), nó chỉ là cảm nhận trực giác rằng bệnh nhân được dùng thuốc sớm sẽ được bảo vệ khỏi những biến chứng của thuyên tắc sớm. Các bác sỹ lâm sàng ủng hộ lý lẽ này cũng lưu ý rằng có 2 tác dụng ngoại ý đáng sợ củachiến lược điều trị trước là chảy máu trong lúc phẫu thuật và cần thiết phải trì hoãn mổ bắc cầu cấp cứu, không ghi nhận trong nghiên cứu ATLANTIC. Tần suất cần CABG ở BN STEMI là rất thấp ( < 5% ở hầu hết các nghiên cứu về STEMI và khoảng 2% ở nghiên cứu ATLANTIC). Hơn thế nữa, nguy cơ chảy máu thủ thuật giảm có ý nghĩa khi đường vào bằng động mạch quay được thực hiện(67% bệnh nhân được áp dụng trong nghiên cứu ATLANTIC). Do vậy, mặc dù ATLANTIC phải được xem là thử nghiệm âm tính, một vài bác sỹ lâm sàng lý  giảithử nghiệm như là ủng hộ yếu cho điều trị trước ở những bệnh nhân được chẩn đoán STEMI hiện tại, đặc biệt khi chọn đường vào can thiệp là động mạch quay.  Có thể là sự khác biệt về thời gian sử dụng ticagrelor ở 2 nhóm (31 phút) quá ngắn làm cho việc điều trị trước khó chứng tỏ tính ưu việt hơn điều trị tại phòng thông tim; mà theo lý luận khái quát, điều trị trước sẽ được mong đợi có hiệu quả tốt hơn (nếu thực sự có hiệu quả) khi có khoảng thời gian điều trị trước đủ lớn hơn. Hơn nữa, chúng ta cần đặt câu hỏi về vai trò chủ yếu của các thuốc ức chế P2Y12 như là thuốc hổ trợ cho tái tưới máu ở bệnh nhân STEMI. Do đó, các tiêu chíđại diệnnhư dòng chảy TIMI và giảm đoạn ST chênh lên, phản ánh cho tái tưới máu mạch vành, có thể bỏ sót hiệu quả bất kì nào đó của điều trị ức chế P2Y12 sớm trong nhóm nghiên cứu đoàn hệ này. Tuy nhiên, một tiêu chílâm sàng kết hợp (tiêu chínghiên cứu phụ) đãkhông cho thấy bất kỳ sự khác biệt giữa 2 phương pháp điều trị. Cuối cùng, nên nhớrằng 10% bệnh nhân ở thử nghiệm ATLANTIC không nhận được tái thông mạch vành bao gồm can thiệp hay CABG, mà một phần liên quan đến chẩn đoán sai STEMI trước nhập viện. Vì cómột số bệnh nhân với cảm giác khó chịu ở ngực phù hợp với nhồi máu cơ  tim cuốicùng lại làbóc tách động mạch chủ, một tình huống tử vong cao cần phẫu thuật cấp cứu, thì rõ ràng rằng điều trị trước với ticagrelor (hay bất kỳ thuốc ức chế P2Y12 nào khác) nên tránh dùng ở bệnh nhân mà không chắc chắn là HCVC hay có thể là bóc tách động mạch chủ. Trong khi có thể bắt đầu dùng prasugrel hay ticagrelor điều trị trước trong xe cấp cứu nếu đã khẳng định chẩn đoán STEMI, những dữ liệu hiện tại không ủng hộ cho điều trị trước này hơn là cho tại trong phòng thông tim. Cả hai chiến lược đều có thể dùng dựa trên các dữ liệu sẵn có, phù hợp với các câu hướng dẫn trong các khuyến cáo hiện tại

