Thời điểm cho thấy lợi ích lâm sàng của Dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm nhẹ hoặc bảo tồn: Một phân tích dữ liệu thứ cấp xác định trước của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên Deliver

Time to Clinical Benefit of Dapagliflozin in Patients With Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction: A Prespecified Secondary Analysis of the DELIVER Randomized Clinical Trial

Muthiah Vaduganathan, Brian L. Claggett và Cộng sự

JAMACardiology

Lược dịch và hiệu đính: ThS.BS. PHẠM VĂN TÙNG

Khoa Nội, Bệnh viện Tim Hà Nội

Tóm tắt

TẦM QUAN TRỌNG: Dapagliflozin gần đây đã được chứng minh là làm giảm biến cố tử vong tim mạch hoặc các biến cố suy tim nặng lên ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ trong thử nghiệm nhằm đánh giá hiệu quả của Dapagliflozin trong cải thiện sống còn của bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn (DELIVER)

MỤC TIÊU: Để đánh giá thời gian cho thấy lợi ích của dapagliflozin đối với các kết cục liên quan đến lâm sàng trên nhóm bệnh nhân này.

THIẾT KẾ VÀ ĐỐI TƯỢNG THAM GIA: Thử nghiệm DELIVER là thử nghiệm lâm sàng toàn cầu pha 3, chọn ngẫu nhiên các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ được sử dụng dapagliflozin hoặc giả dược. Tiêu chí đầu vào bao gồm suy tim có triệu chứng, phân suất tống máu thất trái > 40%, nồng độ peptide lợi niệu tăng cao và bằng chứng về bệnh tim cấu trúc. Trong phân tích thứ cấp xác định trước này của thử nghiệm DELIVER, để đánh giá thời gian bắt đầu có lợi ích lâm sàng với dapagliflozin, hazard ratio (HR) và khoảng tin cậy 95% được ước tính lặp lại cho tiêu chí tổng hợp chính và chỉ riêng các biến cố suy tim nặng hơn mỗi ngày sau khi ngẫu nhiên hóa. Sau đó, đánh giá thời gian lần đầu tiên để dapagliflozin có ý nghĩa thống kê và duy trì đối với các tiêu chí này. Những người tham gia được thu dung từ tháng 8 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020 và đối với phân tích thứ cấp này, dữ liệu được phân tích từ tháng 4 đến tháng 9 năm 2022.

CAN THIỆP: Dapagliflozin, 10 mg, một lần mỗi ngày hoặc giả dược tương ứng.

KẾT CỤC CHÍNH VÀ ĐO LƯỜNG: Kết cục chính là thời gian cho đến khi lần đầu xảy ra tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc tình trạng suy tim nặng hơn (nhập viện do suy tim hoặc cần thăm khám suy tim cấp cứu cần điều trị suy tim qua đường tĩnh mạch).

KẾT QUẢ: Nhìn chung, 6263 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên ở 350 trung tâm trên 20 quốc gia. Trong số 6263 bệnh nhân, 2747 (43,9%) bệnh nhân là nữ và tuổi trung bình  là 71,7 (SD 9,6) tuổi. Trong thời gian theo dõi trung bình  là 2,3 (IQR 1,7-2,8) năm, đã xảy ra 1122 biến cố về kết cục chính, với tỷ lệ mới mắc trên 100 bệnh nhân-năm là 8,7 (KTC 95%, 8,2-9,2). Thời gian đạt được ý nghĩa thống kê đầu tiên đối với kết cục chính là 13 ngày (HR, 0,45; KTC 95%, 0,20-0,99; P = 0,046) và ý nghĩa này được duy trì từ ngày 15 trở đi. Thời điểm có ý nghĩa thống kê đầu tiên và duy trì đã đạt được đối với các biến cố suy tim nặng (HR, 0,45; KTC 95%, 0,21-0,96; P = 0,04) là vào ngày thứ 16 từ khi được phân nhóm ngẫu nhiên. Lợi ích đáng kể đối với kết cục chính và các biến cố suy tim nặng được duy trì sau 30 ngày, 90 ngày, 6 tháng, 1 năm, 2 năm và đến thời điểm theo dõi cuối cùng (kết cục chính: HR, 0,82; KTC 95%, 0,73-0,92 ; biến cố suy tim nặng: HR, 0,79; KTC 95%, 0,69-0,91).

