Hiệu quả của thuốc SGLT2-I lên quá trình tái cấu trúc cơ tim ở bệnh nhân suy tim: Một tổng quan có hệ thống từ cơ chế đến các kết quả thực nghiệm – P1

ThS.BS.NGUYỄN VĂN THẢO^1,2,

THƯỢNG THANH NAM^1,3

¹ Phòng khám Đa Khoa Cardio

²Nghiên cứu viên trẻ Hiệp hội Tăng huyết áp Quốc tế

³Trường Đại học Y Dược Huế  

Tóm lược:  Nhóm thuốc mới SGLT2-I (Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: huốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri – glucose 2) được xem là một trong tứ trụ cùng với các nhóm thuốc kinh điển để điều trị cho hầu hết tất cả các bệnh nhân có nguy cơ cao và đã chẩn đoán Suy tim. Tuy còn có nhiều cơ chế tác động ở mức sinh hóa chưa được hiểu rõ, những lợi ích của nhóm thuốc đang được đề cập này trên tim mạch đã được ghi nhận trên tất cả bệnh nhân suy tim (bất kể có hay không bệnh đái tháo đường). Trong đó, bệnh nhân có phân suất tống máu giảm được hưởng lợi nhiều nhất khi tần suất nhập viện và tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch đã giảm đi đáng kể. Không giống như những nhóm thuốc điều trị Suy tim có tác dụng chống tái cấu trúc cơ tim đã được biết đến, SGLT2-i còn có thể giúp cho cơ tim có thể thích nghi tốt trong điều kiện thiếu máu cơ tim cục bộ bằng chuỗi phản ứng tại khối cơ tim và cả các tác động có lợi khác trên mô mỡ (màng ngoài tim), chỉ số khối cơ thể và bệnh thận mạn. Nhóm thuốc mới này được xem là lựa chọn đầu tay ở bệnh nhân suy tim dựa trên các khuyến cáo mới từ Hiệp Hội Tim Mạch Châu Âu.

Từ khoá: SGLT2-i, phì đại cơm tim, tái cấu trúc cơ tim, chỉ số khối cơ tim thất trái, suy tim

1. ĐẶT VẤN ĐỀ:

Trong một số báo cáo được thực hiện hơn một kỷ trước, tỷ lệ mắc suy tim và tử suất do bênh tim mạch đã được kiểm soát tốt, tuy nhiên tỷ lệ nhập viện do suy tim lại được kiểm soát ở một mức rất khiêm tốn, đem lại những bất lợi về mặt kinh tế và sức khỏe cho người bệnh, đồng thời là gánh nặng cho các cơ sở y tế, qua đó phản ánh việc điều trị và theo dõi ngoại viện vẫn chưa được tối ưu hóa ở mức kỳ vọng của bác sĩ lâm sàng và người bệnh. ¹Những nghiên cứu phân tích tổng hợp đã chỉ ra việc cải thiện tình trạng quá tải áp lực và thể tích sẽ giúp cho tỷ lệ nhập viện và tử vong sẽ được kiểm soát tốt hơn, nó liên quan trực tiếp đến quá trình tái cấu trúc cơ tim ở người bệnh suy tim. Nhu cầu về một liệu pháp điều trị mới ưu việt và toàn diện dựa trên cơ sở lý luận này hiện nay đã có những biến chuyển mới. Theo đó, một số thuốc mới đã được phát triển và bổ sung kèm theo với các nhóm thuốc điều trị kinh điển trước đó đã cải thiện được chất lượng điều trị, không chỉ được ghi nhận theo những kết cục dựa trên lâm sàng (như tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não được biết đến qua mô hình biến cố tim mạch phổ biến, gọi tắt là MACE: Major adverse cardiovascular event), ² những kết cục được đánh giá theo cận lâm sàng như chỉ số khối cơ tim thất trái cũng được thêm vào như một thang đo hữu hiệu để giám sát sự tiến triển của suy tim. ³ Một trong số đó là thuốc ức chế kênh đồng vận SGLT2, đã đem lại những kết cục có lợi cho nhóm đối tượng có nguy cơ suy tim lẫn đối tượng đã được chẩn đoán suy tim trước đó.