CANGRELOR

Cangrelor là thuốc ức chế cạnh tranh P2Y12 dùng đường tĩnh mạch đầu tiên với tác động có thểđảo ngược được và thời gian bán huỷ rất ngắn <5 phút. Cangrelor thuộc họ thuốc mới đồng dạng ATP (ATP analogues). Thuốc có tác dụng khởi phát nhanh có thểdo tác dụng trực tiếp lên thu thể P2Y12, không cần hoạt hoá sinh học trong cơ thể (bảng 1). Cangrelor được nghiên cứu trong 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiênpha III lớn trong chương trình CHAMPION (Cangrelor Versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Pkatelet Inhibition). Trong khi giá trị của điều trị trước không được nghiên cứu trực tiếp trong các loạt thử nghiệm này, trong cả 3 thử nghiệm, nhóm dùng cangrelor mang lại sự ức chế P2Y12 sớm hơn nhóm chứng. Trong cả 3 thử nghiệm CHAMPION cangrelor được bắt đầu dùng ngay trước khi can thiệp và tiếp nối chuyển tiếp qua clopidogrel, được so sánh với liệu trình điều trị chỉ dùng clopidogrel, thường được cho sau can thiệp. Cả hai thử nghiệm CHAMPION-PCIvà CHAMPION-Platformđều âm tính—tức là thất bại trong việc cho thấy giảm biến chứng chu phẫu 48 giờ sau can thiệp, tiêu chí  chínhcủa cả 3 thử nghiệm. Tuy nhiên, thử nghiệm CHAMPION thứ 3, CHAMPION-PHOENIX,thì khác làsử dụng định nghĩa đồng thuận toàn cầu lần thứ 3 trong nhồi máu cơ tim chu phẫu, không được dùng trong những nghiên cứu CHAMPION trước. Có lẽ do tính nhạy hơn nhiều cuả của định nghĩa về NMCT, các nhànghiên cứu  của nghiên cứu CHAMPION- PHOENIX có thể cho thấy sự giảm có ý nghĩa trong tiêu chíthiếu máu kết hợp chính gồm tử vong, NMCT, tái thông mạch theo biểu hiện TMCT, hay huyết khối trong stent trong vòng 48 giờ (4.7 so với 5.9% , OR 0.78%, 95% Cl 0.66 – 0.93, P=0.005) ở nhóm cangrelor, chủ yếu do giảm NMCT chu phẫu (3.8 so với 4.7%, P=0.02). Khoảng1/4 bệnh nhân được phân bổ chỉ sử dụng clopidogrel ở liều tải 300mg, và 37% bệnh nhân ở nhóm clopidogrel nhận thuốc nghiên cứu trong hay sau thay vì là trước khi can thiệp. Không có thông tin về thời gian  nhận thuốc nghiên cứu và thời gian được thực hiện can thiệptrong 63% BN chỉ dùng clopidogrel trước thủ thuật. Và không có bệnh nhân nhận thêm thuốc ức chế P2Y12 tác dụng nhanh như prasugrel hay ticagrelor. Tiêu chíchảy máu chính nặng hoặc đe dọa theo phân độGUSTO hay xuất huyết đe doạ tính mạng, một tiêu chí rất kém nhạy được sử dụng so với các nghiên cứu khác về thuốc ức chế P2Y12, đưa ra kết quả không bình thường và không khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu (0.16 so với 0.11%, OR 1.5%, 95%Cl 0.53-4.22, P=0.44). Trong nghiên cứu phân tích gộp 2 thử nghiệm CHAMPION âm tính đầu (CHAMPION-PCI và CHAMPION-PLATFORM) và cái thứ 3, thử nghiệm CHAMPION-PHOENIX dương tínhsử dụng dữ liệu theobệnh nhân, một dân số điều chỉnh theo ýđịnh điều trị (n= 24 910 BN) được phân tích. Điểm chính yếu tìm thấy gồm cangrelor, khi so sánh với phương pháp trị liệu ở nhóm chứng (clopidogrel hoặc placebo), giảm tần suất kết hợp tử vong, NMCT, Tái thông mạch theo TMCT,hay huyết khối trong stent, với bất lợi phải trả giá làtăng nguy cơ xuất huyết, thường xuất huyết không ở mức xuất huyết nặng theo thang điểm xuất huyết GUSTO.