KẾT LUẬN VÀ SỰ LIÊN QUAN: Trong thử nghiệm DELIVER, dapagliflozin đạt sớm và duy trì việc giảm các biến cố lâm sàng ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ với mức giảm có ý nghĩa thống kê được quan sát thấy trong vòng 2 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị.

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

Câu hỏi:

Khi nào thì lợi ích lâm sàng của dapagliflozin – chất ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 – xuất hiện rõ ở những bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm nhẹ hoặc bảo tồn?

Những phát hiện:

Trong phân tích dữ liệu thứ cấp được xác định trước này của thử nghiệm DELIVER bao gồm 6263 bệnh nhân, dapagliflozin đã làm giảm nhanh chóng và đáng kể các tiêu chí chính bao gồm tử vong tim mạch hoặc suy tim nặng lên với ý nghĩa thống kê đầu tiên đạt được trong vòng 2 tuần kể từ khi phân nhóm ngẫu nhiên; những lợi ích này được duy trì cho đến thời điểm theo dõi cuối cùng.

Ý nghĩa:

Trong nghiên cứu này, dapagliflozin có lợi ích sớm và duy trì trong giảm các biến cố lâm sàng ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm nhẹ hoặc bảo tồn.

Trong thử nghiệm Đánh giá hiệu quả của Dapagliflozin về cải thiện sống còn của bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn (DELIVER), thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri glucose 2 (SGLT-2) dapagliflozin đã được chứng minh là làm giảm tỉ lệ tử vong tim mạch hoặc suy tim nặng lên ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ.¹ Những dữ liệu này bổ sung cho những phát hiện từ thử nghiệm “Kết quả của Empagliflozin ở bệnh nhân suy tim mạn với phân suất tống máu bảo tồn” (EMPEROR-Preserved)² và được dự đoán sẽ củng cố các khuyến cáo điều trị hiện tại ủng hộ việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 ở nhóm bệnh nhân này.^3,4 Suy tim nặng hơn là dấu hiệu của sự tiến triển của bệnh và việc phòng ngừa nó là ưu tiên trong việc quản lý toàn diện nhóm bệnh nhân này.⁵ Tuy nhiên, các biến cố suy tim nặng hơn có thể xảy ra trong một khoảng thời gian không định trước và khi sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 trong điều trị, bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng có thể quan tâm đến thời gian dự kiến để tình trạng bệnh ổn định và cải thiện lâm sàng. Trong phân tích được xác định trước này của thử nghiệm DELIVER, chúng tôi đã đánh hiệu quả của dapagliflozin theo thời gian đối với các kết quả liên quan đến diễn biến lâm sàng ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ.

PHƯƠNG PHÁP

Thử nghiệm DELIVER là một thử nghiệm lâm sàng toàn cầu pha 3, chọn ngẫu nhiên các bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ dùng dapagliflozin, 10 mg một lần mỗi ngày hoặc giả dược.⁶ Việc ngẫu nhiên hóa được phân tầng theo tình trạng bệnh đái tháo đường típ 2. Tiêu chí lựa chọn chính bao gồm suy tim có triệu chứng (NYHA II đến IV), phân suất tống máu thất trái > 40%, nồng độ peptid lợi niệu tăng cao và bằng chứng về bệnh tim cấu trúc. Những người tham gia có thể được thu dung ở bất kể môi trường chăm sóc (cấp cứu hoặc điều trị nội trú). Chủng tộc được ghi lại trên biểu mẫu báo cáo nhân khẩu học với các mục sau: Châu Á, Người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi, Người da trắng hoặc chủng tộc khác (bao gồm Người Hawaii bản địa hoặc Người đảo Thái Bình Dương khác, Người Mỹ bản địa hoặc Người bản địa Alaska).