1. NỘI DUNG TỔNG QUAN
2. Tái cấu trúc cơ tim và những nghiên cứu kinh điển của điều trị Suy tim bằng thuốc.

Tái cấu trúc cơ tim là một phản ứng phức tạp của các thành phần trong cơ tim đối với những tổn thương lên mô cơ tim, quá trình này được biểu hiện qua các tín hiệu nội và ngoại vào, cấu trúc mô cơ tim và hình thái của buồng tim. Khi chịu tác động quá mức của các yếu tố khích thích phản ứng viêm, các tế bào cơ tim kích hoạt hàng loạt các chuỗi phản ứng sản sinh ra các gốc Oxy hóa tự do, điều này khiến các cấu trúc tế bào cơ tim bị thay đổi (hoại tử, chết theo chương trình), không những vậy các cytokine viêm còn làm cho quá trình sản sinh collagen từ các nguyên bào sợi được thúc đẩy mạnh mẽ, tạo ra những tổn thương xơ hóa tiến triển, thêm vào đó các sản phẩm thay thế mô cơ tim một lần nữa thúc đẩy tái cấu trúc cơ tim.

Sơ đồ 1. Quá trình tái cấu trúc thất trái

Dựa trên cơ chế của quá trình tái cấu trúc cơ tim, các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và thuốc ức chế beta-adrenergic đã được chứng minh là làm giảm quá trình tái tạo thất trái ở bệnh nhân suy tim. Nhưng rõ ràng hạn chế của các nhóm thuốc này là không thể duy trì mức năng lượng cần thiết cho cơ tim có thể hoạt động dựa trên nhu cầu tiêu thụ oxy của mô cơ quan khi cần, chính vì vậy những hạn chế về mặt thể lực có thể không được cải thiện rõ rệt, chất lượng cuộc sống sẽ bị ảnh hưởng.

Trên các nghiên cứu thực nghiệm cuối thế kỷ XX, thử nghiệm HOPE với 9297 đối tượng tham gia từ 55 tuổi trở lên đã cho kết quả về hiệu quả của thuốc ức chế men chuyển ramipril một cách rõ rệt với tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch giảm 26%, nhồi máu cơ tim giảm 20%,  tai biến mạch máu não giảm 32% và tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân giảm 16% so với nhóm giả dược.⁴ Ở nghiên cứu RALES đề cập về lợi ích của nhóm thuốc lợi tiểu kháng aldosterone, spironolactone được sử dụng trong 24 tháng đã giúp tần suất nhập viện giảm đi 35% và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm đi 30% so với nhóm giả dược.⁵ Trong khi đó, nghiên cứu US carvediol HF study được thực hiện trên 1094 bệnh nhân suy tim EF giảm dưới 35% đang điều trị với các liệu pháp ức chế hệ RAAs và lợi tiểu, so với nhóm giả dược, các đối tượng sử dụng carvediol có tỷ lệ nhập viện do nguyên nhân tim mạch giảm 27% và nguy cơ tử vong và nhập viện do nguyên nhân tim mạch giảm đến 38% trong 6 tháng theo dõi. ⁶

2. SGLT2-i có lợi ích trên nhóm đối tượng Suy tim có hoặc không có Đái tháo đường:

Bằng cách ức chế SGLT2 (kênh đồng vận giúp tái hấp thu glucose và Natri được lọc ở thận), glucose được bài tiết tăng lên trong nước tiểu và đồng thời nồng độ glucose trong máu được được hạ xuống. Cơ chế hoạt động của thuốc độc lập với chức năng tế bào bate đảo tụy và độ nhạy insulin. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III cho thấy dapagliflozin với liệu pháp đơn trị liệu với liều 5 hoặc 10mg/ngày trong 24 tuần ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đây hoặc dùng trong liệu pháp kết hợp bổ sung với metformin, glimepiride, pioglitazone hoặc insulin, đã giúp giảm đáng kể cả HbA1C và nồng độ glucose huyết tương lúc đói so với giả dược. ^8-13Ngoài ra, dapagliflozin có thể kiểm soát đường huyết trong 52 tuần khảo sát, khi được sử dụng làm liệu pháp bổ sung ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 chưa thể kiểm soát tốt bằng metformin.