Mặc dù những thử nghiệm CHAMPION không được thiết kế chuyên biệt để xác định giá trị của điều trị trước với thụ thể P2Y12, nó cũng gián tiếp ủng hộcho quan điểm rằng sử dụng thuốc ức chế thụ thể P2Y12  mức độcao vào thời điểm thực hiện can thiệp có liên quan với việc giảm nguy cơ thiếu máu. Như thế nào  so sánh liệu trình điều trị cangrelor  với một thuốc ức chế P2Y12 khác được dùng ngay trước thủ thuật (nếu không sớm hơn), đặc biệt (dù  không phải độc nhất) nếu là thuốc ức chế P2Y12 mạnh tác dụng nhanhnhư prasugrel hay ticagrelor (hay thậm chí 600mg clopidogrel) được cho trước can thiệp. Có thể suy đoán rằng hiệu quả lớn nhất của các thuốc này là ở BN HCVC (STEMI, NSTEMI). Tuy nhiên, hiệu quả của cangrelor trong thử nghiệm CHAMPION- PHOENIX là tương tự trong HCVC cũng như không HCVC (Pint= 0.98). Cần lưu ý, chỉ có khoảng điều trị chuyển đổi rất ngắn hay không có sự chuyển đổi từ cangrelor sang clopidogrel ở nhóm điều trị với cangrelor trong các thử nghiệm. Cân nhắc tác dụng kháng tiểu cầu khởi phát muộn của clopidogrel và tính cạnh tranh của 2 thuốc ở mức độ thụ thể, điều này đóng góp ít nhất một phần đếnkết quả của nhánh nghiên cứu thực nghiệm trong thử nghiệm CHAMPION.

Cangrelor (Kengrexal, the Medicines Company) được chấp thuận bởi FDA vào ngày 22/6/2015 để giảm biến cố huyết khối ở bệnh nhân được thực hiện can thiệp. Cơ quan quản lý dược phẩm (European Medicines Agency) chấp thuận công nhận vào tháng 3/2015, giá bán trung bình là 350 Euros một lọ, và 750 USD một lọ ở Mỹ, mặc dù giá thực thay đổi ở nhiều nước. Dựa vào giá trung bình bán sĩ của cangrelor, thì chi phí sử dụng cangrelor cho một ca can thiệp kéo dài từ 2 giờ trở xuống (dựa vào khuyến cáo  thời gian truyền là 2 giờ, hay thời gian thực hiện can thiệp, tuỳ theo cái nào lâu hơn) sẽ là 750 USD cho 1 lọ nếu bệnh nhân nặng dưới 100kg, và tốn 1500 USD (2 lọ) nếu bệnh nhân nặng > 100kg.

