Nhận xét ngưỡng kích thích tạo nhịp khởi đầu và biến đổi ngưỡng theo thời gian sau cấy máy tạo nhịp vĩnh viễn

Các chữ viết tắt trong bảng. KTkđ : Ngưỡng kích thích khởi đầu. KTt2,4, 6, 8. : Ngưỡng kích thích tuần 2, 4, 6, 8.

Bảng 2. Các  ngưỡng kích thích  tạo nhịp ở các  nhóm bệnh kết hợp.

(Chữ viết tắt. T.H.A: tăng huyết áp. B.M.V: bệnh mạch vành. S.T: suy tim. B.V.T: bệnh van tim. T.Đ: tiểu đường )

Trong những năm qua, tính đa dạng của các điện cực tạo nhịp đã phát  triển, mục đích để tối thiểu sự tiêu hao năng lượng và tăng nhận cảm các tín hiệu từ tim. Đặc biệt các điện cực carbon cấu trức fractal đã cải thiện hiệu suất tạo nhịp và nhận cảm của các điện cực tạo nhịp. Từ những năm đầu tiên của quá trình tạo nhịp ngưỡng đã rất cao, quá trình tiến triển của ngưỡng giữa cấp tính và mãn tính thay đổi rất nhiều.

Trên người các nghiên cứu cũng đã được thực hiện bằng các điện cực có  diện tích khác nhau. Từ năm 1983 việc đưa steroids thải tiết chậm vào đầu điện cực với mục đích làm giảm ngưỡng KT đã được thực hiện [4].  Ngưỡng KT giảm và ổn định. Về ngưỡng kích thích khởi đầu từ kết quả  trong nghiên cứu của chúng tôi được cụ thể hóa bằng biểu đồ sau :

Biểu đồ 1. Sự phân bố ngưỡng tạo nhịp khởi đầu

Kết quả cho thấy ngưỡng tạo nhịp khởi đầu được tập chung nhiều nhất ở ngưỡng 0.4, 0.5 và 0.6 Volt, thấp nhất  là 0,1 volt, cao nhất 0,9 volt. Trung bình là 0.49 ± 0.12 volt.

Theo các tác giả ngưỡng cấp tính và mạn tính giữa cấu trúc fractal và carbon đã giảm một cách đáng kể, cả khởi đầu và giai đoạn cấp tính. Quá trình mạn tính ngưỡng cũng không biến đổi nhiều như carbon. Nếu so sánh giữa cấu trúc fractal và có thải tiết steroids thì ngưỡng khởi đầu không khác nhau nhưng ngưỡng ngay trong thời kỳ cấp tính cũng tăng rất  ít. So sánh giữa kết quả nghiên cứu của chúng  tôi,  ngưỡng KT khởi đầu là 0.49 ± 0.12 volt, cao hơn so với nghiên cứu của Bolz A,  Frohlich R, Schaldach M. ngưỡng cấp tính  0.33 ± 0.13 V [5]. Nếu  so sánh với  ngưỡng  khởi đầu của Tạ Tiến Phước là 0.48 ± 0.14 volt (n = 130) [1].

Theo chúng tôi có thể giải thích được vì sao ngưỡng khởi đầu của chúng tôi cao hơn ngưỡng khởi đầu của các tác gia nước ngoài:

+ Thứ nhất, các nhận xét ngưỡng khởi đầu từ các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của cấu trúc điện cực, nên có tính chất chú trọng đến việc chủ động tích cực trong việc tim vị trí có ngưỡng KT nhỏ nhất.

+ Thứ hai, mẫu nghiên cứu của các tác giả còn nhỏ. Đánh giá ngưỡng KT khởi đầu của chúng tôi có thể nói mang nhiều tính ngẫu nhiên, mặc dù tìm ngưỡng là một quá trình chủ động. Được tổng kết ở một mẫu lớn trong nhiều năm.

+ Thứ ba, các tác giả với mẫu nhỏ, nên tính đồng nhất về mặt bệnh nhiều hơn. Trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm nhiều bệnh kết hợp có thể ảnh hưởng đến ngưỡng kích thích tạo nhịp sẽ được phân tích sau đây, mặc dù đã cố lựa chọn để loại bỏ các yếu tổi có ảnh hưởng cấp thời. Như vậy với  người Việt Nam chúng ta, có thể đạt ngưỡng  nhỏ nhất 0,10 volt, trung bình là 0,49 ± 0,12 volt.