 Kết cục chính là thời gian lần đầu xảy ra biến cố tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhập viện do suy tim hoặc cần thăm khám suy tim cấp cần điều trị bằng đường tĩnh mạch. Để kiểm tra mốc thời gian cho đến khi bắt đầu có lợi ích lâm sàng với dapagliflozin, hazard ratio (HR) và KTC 95% được ước tính lặp lại cho tiêu chí tổng hợp chính với dữ liệu phân tích vào mỗi ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên. Tất cả dữ liệu theo thời gian xảy ra biến cố được phân tích bằng cách sử dụng mô hình đường cong Kaplan-Meier và mô hình hồi quy Cox được phân tầng theo tình trạng bệnh đái tháo đường típ 2. Dữ liệu sau ngẫu nhiên hóa được xử lý bằng cách áp dụng quy trình LOESS (Locally estimated scatterplot smoothing). Chúng tôi báo cáo từ thời điểm đầu cho đến khi giảm đáng kể về mặt thống kê các tiêu chí tổng hợp chính, gồm biến cố suy tim nặng và nhập viện do suy tim. Ngoài ra, chúng tôi kiểm tra thời gian để duy trì ý nghĩa thống kê, tức là thời điểm mà giới hạn trên của KTC vẫn ở ngưỡng nhỏ hơn 1 trong thời gian còn lại của thử nghiệm. Mức độ ảnh hưởng tại nhiều thời điểm cho đến lần theo dõi cuối cùng cũng được ước tính. Tất cả các tiêu chí đều được xem xét bởi Hội đồng Tiêu chí lâm sàng (Bệnh viện Brigham và Phụ nữ, Boston Massachusetts và Đại học Glasgow, Glasgow, Scotland, Vương quốc Anh). Quy trình nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Hội đồng đạo đức địa phương hoặc hội đồng đánh giá tại mỗi điểm tham gia và mỗi bệnh nhân đều đồng ý bằng văn bản. Thử nghiệm DELIVER được báo cáo theo hướng dẫn báo cáo của Tiêu chuẩn thử nghiệm báo cáo tổng hợp (CONSORT).

Phân tích thống kê được thực hiện bằng Stata 17 (StataCorp). P< 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Từ tháng 8 năm 2018 đến tháng 12 năm 2020, 6263 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên tại 350 trung tâm ở 20 quốc gia (eFig trong Phụ lục 2). Độ tuổi trung bình là 71,7 (SD 9,6) tuổi, 2747 (43,9%) là nữ, 1274 (20,3%) là người châu Á, 159 (2,5%) là người da đen, 4439 (70,9%) là người da trắng và 391 (6,2%) thuộc chủng tộc khác. Tổng cộng có 4713 bệnh nhân (75,3%) có các triệu chứng NYHA II và 654 (10,4%) được chọn ngẫu nhiên khi nhập viện do suy tim hoặc trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện. Trong thời gian theo dõi trungvị  là 2,3 (IQR 1,7-2,8) năm, 1122 biến cố kết cục chính (tỷ lệ mắc trên 100 bệnh nhân-năm, 8,7; KTC 95%, 8,2-9,2), 823 biến cố suy tim nặng đầu tiên (tỷ lệ mắc bệnh trên 100 bệnh nhân-năm, 6,4; KTC 95%, 6,0- 6,8), và 747 lần nhập viện đầu tiên do HF (tỷ lệ mắc bệnh trên 100 bệnh nhân-năm, 5,7; KTC 95%, 5,3-6,2) đã xảy ra.