Cần có những nghiên cứu thêm được thiết kế chuyên biệt để đánh giá điều trị trước với cangrelor. Những nghiên cứu này có thể rất cóích cho các bác sĩ lâm sàng khi so sánh việc sử dụng cangrelor trong phòng thông tim với các thuốc tác dụng nhanh và mạnh khác như ticagrelor (cho trước dòng hoặc cho trong phòng thông tim) hay prasugrel (được cho trong phòng thông tim). Một ích lợi thực tiển lâm sàng của cangrelor mà các thuốc ức chế P2Y12 khác bị thiếu đó chính là nó hết tác dụnh rất nhanhnên nếu trong trường hợp cần thực hiện CABG hay khi chẩn đoán ban đầu HCVC bị nhầm và BN cần thực hiện phẫu thuật khẩn cấp ví dụ như bóc tách động mạch chủ. Hơn thế nữa, cangrelor có thể là thuốc ức chế P2Y12 lý tưởng sử dụng cho bệnh nhân có huyết động không ổn định hoặc cần đặt nội khí quản nên không thể nuốt được, hay là những bệnh nhân giảm hấp thu các thuốc đường tiêu hoá do choáng tim. Trong bệnh cảnh này, thực sự là có lợi ích do nó cung cấp một tác dụng rõ ràng và nhanh chóng, do đó tránh được khả năng hấp thu thuốc không chắc chắn hoặc giảm bởi hệ tiêu hoá. Cuối cùng, với tác dụng khởi đầu ngay lập tức, nó có thể là thuốc điều trị thay thếlý  tưởng cho chiến lược điều trị sớm trước dòng với các thuốc điều trị ức chế P2Y12 đường uống. Thật vậy,việc sửdụng cangrelor có thể là một chiến lược tốt cho những BN có yếu tố nguy cơ caochưa kịp điều trị trước đầy đủ với thuốc uống, sẽ bắt đầu ngay trong phòng thông tim. Tiếp theo, bác sỹ cầncho dùng ngay một thuốcđường uống càng sớm càng tốt – như ticagrelor trong thời gian truyền cangrelor. Đối với clopidogrel và prasugrel, đều cần nhiều phútsau khi truyền cangrelor kết thúc (có thể đến 30 phút sau khi cangrelor được ngưngđể chuyển sang prasugrel). Cangrelor ngăn chặn sự kết hợp clopidogrel và prasugrel vớicác thụ thể P2Y12 nhưng không khoá sự kết hợp của ticagrelor.

Các khuyến cáo hướng dẫn hiện hành

Theo như những nghiên cứu ở trên cho thấy, các số liệu ủng hộ cho việc điều trị trước với một thuốc ức chế P2Y12 có thể nói làkhông trực tiếp và không mạnh. Những điều này được phản ánh trong các hướng dẫn của cả Châu Âu và Mỹ. Bảng 4 cung cấp các khuyến cáo, hướng dẫn hiện hành tổng hợp không chỉnhsửa. Các hướng dẫn STEMI hiện nay không phản ánh kết quả của thử nghiệm ATLANTIC (công bố vào tháng 9, 201417) trong khi các dữ liệu của thử nghiệm ACCOAST được phản ánh trong chỉ định nhóm III việc sử dụng prasugrel trong NSTEMI trong tất cả các khuyến cáo hướng dẫn gần đây

Châu Âu

Với các bệnh nhân STEMI, hướng dẫn hiện tại của ESC STEMI khuyến cáo thuốc ức chế P2Y12 nên được dùng cho các bệnh nhân STEMI vào “thời điểm tiếp xúc y tế đầu tiên”hoặc “càng sớm càng tốt”, mà không đề cập cụ thể đến việc có hay không dùng trên xe cấp cứu trước khi nhập viện, trong phòng cấp cứu, hay trong phòng can thiệp tim mạch ( nơi mà bệnh nhân STEMI được gặp bác sỹ đầu tiên, đặc biệt là hệ thống mạng STEMI trong vùng, nơi đo ECG trước khi nhập viện và bệnh nhân được chuyễn đến trung tâm can thiệp gần nhất, không cần qua phòng cấp cứu).

Đối với các bệnh nhân NSTEMI, hướng dẫn ESC NSTEMI 2015 mới phát hành gần đây thiếu các hướng dẫn cụ thể cho việc điều trị trước. Thay vào đó, người ta nói “thời gian tối ưu để dùng ticagrelor hay clopidogrel trong các bệnh nhân NSTEMI –HCVC dự định can thiệp chưa được nghiên cứu đầy đủ” và “không có khuyến cáo ủng hộ hay phản đốiviệc sử dụng các thuốc này có thể xác định..” Với việc sử dụng prasugrel trong bệnh nhân NSTEMI, hướng dẫn này nói rằng “Dựa vào kết quả của nghiên cứu ACCOAST, điều trị trước điều trị trước với prasugrel không được khuyến cáo”.