–  Về biến đổi ngưỡng kích thích theo thời gian (biểu đồ).

Biểu đồ . Biểu thị thay đổi ngưỡng  KT  của các tác giả so với nghiên cứu

Các biểu đồ trên gồm có biểu đồ của Schaldach (góc trên bên trái) biểu diễn so sánh giữa ngưỡng tạo nhịp và biến đổi ngưỡng thời gian so với của Stokes Ken góc dưới bên trái và so sánh với ba loại điện cực Carbon, Fractal và steroides. Và góc dưới bên phải là nghiên cứu của chúng tôi [6].

Tuy nhiên, dù ngưỡng kích thích được cải thiện về chất lượng, tức đã giảm được rất nhiều so với giá trị ngưỡng trước kia, và sự thay đổi ngưỡng kích thích trong quá trình tạo nhịp cũng đã giảm đi đáng kể theo các nghiên cứu như đã trình bày trên. Nhưng tất cả các nghiên cửu của các tác giả nước ngoài đều chung nhau một nhận xét cơ bản đó là: sau khi cấy điện cực ngưỡng tạo nhịp đều thay đổi theo một quy luật: ngưỡng tăng lên ở trong phạm vi 1 đến 2 tuần đầu, sau đó giảm đi ở tuần tiếp theo và giữ tương đối ổn định trong những năm sau.

Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, biến đổi ngưỡng tạo nhịp cũng không có gì khác biệt về quy luật biến đổi về thời gian so với các nghiên cứu ở người nước ngoài.

Nhìn trên biểu đồ biến đổi ngưỡng KT của chúng tôi, có thể nhận thấy đồ thị thô hơn đồ thị của các tác giả khác do đánh giá biến đổi ngưỡng tạo nhịp theo tuần, còn các tác giả nước ngoài đánh giá theo ngày. Chúng tôi đo ngưỡng lần hai ở tuần thứ hai, nên có nhận xét ngưỡng tăng cao ở tuần t
hứ hai, thực chất sau khi cấy điện cực đã bắt đầu xẩy ra một loạt các vấn đề điện sinh hóa phức tạp và ngưỡng đã bắt đầu tăng lên và cao nhất ở tuần thứ nhất sang tuần thứ hai, vì vậy sự khác biệt này không có ý nghĩa.

Sự thay đổi ngưỡng  KT giữa khởi đầu và các tuần 2, 4, 6 có sự khác biệt mang  ý nghĩa thống kê, còn giữa tuần 6 và tuần 8 sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Điều này phù hợp với  nhận xét  của các tác giả. Với  kết luận này có ý nghĩa sau tuần thứ 6 việc theo dõi có thể là không cần  thiết. Và có thể điều chỉnh ổn định biên độ kích thích theo tỷ lệ an toàn phù hợp, nhắm mục dích tiết kiệm năng lượng, kéo dài tuổi thọ của máy tạo nhịp. Với các máy có chế độ tự động bắt nhịp (autocapture), thì sau thời gian này có thể yên tâm ở chế độ này. Việc chúng tôi nghiên cứu ngưỡng KT trên điện cực fractal có thải tiết Steroides trên người Việt Nam, không nghiên cứu trên các  điện cực có cấu trúc khác do điện cực fractal có thải tiết steroides ngày nay đã  trở thành điện cực chuẩn, được sử dụng phổ biến. Trong nghiên cứu không thực hiện việc nghiên cứu độ nhận cảm do 2 lý do: Ngưỡng KT tỷ lệ với độ nhận cảm, độ nhận cảm càng cao, tín hiệu tại vị trí điện cực tốt thì ngưỡng KT càng nhỏ. Và để nghiên cứu độ nhận cảm chúng ta cần có máy đo điện thế qua điện cực buồng tim chuẩn, nhất quán, phương tiện này chúng  tôi chưa thực hiện được. Vấn đề này trong các nghiên cứu tiếp  theo sẽ thực hiện để đánh giá so sánh trên người Việt Nam.