Rõ ràng, lợi ích giảm Glucose huyết đóng một vai trò quan trọng để phòng ngừa các biến chứng trên các mạch máu lớn và nhỏ thông qua việc bảo vệ chức năng tế bào nội mô mạch máu và ngăn chặn tiến trình xơ vữa động mạch, được xem là những rối loạn hình thành nên các bệnh lý tim mạch và trong đó có Suy tim. Tuy nhiên, những tác động gián tiếp của nhóm thuốc hạ đường huyết không phải là cơ chế duy nhất giúp cải thiện kết cục cho bệnh nhân suy tim. Thực tế, sau khi thuốc thuốc SGLT-2i ra đời, ngoài tác dụng ổn định đường huyết không phụ thuộc Insulin, nhóm thuốc này còn có những tác động tích cực lên tim và mạch máu, không chỉ giảm thể tích tuần hoàn qua cơ chế lợi niệu thẩm thấu mà còn có tác dụng làm giảm phản ứng viêm và stress oxy hóa tại thành mạch, giảm gánh nặng áp lực cũng như thể tích lên tim, đồng thời nhóm thuốc này còn có thể bảo vệ tổn thương các mạch máu tại thận, qua đó phòng ngừa tiến triển của bệnh thận mạn tính và giảm tái cấu trúc cơ tim.

Sơ đồ 2. Tác động của thuốc SGLT2-I cải thiện cấu trúc và chức năng tim mạch

Những tác động lợi tiểu, giảm cân, bảo vệ thận không phụ thuộc insulin và glucose máu của nhóm thuốc mới này đã mở ra một triển vọng to lớn về việc ứng dụng để đem lại nhiều lợi ích thiết thực cho bệnh nhân mắc suy tim. ¹³

Đây chính là những đặc điểm làm nên khác biệt giữa SGLT2-i và các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường khác trên bệnh nhân có suy tim. Trong thử nghiệm đối chứng với giả dược (DAPA-HF) công bố vào năm 2019 trên tạp chí NEJM, 4744 bệnh nhân trong quần thể nghiên cứu mắc suy tim NYHA II, III hoặc IV với phân suất tống máu từ 40% trở xuống được chỉ định ngẫu nhiên dapagliflozin (với liều 10 mg một lần mỗi ngày) hoặc giả dược, ngoài liệu pháp khác được khuyến nghị. Trong đó, 45% bệnh nhân trong mỗi nhóm thử nghiệm có tiền sử mắc bệnh đái tháo đường type 2. Nhóm bệnh nhân mắc đái tháo đường đã tiếp tục dùng các liệu pháp hạ đường huyết, nhưng có thể điều chỉnh liều lượng theo yêu cầu. Sau khi điều trị 2 năm, liệu pháp giúp cải thiện 25% tỷ lệ nhập viện và tử vong vì Suy tim, đồng thời giảm thiểu được 23% tiến triển suy tim nặng lên. Điểm đáng chú ý là kể cả việc việc kiểm soát đường huyết tốt trong suốt thời gian nghiên cứu trên tất cả các đối tượng tham gia, việc sử dụng cùng thuốc SGLT2-i vẫn cho kết quả khả quan hơn so với nhóm còn lại, hay nói cách khác là lợi ích thêm vào đã được biểu hiện rõ rệt.¹⁴

Qua đó thể hiện lợi ích của SGLT2-i trên bệnh nhân suy tim (giảm tần suất nhập viện, nhập viện cấp cứu do suy tim và tử vong do bệnh tim mạch) không chỉ tác động gián tiếp qua kiểm soát đường huyết.

Biểu đồ 1. Biểu đồ rừng so sánh lợi ích của nhóm dùng Dapaglifozin so với nhóm giả dược ở bệnh nhân đã mắc và chưa mắc suy tim

Khi đánh giá trên các phân nhóm trong quần thể nghiên cứu, SGLT2-i đều giúp giảm tần suất nhập viện bất kể bệnh nhân chưa từng hay đã có chẩn đoán Suy tim trước đó. Nhóm đối tượng tiên lượng nặng hơn với tần suất nhập viện nhiều hơn là Suy tim phân suất tống máu giảm cũng được hưởng lợi.