Hình 1 – Tiến trình thời gian đạt được lợi ích lâm sàng với dapagliflozin trên tiêu chí tổng hợp chính. Thời gian đạt ý nghĩa thống kê lần đầu tiên đối với kết cục chính là 13 ngày (HR, 0,45; KTC 95%, 0,20-0,99; P = 0,046) và ý nghĩa thống kê được duy trì từ ngày 15 trở đi. Ý nghĩa thống kê đầu tiên đối với các biến cố suy tim nặng hơn (HR, 0,45; KTC 95%, 0,21-0,96; P = 0,04) đã đạt được và duy trì ở ngày thứ 16 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên (Hình 2). Tương tự, thời gian đến khi có ý nghĩa thống kê đầu tiên đối với riêng bệnh nhân suy tim nhập viện (HR, 0,42;KTC 95%,0,18- 0,96; P = 0,04) đã được quan sát và duy trì sau ngày 16. Lợi ích đáng kể đối với kết cục chính (Hình 3A) và các biến cố suy tim nặng hơn (Hình 3B) được duy trì sau 30 ngày, 90 ngày, 6 tháng, 1 năm và 2 năm. Ở lần theo dõi cuối cùng, so với giả dược, dapagliflozin làm giảm đáng kể kết cục chính 18% (HR, 0,82; KTC 95%, 0,73-0,92; P < 0,001) và giảm các biến cố suy tim nặng 21% (HR, 0,79; KTC 95%, 0,69-0,91; P = 0,001).

BÀN LUẬN

Phân tích được định trước này của thử nghiệm DELIVER đã chứng minh lợi ích sớm và duy trì việc giảm các biến cố lâm sàng của dapagliflozin ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ, với mức giảm có ý nghĩa thống kê về tiêu chí chính được quan sát thấy trong vòng 2 tuần kể từ khi phân nhóm ngẫu nhiên. Đáng chú ý, việc kiểm tra trực quan các đường cong biến cố cho thấy lợi ích lâm sàng gần như ngay lập tức sau khi bắt đầu điều trị, nhưng cần một khoảng thời gian ngắn để quan sát đủ số lượng biến cố nhằm phát hiện ý nghĩa thống kê. Tiến trình theo thời gian về lợi ích lâm sàng này rất phù hợp với các quan sát tương tự từ thử nghiệm EMPEROR-Preserved trong đó thời gian đạt đến ý nghĩa thống kê đầu tiên vào ngày thứ 18 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên⁷ và trong các thử nghiệm về thuốc ức chế SGLT-2 ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm (12 đến 28 ngày).^8,9 Hơn nữa, những dữ liệu này phù hợp với sự cải thiện nhanh chóng về các triệu chứng, hạn chế về thể chất và chất lượng cuộc sống được thấy khi sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 sớm nhất là sau 2 đến 4 tuần.^7,10,11 Thuốc ức chế SGLT-2 dường như làm thay đổi các con đường sinh học quan trọng và mang lại tác dụng lợi tiểu và huyết động sớm ở bệnh nhân suy tim. Thật vậy, lợi niệu natri¹² và áp lực đổ đầy tại tim¹³ đã được cải thiện trong vòng vài ngày kể từ khi bắt đầu điều trị. Những cơ chế sinh học đã sớm được thừa nhận này, cùng với gánh nặng cao về tình trạng suy tim nặng hơn ở nhóm đối tượng này, có thể giải thích được những lợi ích ban đầu được quan sát thấy trong việc ngăn ngừa hoặc trì hoãn nhập viện hoặc thăm khám khẩn cấp vì bệnh suy tim. Đối với các biến cố suy tim ít gặp hơn với phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ, chẳng hạn như tử vong do tim mạch hoặc bệnh thận tiến triển, thời gian dự đoán về lợi ích lâm sàng và thời gian cần thiết để chứng minh đạt được ý nghĩa thống kê có thể dài hơn.

Ngoài những lợi ích ban đầu này, hiệu quả điều trị được duy trì trong suốt thời gian thử nghiệm đã được quan sát đối với nhiều tiêu chí lâm sàng liên quan, hỗ trợ việc tiếp tục dapagliflozin lâu dài trong thực hành lâm sàng.