Về tác dụng của steroides làm giảm ngưỡng KT cho đến này vẫn còn một số vấn đề chưa rõ. Nó có thể là hiệu quả có lợi của glucocorticoide hệ thống lên ngưỡng KT do kết quả của ức chế thải tiết các chất trung gian của viêm từ các thành phần của tế bào của vỏ bao xơ. Khi trị liệu steroid ngừng lại, thải tiết các chất trung gian viêm bắt đầu trở lại và ngưỡng KT tăng trở lại. Hiện tượng tương tự bị tối thiểu viêm (đáp ứng vật lạ) ngay trên sát với với bề mặt của điện cực thải tiết corticoide. Sự ổn định cấp tính của màng các đại thực bào trên bề mặt điện cực làm giảm đi hay tối thiểu sự thải tiết lysosome. Bằng cách này tối thiểu sự xáo trộn sợi cơ tim và tổn thương màng tế bào cơ tim. Thải tiết steroides kéo dài ức chế sự ròi rỉ chậm chạp, âm thầm của các trung gian viêm, do đó ngăn chặn sự tăng lên của ngưỡng, không có nguy cơ tác dụng phụ toàn thân [2].

Các ngưỡng KT có thể tăng lên trong quá trình ngủ hay ăn, các yếu tố kết hợp với suy giảm trương lực giao cảm và trương lực phó giao cảm tăng lên. Ngược lại, các yếu tố kết hợp với trương lực giao cảm tăng lên, chẳng hạn gắng sức hay tăng gánh nặng tư thế đứng, đã được kết hợp với ngưỡng giảm xuống. Ngưỡng KT cơ tim bị tăng lên bằng một số bất thường chuyển hoá, bao gồm thiếu ôxy, ưu thán, rối loạn chuyển hóa axit… Khi có ngừng tim hay ngừng hô hấp, ngưỡng tạo nhịp có thể tăng lên trên 100%, gây ra mất dẫn mặc dù sử dụng giới hạn an toàn kinh điển. Từ các quan sát này, các dụng cụ chống nhịp nhanh, chẳng hạn các máy tạo nhịp và ICDs, thường được thiết kế để phóng ra các kích thích cường độ cao trong qua trình tạo nhịp chống nhịp nhanh hay sau shock năng lượng cao.

Suy giáp trạng cũng được chứng minh làm tăng ngưỡng KT, ảnh hưởng có thể phục hồi khi được điều trị thay thế bằng thyroxine. Như trình bầy trên, glucocorticosteroids làm giảm ngưỡng KT và được sử dụng để điều trị block đường ra ở cả hai trạng thái cấp tính và mạn tính. Các catecholamines nội tiết và tổng hợp có ảnh lên trong việc làm suy giảm ngưỡng tạo nhịp. Ảnh hưởng của epinephrine tiêm tĩnh mạch hay Isoproterenol là làm giảm đi ngưỡng KT khởi đầu, tăng lên tiếp theo. Tiêm tĩnh mạch hay Isoproterenol ngậm dưới lưỡi đã được chứng minh làm đảo ngược ngưỡng tạo nhịp cao liên quan đến nhiễm độc thuốc chống loạn nhịp. Các hiểu biết về biến  đổi ngưỡng  KT và các yếu  tố ảnh hưởng như trên còn có  phần quan trọng trong thực hành lâm sàng đó là hầu hết các thuốc  chống  loạn nhịp đểu có xu hướng tăng ngưỡng KT. Vì vậy ở những  bệnh nhân mang máy tạo  nhịp, khi dùng thuốc điều trị suy tim, chống loạn nhịp phải chú  ý tăng hệ số  an toàn cho biên độ xung KT để đảm bảo luôn luôn KT cơ tim có  hiệu quả. [96]

Người ta đã biết rõ các ngưỡng KT thay đổi như là hàm số của thời gian sau cấy, điểm hình là tăng đến giá trị đỉnh sau vài tuần. Với các điện cực nhẵn cũ, một số bệnh nhân có ngưỡng tiến triển qua các giai đoạn dài hơn (như dài 6 tháng). Luceri và cộng sự đã quan sát thấy, sau tăng cấp tính ngưỡng kích thích, 43%, ở 120 bệnh nhân có ngưỡng mạn tính ổn định đến 8 năm; 17% có ngưỡng mạn tính giảm đi ở tần số 5% năm, và 19% có ngưỡng đã tăng lên ở tần số 14% trong 1 năm. 20 % các bệnh nhân có ngưỡng thay đổi một cách rộng quanh số trung bình ổn định. Trong tổng kết nghiên cứu của chúng tôi chưa đánh giá ngưỡng tạo nhịp nhiều năm sau. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân sau từ 2 đến trên 10 năm mang máy tạo nhịp với điện cực cấu trúc fractal và thải tiết steroides ngưỡng tạo nhịp hầu như khi kiểm tra không thấy sự thay đổi[2].