3. SGLT2-i được xem là thuốc điều trị suy tim đầu tay

Cơ sở lý luận của các nhóm thuốc điều trị suy tim kinh điển là khả năng ngăn chặn việc ứ trệ tuần hoàn tại phổi và các cơ quan khác qua đó cải thiện triệu chứng, đồng thời là làm chậm tiến triển của quá trình tái cấu trúc cơ tim giảm các biến cố như loạn nhịp tim hay tăng nguy cơ thủng cơ tim sau nhồi máu cơ tim cấp, và kéo dài thời gian sống cho những bệnh nhân suy tim có hoặc không có bệnh đồng mắc (như bệnh thận mạn, tăng huyết áp,…). Như vậy để có thể xem SGLT2-i là một thuốc đầu tay trong điều trị suy tim thì những lợi ích mà nhóm thuốc này mang lại phải có giá trị cải thiện cơ chế bệnh sinh một cách hiệu quả hơn và hoặc mức độ an toàn phải vượt trội hơn.

Bằng những cơ chế tác dụng mới và nổi bật, liệu pháp ức chế SGLT2 đã trở nên tiềm năng cho những nghiên cứu thực nghiệm:

• Giúp cải thiện năng lượng của cơ tim
• Giúp cân bằng nội môi ion trong cơ tim
• Loại bỏ các ty thể bị rối loạn chức năng (là nguồn cung cấp các gốc oxy hóa và viêm)
• Giảm leptin huyết thanh và tăng nồng độ adiponectin, giúp bảo vệ tim mạch

Liệu pháp này tỏ ra hiệu quả khi giúp cơ tim hoạt động tốt trong “trạng thái” suy tim hiệu quả hơn, đồng thời giảm mức độ phì đại cơ tim, vốn đi kèm theo nhiều nguy cơ kết cục xấu cho bệnh nhân.

3.1. Cơ chế tác động lên quá trình tái cấu trúc cơ tim của SGLT2-i:

Ngoài tác dụng lợi tiểu để giảm tiền gánh lên tim, SGLT2-i được chứng minh có thêm 2 có chế có lợi khác lên quá trình tái cấu trúc cơ tim: Autophagy và thay đổi mức biểu hiện adipokine.

Autophagy là quá trình duy trì trạng thái cân bằng sinh lý tế bào bằng cách loại bỏ các thành phần nguy hiểm tiềm tàng và tái tạo các thành phần tế bào như một phản ứng thích ứng với stress oxy hóa bao gồm tình trạng thiếu oxy¹⁵. Autophagy có tác động thuận lợi trong suy tim vì nó giúp loại bỏ các ty thể bị rối loạn chức năng, vốn là nguồn sản sinh các gốc oxy hóa và viêm.¹⁶ Các con đường gây cảm ứng autophagy liên quan đến việc hoạt hóa  protein kinase kích hoạt adenosine monophosphate (AMPK), sirtuin-1 (SIRT1) và giảm yếu tố oxy hóa phản ứng (như HIF-1alfa và HIF-2alfa).¹⁷

Sơ đồ 3. Tác dụng của các thuốc ức chế SGLT2 đối với sự phân bổ chất dinh dưỡng và kích thích tín hiệu cảm biến bởi các chất dinh dưỡng và sự phát triển của bệnh cơ tim.*Akt indicates Akt/protein kinase B; AMPK, adenosine monophosphate‐activated protein kinase; mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1; SGLT2, sodium‐glucose cotransporter 2 inhibitors; and SIRT1, sirtuin‐1. ¹⁸

Leptin và adiponectin là các cytokine được sản xuất riêng bởi các tế bào mỡ. Các ‘adipokine’ này rất cần thiết trong việc điều chỉnh lượng thức ăn và cân bằng nội môi năng lượng với leptin có liên quan đến các bệnh tim mạch liên quan đến béo phì, trong khi adiponectin được coi là chất bảo vệ tim mạch.¹⁹

Sự lắng đọng chất béo ở màng ngoài tim do sự điều hòa của adiponectin và leptin bị thay đổi là một trong những yếu tố liên quan đến sự phát triển của bệnh suy tim.²⁰ Nồng độ leptin huyết thanh tăng được thấy ở bệnh nhân suy tim và chúng có liên quan đến việc tái cấu trúc cơ tim do xơ và viêm. ²¹Sự ức chế SGLT2 làm giảm leptin huyết thanh và tăng nồng độ adiponectin, có khả năng cung cấp một số biện pháp bảo vệ tim mạch.²² Tuy nhiên, những tác dụng này cũng có thể phản ánh những thay đổi thứ phát sau tác dụng toàn thân của liệu pháp ức chế SGLT2 bao gồm giảm cân và phân giải lipid.

(Vui lòng xem tiếp trong kỳ sau)