Sự khác nhau về biểu hiện lâm sàng giữa nam và nữ trong bệnh cơ tim phì đại

TÓM TẮT

Mục tiêu: Sự ảnh hưởng của giới tính lên biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) chưa được hiểu biết rõ ràng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm tìm hiểu sự khác nhau về biểu hiện lâm sàng giữa nam và nữ trong BCTPĐ.

Trần Vũ Minh Thư*

Phạm Nguyễn Vinh*^,**^,***

*Bệnh viện tim Tâm Đức

**Viện Tim Thành phố Hồ Chí Minh

***Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch

Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả và phân tích.

Phương pháp và kết quả: 104 bệnh nhân BCTPĐ từ Bệnh viện tim Tâm Đức và Viện Tim Tp. HCM, thời gian từ tháng 12/2015 đến 11/2017, được đưa vào nghiên cứu. Nam chiếm ưu thế với 66 bệnh nhân (63,5%). Bệnh nhân nữ được chẩn đoán trễ hơn và có triệu chứng lâm sàng nhiều hơn bệnh nhân nam (53 ± 17,3 năm vs. 45,9 ± 14,2 năm; P = 0,03); đau ngực khi gắng sức (40,1% vs. 65,8%; P = 0,02). Các yếu tố nguy cơ đột tử chiếm tỷ lệ cao hơn ở bệnh nhân nữ so với bệnh nhân nam bao gồm nhịp nhanh thất không kéo dài (18,4% vs. 4,6%; P = 0,04) và phình mỏm thất trái (13,2% vs. 1,5%, P = 0,02).

Kết luận: Biểu hiện lâm sàng của BCTPĐ khác nhau giữa hai giới. Bệnh nhân nữ được chẩn đoán bệnh trễ hơn, có nhiều triệu chứng lâm sàng và nhiều yếu tố nguy cơ đột tử hơn bệnh nhân nam.

 Từ khóa: giới tính, biểu hiện lâm sàng, bệnh cơ tim phì đại. 

GENDER – RELATED DIFFERENCES IN THE CLINICAL PRESENTATION OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY

 Tran Vu Minh Thu, Pham Nguyen Vinh

SUMMARY

Objectives: The impacts of gender on clinical features in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) has been unknown. Hence, weinvestigated gender-ralated differences in the clinical presentation of HCM.

Design: cross – sectional study.

Methods and Results: Databases from Cardiology Tam Duc Hospital and Hochiminh City Heart Institute comprising 104 HCM patients between 12/2015 to 11/2017. In the sample, there were 66 men (63.5%). Female patients were older and more symptomatic than male patients (53 ± 17.3 năm vs. 45.9 ± 14.2 năm; P = 0.03); chest pain (40.1% vs. 65.8%; P = 0.02). Female patients had significantly more frequent risks of sudden death than male patients including nonsustained ventricular tachycadia (18.4% vs. 4.6%; P = 0.04) and left ventricular apical aneurysm (13.2% vs. 1.5%, P = 0.02).

Conclusions: The manifestations of HCM patients differed in men and women. Women with HCM were older, more symptomatic, and more frequent risk factors of sudden death than men.

Key words: gender, clinical presentation, hypertrophic cardiomyopathy.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là bệnh tim di truyền có biểu hiện lâm sàng rất thay đổi, từ không triệu chứng đến triệu chứng nặng như khó thở, đau ngực, ngất [11]. Sự đa dạng trong biểu hiện lâm sàng của BCTPĐ làm việc chẩn đoán bệnh trở nên khó khăn. Nhiều yếu tố đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu có liên quan đến chẩn đoán và phân tầng nguy cơ BCTPĐ [12], [13]. Giới tính được cho là một trong những yếu tố nêu trên [16]. Tuy nhiên, có rất ít thông tin về sự ảnh hưởng của giới tính lên sự biểu hiện lâm sàng của BCTPĐ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm tìm hiểu sự khác nhau về biểu hiện lâm sàng giữa nam và nữ trong BCTPĐ.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang mô tả và phân tích

Đối tượng nghiên cứu:Các bệnh nhân đến khám tại khoa khám ngoại trú Bệnh viện tim Tâm Đức và Viện Tim TPHCM từ tháng 12/2015 đến 11/2017 thỏa mãn các điều kiện sau:

Tiêu chuẩn chọn bệnh

♦ Bệnh nhân được chẩn đoán BCTPĐ có tuổi ≥ 16 với bề dày tối đa thành thất trái ≥15 mm, không có các bệnh gây nghẽn đường ra thất trái khác (hẹp dưới van động mạch chủ, hẹp van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ, u trong tim gây nghẽn đường ra thất trái).

Tiêu chuẩn loại trừ

♦ Bệnh nhân tăng huyết áp có tỷ lệ bề dày tối đa thành thất trái/bề dày thành sau thất trái < 1,3.

♦ Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu.

Những bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu được giải thích và đồng ý ký vào “Phiếu thông tin nghiên cứu và giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu”. Nghiên cứu đã được sự chấp thuận của hội đồng y đức Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh

Các bước tiến hành nghiên cứu:

Thăm khám và ghi nhận dữ liệu vào bệnh án nghiên cứu.

Siêu âm tim qua thành ngực được đánh giá bởi 2 bác sĩ tim mạch khác nhau; siêu âm thứ nhất được siêu âm bởi bất kỳ bác sĩ nào, siêu âm thứ hai được thực hiện bởi bác sĩ có kinh nghiệm siêu âm trên 5 năm. Siêu âm tim được thực hiện trên máy siêu âm Philips HD7, XE11 với đầu dò siêu âm qua thành ngực S2-4.