4. Nhận xét biến đổi ngưỡng tạo nhịp theo nhóm bệnh khác nhau

Để đánh giá so sánh ngưỡng KT xem có sự khác nhau giữ các nhóm có bệnh kết hợp và không có bệnh kết hợp. Về sự khác biệt này các tác giả trên thể giới  đã chứng minh có sự khác biệt ở một số nhóm bệnh nhân [2]. Sau khi nghiên cứu chung về biến đổi ngưỡng tạo nhịp, chúng tôi đã dùng thuật toán để tách ra các nhóm có bệnh kết hợp bao gồm bốn nhóm bệnh chính là: có tăng huyết áp và không tăng huyết áp, có bệnh mạch vành và không có bệnh mạch vành, có bệnh tiểu đường và không có bệnh tiểu đường, có bệnh van tim và không có bệnh van tim. Và cuối là có suy tim và không có suy tim. Như vậy có thể nói những nhận xét gần như mang tính  ngẫu nhiên.

Các bệnh kết hợp gồm tăng huyết áp, bệnh mạch vành, bệnh van tim, suy tim và tiểu đường.

– Qua biểu đồ chúng ta nhận thấy ngưỡng kích thích tạo nhịp giữa hai nhóm không có tăng huyết áp (màu xanh) và nhóm có tăng huyết áp (màu hồng) có chênh nhau, nhưng không có sự khác biệt mang ý nghĩa  thông kê. Các tài liệu cũng không có nhận xét về ảnh hưởng của tăng huyết áp lên sự khác biệt ngưỡng kích thích tạo nhịp.

– Nhận xét so sánh ngưỡng kích thích tạo nhịp ở bệnh nhân có bệnh mạch vành. Nếu so sánh ngưỡng kích thích tạo nhịp ở bệnh nhân không có bệnh động mạch vành và các bệnh nhân có bệnh mạch vành chúng ta có thể nhận thấy rõ hơn qua biểu đồ. Biểu đồ thể hiện ngưỡng kích thích tạo nhịp ở nhóm không có bệnh mạch vành (màu xanh) và nhóm có bệnh mạch vành (màu hồng). Các chỉ số cho thấy các giá trị có sự chênh lệch giữa nhóm có bệnh mạch vành và không có bệnh mạch vành. Nhưng thực tế chỉ có ngưỡng khởi đầu mới có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh này (P = 0.001). Về vấn đề này các nghiên cứu đã xác định rất rõ ngưỡng kích thích tạo nhịp ở các bệnh nhân có bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ tại khu vực điện cực kích thích bao giờ cũng cao hơn ở các khu vực không thiếu máu. Trong ngừng hô hấp nguyên phát, kích thích tim có thể không bắt được cơ tim cho đến khi thông khí phù hợp và cân bằng pH được tái lập. Do đó cần chú ý đến hô hấp và pH để duy trì trong quá trình gây mê ở các bệnh nhân có cấy máy tạo nhịp để chắc chắn bắt được cơ tim liên tục. Thiếu máu cục bộ tạo ra các ảnh hưởng thay đổi lên ngưỡng kích thích tạo nhịp, phụ thuộc vào khu vực  của điện cực liên quan đến cơ tim bị thiếu máu cục bộ. Nếu có nhồi máu cơ tim cấp, điện thế màng tế bào lúc nghỉ giảm đi (các tế bào trở nên khử cực một phần), tốc độ đột biến điện thể hoạt động giảm đi, và khoảng thời gian điện thế hoạt động ngắn lại một cách  đột ngột. Người ta đã nghiên cứu trong quá trình tắc nghẽn chuyển hóa với chất 2,4- dinitrophenol, Delmar và các cộng sự đã ghi nhận sự thay đổi đi lên của đường cong cường độ – khoảng thời gian kích thích, chỉ rõ cường độ dòng điện đòi hỏi bắt được cơ tim đã tăng lên ở tất cả  các khoảng thời gian xung. Do đó, nếu điện cực kích thích  khu trú ở khu vực thiếu máu cục bộ, ngưỡng kích thích có thế sẽ tăng lên. Nếu thiếu máu cục bộ nhiều hơn nữa, và nhồi máu cơ tim, ngưỡng kích thích cơ tim có thể tăng lên một cách đột biến. Điều này đã được nhận thấy trên lâm sàng ở các bệnh nhân người phát triển nhồi máu cơ tim vùng dưới (inferior) cấp với nhồi máu thất phải. Ở các bệnh nhân như vậy, máy tạo nhịp được cấy trước đó có thể mất dẫn một cách đột ngột. Tuy nhiên, nếu điện cực kích thích khu trú ở khu vực không thiếu máu cục bộ (thất phải chẳng hạn), hoạt động của hệ thần kinh giao cảm có thể làm giảm ngưỡng tạo nhịp [2].