Bảng 4: Khuyến cáo hướng dẫn hiện tại trong điều trị nhắmđếnức chế thụ thể P2Y12 trong hội chứng vành cấp (NSTEMI/STEMI)

Hướng dẫn/nước

Khuyến cáo điều trị trước P2Y12

Lớp

Mức độ chứng cứ

Châu Âu-NSTEMI

 

 

 

Hướng dẫn 2014 ESC/EACTS cho tái tưới máu cơ tim

Điều trị trước với prasugrel ở bệnh nhân chưa rõ giải phẫu mạch vành thì không khuyến cáo.

III

B

Hướng dẫn 2015 ESC cho xử tríhội chứng vành cấp ở bệnh nhân không ST chênh lên

Thời gian tối ưu cho ticagrelor hay clopidogrel được đưa vào BN trong ACS hay NSTEMI có chương trình làm can thiệp không được nghiên cứu. Không có khuyến cáo hay chống lại điều trị trước với thuốc này.

Điều trị trước với prasugrel không được khuyến cáo

 

 

 

III

 

 

 

B

Hoa Kỳ – NSTEMI

 

 

 

Hướng dẫn  2014 AHA/ACC trong quản lý bệnh nhân Hội chứng vành cấp không ST chênh lên

Liều tải của thuốc ức chế P2Y12 nên được cho trước thủ thuật ở những bệnh nhân làm can thiệp vành có đặt stent

I

A

Châu Âu – STEMI

 

 

 

Hướng dẫn 2014 ESC/EACTS cho tái tưới máu cơ tim

Có khuyến cáo nên cho thuốcức chế P2Y12 vào thời điểm nhân viên y tế đầu tiên tiếp xúc

I

B

Hướng dẫn 2012 ESC trong quản lý STEMI

Bệnh nhân được làm PCI tiên phát nên được cho thuốc kháng kết tập tiểu cầu kép với aspirin và một thuốc chẹn thụ thể ADP, càng sớm càng tốt trước khi chụp mạch vành

 

 

Hoa Kỳ – STEMI

 

 

 

Hướng dẫn 2013 ACCF/AHA cho quản lý nhồi máu cơ tim ST chênh lên

Liều tải của thuốc ức chế thụ thể P2Y12 nên đươc cho càng sớm càng tốt hay là vào thời điểm can thiệp PCI đầu tiên cho bệnh nhân STEMI, bao gồm clopidogrel 600mg, prasugrel 60, ticagrelor 180mg.

I

B

Hoa Kỳ

Hướng dẫn của ACCF/AHA STEMI từ 2013 khuyến cáo rằng các thuốc ức chế P2Y12 nên được cho càng sớm càng tốt hoặc vào thời điểm can thiệp mạch vành tiên phát (cấp độ I, mức độ B).Với sử dụng từ “hoặc”, hướng dẫn đã không chỉ ra là dùng “càng sớm càng tốt”  là có tốt hơn “vào thời điểm can thiệp tiên phát”.

Những hướng dẫn của AHA/ACC 2014 NSTEMIkhuyến cáo về việc dùng thuốc ức chế P2Y12 trước can thiệp khuyên nên dùng liều tải trước can thiệp, nhưng chưa có đề cập rõ ràng thời gian nào nên cho thuốc.

KẾT LUẬN

Các vấn đề liên quan đến điều trị trước với thuốc ức chế P2Y12 ở bệnh nhân HCVC vẫn còn tiếp tục tranh luận và còn nhiều câu hỏi chưa được trả lời. Cần phải chúý rằng các thử nghiệm ngẫu nhiên được thiết kế cho mục tiêu này kết quả đều có tiêu chí chính âm tính. Không có dữ liệu ngẫu nhiên nào ủng hộ cho việc điều trị trước thường quy cho bệnh nhân HCVC với thuốc ức chế P2Y12, có hay không sẽ được xem xét cho trước khi vào viện, ở phòng cấp cứu hay ở bất kì nơi nào khác.