HẠN CHẾ

Việc đánh giá thời điểm mang lại lợi ích lâm sàng đối với các biến cố riêng biệt, chẳng hạn như tử vong và nhập viện, là một thách thức. Trong khi thời gian đạt đến ý nghĩa thống kê đầu tiên được quyết định một phần bởi mức độ hiệu quả do điều trị sớm, nó cũng bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi số lượng tương đối các biến cố được tích lũy. Do sự không đồng nhất về kiểu hình trong quần thể này, người ta rất quan tâm đến việc tìm hiểu xem liệu một số quần thể nhất định có thể có đáp ứng nhanh hơn hoặc thuận lợi hơn với các can thiệp trị liệu hay không. Tuy nhiên, vì các phương pháp này rất nhạy cảm với cỡ mẫu, thời gian đạt được ý nghĩa thống kê được đánh giá tốt nhất ở quần thể thử nghiệm tổng thể hơn là ở các phân nhóm riêng lẻ.

KẾT LUẬN

Việc thực hiện các liệu pháp điều trị hiệu quả ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn hoặc giảm nhẹ có thể bị trì hoãn, một phần liên quan đến quán tính lâm sàng hoặc cho rằng nguy cơ lâm sàng là thấp hơn của nhóm bệnh nhân này. Bản thân bệnh nhân cũng có thể không sẵn sàng bắt đầu một liệu pháp điều trị mới giúp ngăn chặn các biến cố lâm sàng nhưng chưa biết thời gian chính xác mang lại lợi ích lâm sàng. Sự do dự điều trị này có thể đặc biệt phổ biến ở những bệnh nhân có vẻ ổn định về mặt lâm sàng với các triệu chứng tương đối nhẹ (dân số được thể hiện rõ trong thử nghiệm DELIVER). Tuy nhiên, những dữ liệu này từ thử nghiệm DELIVER nhấn mạnh những lợi ích lâm sàng nhanh chóng của dapagliflozin và nhấn mạnh các cơ hội chính để xác định sớm và quản lý kịp thời nhóm bệnh nhân này mà không để chậm trễ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al; DELIVER Trial Committees and Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med. Published online August 27, 2022. doi:10.1056/ NEJMoa2206286
2. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al; EMPEROR-Preserved Trial Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451- 1461. doi:10.1056/NEJMoa2107038
3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al; ESC Scientific Document 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726. doi:10.1093/eurheartj/ehab368
4. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;79(17):e263-e421. doi:10.1016/j.jacc. 2021.12.012
5. Butler J, Braunwald E, Gheorghiade Recognizing worsening chronic heart failure as an entity and an end point in clinical trials. JAMA. 2014; 312(8):789-790. doi:10.1001/jama.2014.6643
6. Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, et Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021;23 (7):1217-1225. doi:10.1002/ejhf.2249
7. Butler J, Siddiqi TJ, Filippatos G, et Early benefit with empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: insights from the EMPEROR-Preserved trial. Eur J Heart Fail. 2022;24 (2):245-248. doi:10.1002/ejhf.2420
8. Berg DD, Jhund PS, Docherty KF, et Time to clinical benefit of dapagliflozin and significance of prior heart failure hospitalization in patients with heart failure with reduced ejection fraction. JAMA Cardiol. 2021;6(5):499-507. doi:10.1001/

jamacardio.2020.7585

9. Packer M, Anker SD, Butler J, et Effect of empagliflozin on the clinical stability of patients with heart failure and a reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced trial. Circulation. 2021;143 (4):326-336. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.

051783

10. Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, et The SGLT2 inhibitor canagliflozin in heart failure: the CHIEF-HF remote, patient-centered randomized trial. Nat Med. 2022;28(4):809-813. doi:10.1038/s41591-022-01703-8
11. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, et The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022;28(3):568-574. doi:10.1038/s41591-021-01659-1

Griffin M, Rao VS, Ivey-Miranda J, et al. Empagliflozin