+ Ở các tuần tiếp theo, trong nghiên cứu của chúng tôi ngưỡng kích thích tạo nhịp ở nhóm bệnh nhân có bệnh mạch vành giảm hơn một chút so với nhóm không có bệnh mạch vành, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Phải chăng sau khi cấy máy tạo nhịp, tần số tim được cải thiện, cung lượng tim cải thiện và cũng dẫn tới cung lượng động mạch vành được cải thiện và ngưỡng tạo nhịp đã được trở lại bình thường. Mặt khác khu vực thiếu máu không khu trú ở mỏm thất phải mà ở các khu vực khác, chủ yếu thất trái.

– Trong nhóm bệnh nhân có bệnh tiểu đường được so sánh với nhóm bệnh không tiểu đường, các kết quả cho thấy có sự chênh lệch giữa ngưỡng tạo nhịp của nhóm không có bệnh tiểu đường (màu xanh) và nhóm có  bệnh tiểu đường (màu hồng). Tuy nhiên chỉ có ngưỡng khởi đầu giữa hai nhóm mới có sự khác biệt mang ý nghĩa thông kê.

Giải thích về sự khác biệt này chúng tôi không đưa ra các bằng chứng trực tiếp, vì các bệnh nhân có bệnh tiểu đường của chúng tôi đều đã được điều trị đưa đường máu về mức độ bình thường. Theo các nghiên cứu của các tác giả thì đường máu ảnh hưởng trực tiếp đến ngưỡng kích thích tạo nhịp. Tuy nhiên các rối loạn về chuyển hóa thường hay phối hợp với nhau. Tăng kali máu đã nhận thấy làm tăng ngưỡng kích thích khi nồng độ kali máu vượt quá 7 mEq/l. Ngược lại giảm kali máu, khi kali tiêm tĩnh mạch chậm có thể giảm ngưỡng tạo nhịp và phục hồi bắt được của các xung dưới ngưỡng (subthreshold pulse). Đồng thời tính dễ bị kích thích bị giảm đi trong quá trình sử dụng canxi. Tăng đường máu trong phạm vi 600 mg/dl, có thể ngưỡng kích thích tăng lên 60% [2]. Do đó, các bệnh nhân có tiểu đường hay suy thận, các điều kiện phối hợp với tiềm năng cho chuyển hóa  glucose bị thay đổi và các bất thường điện giải có thể cần giới hạn an toàn lớn hơn so với các bệnh nhân khác. Trong thực hành khi có bệnh nhân mang máy tạo nhịp nhập viện vì nhiều lý do, trong đó có tiểu đường tăng cao, việc điều chỉnh biên độ xung tăng lên gấp 5 lần chứ không phải 3 lần là cần thiết, để tránh tăng ngưỡng tạo nhịp gây không bắt được cơ tim. Đối với máy có chế độ bắt được tự động (Autocapture) cũng vẫn cần lưu ý, vì không có thiết bị nào có thể đảm bảo chính xác tuyệt đối.

+ Ở các thời điểm tiếp theo, sự khác biệt về ngưỡng kích thích tạo nhịp của hai nhóm không có bệnh tiểu đường và bệnh tiểu đường không có sự khác biệt mang tính chất thống kê.

– Khi so sánh ngưỡng tạo nhịp giữa hai nhóm có bệnh van tim và không có bệnh van tim. Kết quả cho thấy ngưỡng kích thích khởi đầu, và các thời điểm sau dó có sự chênh lệch. Tuy nhiên, sự khác biệt không có ý nghĩa thông kê. Các tài liệu trong và ngoài nước chúng tôi được biết không đề cập đến vấn đề khác biệt ngưỡng tạo nhịp ở các bệnh lý van tim.