Đối với NMCT STEMI các khuyến cáo hiện nay của cả châu Âu (ESC) và Hoa Kỳ (ACC/AHA/SCAI) đều khuyên liều tải thuốc ức chế P2Y12 cho trước và sớm trước can thiệp (Chỉ định nhóm IA- IC) mặc dù thời điểm cho sớm trước chưa cụ thể hoặc chưa thống nhất.

Đối với NMCT NSTEMI các khuyến cáo hướng dẫn hiện naycủa cả châu Âu (ESC) và Hoa Kỳ (ACC/AHA/SCAI) đều không mạnh và không rõ ràng về việc cho thuốc ức chế P2Y12 cho trước và sớm trước can thiệp. Khuyến cáo của ESC thì không đưa ra hướng dẫn vì không đủ chứng cứ nên không ủng hộ cũng không phản đối. Riêng với Prasugrel là chỉ định nhóm III (Chống chỉ định).ACC/AHA/SCAI thì khuyên nên cho nạp liều tải thuốc ức chế P2Y12trước thủ thuật can thiệp nhưng không rõ ràng đặc biệt làvề thời điểm nào cho.

Với Clopidogrel, các dữ liệu về điều trị trước đều được tiến hành chủ yếu trong thập kỷ trước. Không có các thử nghiệm lớn được thực hiện trong thời gian gần đây và có vẻ sẽ không được tiến hành.

Các dữ liệu ngẫu nhiên từ các thử nghiệm lớn đủ mạnh đương thời là sẵn có hiện nay cho prasugrel và ticagrelor. Tuy nhiên, các thử nghiệm đánh giá điều trị trước với các thuốc kháng tiểu cầu mạnh này đã không đạt được tiêu chí chính, và không cung cấp được bằng chứng đủ mạnh cho cách tiếp cận điều trị trước. Trong khi đó điều trị trước vẫn còn hấp dẫn về phương diện sinh học và cảm nhận trực giác, đặc biệt ở các bệnh nhân HCVC, tác dụng khởi phát nhanh của ticagrelor và prasugrel đặt ra câu hỏi về tỷ số lợi ích/nguy cơ trong điều trị trước. Người ta nhận thấy trong vài nghiên cứu, tăng nguy cơ chảy máu trong điều trị trước với những thuốc này có thể giảm được bằng can thiệp đường vào mạch quay hơn là động mạch đùi.

Hiện tại, quyết định để điều trị trước xuất hiện trong các hướng dẫn lâm sàng dựa trên đánh giá của thầy thuốc trên nguy cơ riêng mỗi bệnh nhân về huyết khối hay xuất huyết. Khoảng thời gian từ lúc điều trị trước đến lúc can thiệp càng ngắn, sử dụng thuốctác dụng chậm và không mạnh, thì lợi ích đạt được trong điều trị trước càng ít hơn. Và sự xuất hiện của thuốc ức chế P2Y12 cangrelor dùng đường tiêm có vẻ là một điều trị thay thế đầy hứa hẹn thay cho chiến lược điều trị trước các thuốc ức chế P2Y12 đường uống.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Dirk Sibbing, Adnan Kastrati, Peter B.Berger: Pre-treatment with P2 Y 12 inhibitor in ACS patients: Who, When, Why, and Which agent?Eur Heart J; doi: 10.1093/eurheart/ehv717
2.    2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2014, 35: 2541- 2619
3.    The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012; 33:2569-2619
4.    2013 ACC/AHA guidelines for management of ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2013; 127: e362- e427
5.    2015 ESC guidelines for management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2015; doi.10.1093/eurheart/ehv320
6.    2014 AHA/ACC guidelines for the management of patients withnon-ST-elevation acute coronaru syndromes. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e129- e228