– Trong suy tim các nhóm bệnh nhân cũng đ
ược so sánh ngưỡng kích thích tạo nhịp.

Kết quả cho thấy ngưỡng kích thích tạo nhịp có sự chênh lệch giữa hai nhóm có suy tim và không có suy tim. Tuy nhiên không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê ở tất cả các thời điểm. Suy tim là một hội chứng, hậu quả của nhiều nguyên nhân khác nhau. Có thể có nguyên nhân như các bệnh mạch vành, gây ra các vùng thiếu máu cục bộ. Do đó, việc ảnh hưởng đến ngưỡng kích thích  tạo nhịp là rất rõ ràng. Các bệnh gây rối loạn chuyển hóa nguyên phát hay thứ phát đến cơ tim có thể sẽ ảnh hưởng đến ngưỡng tạo nhịp ở các vùng rối loạn chuyển hóa nặng nề là có thể giải thích được. Tuy nhiên, có nhiều hậu quả gây suy tim từ các nguyên nhân khác như suy giáp trạng cũng đã được nghiên cứu có ảnh hưởng đến ngưỡng kích thích tạo nhịp. Các giai đoạn nặng của suy tim dù do nguyên nhân nào đi nữa thì rối loạn chuyển hóa cơ tim là rất nặng nề. Các  rối  loạn này chắc cũng sẽ ảnh hưởng đến ngưỡng tạo nhịp cả cấp tính và mạn tính. Số lượng nhóm nghiên cứu suy tim của chúng tôi là rất nhỏ (n =11) do đó tính đại diện chưa cao, vì vậy vấn đề này cần tiếp tục nghiên cứu để đưa ra  các nhận xét xác đáng.  Các nghiên cứu mà chúng tôi được biết cũng  chưa nói đến sự khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân này về ngưỡng kích thích tạo nhịp.

5. Kết luận

– Ngưỡng  khởi đầu ở mỏn thất phải trong tạo nhịp vĩnh viễn trung bình là 0.49 ±0.12 volt. Ngưỡng thấp  nhất có thể dạt 0.10 volt. Ngưỡng cao nhất 0.9 volt.

– Sự biến đổi ngưỡng ngưỡng tạo nhịp sau cấy máy cao nhất  vào tuần thứ hai, và ổn định từ tuần lễ thứ 8.

– Ngưỡng tạo nhịp khởi đầu giữa các nhóm bệnh kết hợp so với các nhóm không có bệnh kết hợp có sự khác biệt. Nhưng chỉ có nhóm bệnh có tiểu đường và không có bệnh tiểu đường sự khác  biệt mang ý nghĩa  thống kê (P = 0,001).

– Việc nghiên cứu sự khác biệt ngưỡng  kích thích tạo nhịp giữa các nhóm bệnh kết hợp cần được tiếp tục nghiên cứu trên người Việt Nam.

Tài liệu tham khảo

1. Tạ Tiến Phước. (2004). Nghiên cứu kỹ thuật và kết quả huyết động học của cấy máy tạo nhịp tim. Luận án tiến sỹ y khoa.

2. Neal Kay G. Richard B. Shepard. (2007). Cardiac Electrical Stimulation. Clinical Cardiac Pacing, Defibrillation, and Resynchronization Therapy. P3-52.

3. Maron Barry J; Julius M. Gardin; John M. Flack,; Samuel S. Gidding;
Tom T. Kurosaki; Diane E. Bild.(1995). Prevalence of Hypertrophie Cardiomyopathy in a General Population of Young Adult. Circulation;92:785-789.

4. Patberg Kornelis W. , Alexei N. Plotnikov, Aaron Quamina, Ravil Z. Gainullin, Andrew Rybin, Peter Danilo, Jr, Lena S. Sun and Michael R. Rosen.( 2003).Cardiac Memory Is Associated With Decreased Levels of the Transcriptional Factor CREB Modulated by Angiotensin II and Calcium.Circ. Res ;93; P 472-478; (originally published online Jul 31, 2003).

5. Schaldach M. and Furman S. in Collaboration with Hein F. and Thull R.(1975). Pacemaker Technology. P 251-246.

6. Stokes Ken.(1996).Cardiac Pacing Electrodes. PROCEEDINGS OF THE IEEE, VOL. 84, NO. 3. P 451-467.