Định nghĩa biến số

Dựa vào siêu âm tim, hình thái học của thất được chia thành các nhóm sau: Nhóm 1:Phì đại thất trái không đồng tâm, phì đại chủ yếu vách liên thất. Nhóm 2: Vách liên thất dạng sigmoid, thường gặp ở người lớn tuổi, phì đại phần đáy vách liên thất. Nhóm 3: phì đại đồng tâm. Nhóm 4: phì đại mỏm. Nhóm 5: phì đại thành tim không thuộc 4 nhóm trên [1].

Chúng tôi đo đường kính thất trái, bề dày vách liên thất và thành sau thất trái, đường kính nhĩ trái cuối tâm trương theo phương pháp M-mode và 2D ở mặt cắt cạnh ức trục dọc và mặt cắt cạnh ức trục ngang [9]. Đo phân xuất tống máu thất trái với phương pháp M-mode ở mặt cắt cạnh ức trục dọc, theo phương pháp đĩa ở mặt cắt bốn buồng và hai buồng từ mỏm nếu có rối loạn vận động vùng [9].

Chênh áp tối đa qua đường thoát thất trái:Được đo lúc nghỉ với Doppler xung hay Doppler liên tục ở mặt cắt ba buồng hay năm buồng từ mỏm. Chênh áp = 4V², V là vận tốc tối đa qua buồng tống thất trái [17].

Nghẽn đường thoát thất trái: Chênh áp tối đa qua buồng tống thất trái ≥ 30 mmHg [4].

Mức độ hở van hai lá được đánh giá ở mặt cắt 4 buồng theo khuyến cáo của Hội siêu âm tim Hoa Kỳ [19].

Thể tích nhĩ trái được đo vào thì tâm thu ngay trước khi van hai lá mở, dùng phương pháp hai mặt cắt chiều dài – diện tích [9].

Vận tốc tối đa dòng máu qua van ba lá thì tâm thu được đo với Doppler liên tục ở mặt cắt 4 buồng từ mỏm [15].

Chúng tôi đo vận tốc tối đa tâm trương sớm của cơ tim ở vị trí bên của vòng van hai lá (E’ bên) và tỷ lệ vận tốc tâm trương sớm (E/E’) với siêu âm Doppler mô [15]. 

Rối loạn chức năng tâm trương thất trái:Phân độ rối loạn chức năng tâm trương theo khuyến cáo của Hội siêu âm tim Hoa Kỳ và Hội hình ảnh học tim mạch Châu Âu [15]. Những biến số được khuyên để đánh giá chức năng tâm trương cho bệnh nhân có BCTPĐ bao gồm  tỷ lệ E/E’ trung bình (> 14), chỉ số thể tích nhĩ trái  (> 34 ml/m²) và vận tốc tối đa dòng phụt hở van 3 lá đo bằng Doppler liên tục (> 2,8 m/s). Nếu có > 50% trong số các biến số trên đáp ứng các giá trị cắt, áp lực nhĩ trái tăng là rối loạn chức năng tâm trương giai đoạn II. Nếu <50%  các biến số trên đáp ứng các giá trị cắt, áp lực nhĩ trái bình thường là rối loạn chức năng tâm trương giai đoạn I. Những bệnh nhân bệnh tiến triển có rối loạn chức năng tâm trương độ III với  các đặc điểm tỷ lệ E/A dòng 2 lá > 2.5.

Nguy cơ đột tử 5 – năm cao: Điểm số nguy cơ đột tử 5 – năm được tính theo mô hình được đề nghị trong hướng dẫn của Hội tim Châu Âu 2014 ≥ 6% [6].

Nhịp nhanh thất không kéo dài:≥ 3 ngoại tâm thu thất liên tục ở tần số > 120 lần/phút và kéo dài < 30 giây trên điện tâm đồ liên tục ≥ 24 giờ, được nhận biết trên điện tâm đồ liên tục 48 giờ [17].

Suy tim: Theo phân độ New York Heart Association NYHA I, II, III, IV khi không có nghẽn đường thoát thất trái.

Bệnh động mạch vành: Hẹp ≥ 50% ít nhất một nhánh động mạch vành quan sát được trên CT scanner hoặc chụp động mạch vành.

Xử lý số liệu

Số liệu thu thập được xử lý với phần mềm Stata 11.1. Chúng tôi dùng phép kiểm T – test để so sánh các đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. Phép kiểm Chi-square, Fisher exact được áp dụng để tìm sự liên quan các đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. Mô hình hồi qui logistic được áp dụng nhằm xác định mối liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao và các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng. Kết quả phép kiểm định với giá trị p < 0,05 và độ tin cậy 95% được xem sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Từ tháng 12/2015 đến 11/2017, chúng tôi tuyển chọn được 104 bệnh nhân BCTPĐ, đủ tiêu chuẩn chọn bệnh và thỏatiêu chí loại trừ, đưa vào nghiên cứu.

Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm nhân trắc học và lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu được trình bày trong bảng 1.

Trong số 104 bệnh nhân BCTPĐ được đưa vào nghiên cứu, nam giới chiếm đa số trường hợp với 66 bệnh nhân (63,5%) so với nữ với 38 bệnh nhân (36,5%). Tuổi chẩn đoán và tuổi đưa vào nghiên cứu lần lượt là 48,5 ± 16 và 51,4 ± 15,3. Có gần 2/3 số bệnh nhân (69,2%) được chẩn đoán BCTPĐ vì có triệu chứng và 1/3 số bệnh nhân còn lại được chẩn đoán tình cờ khi nghe âm thổi ở tim hoặc phát hiện bất thường trên điện tâm đồ trong khám sức khỏe định kỳ và khi tầm soát gia đình. Triệu chứng hiện diện ở 82 bệnh nhân (78,8%) lúc nhận vào nghiên cứu. Rung nhĩ xảy ra ở 11 bệnh nhân (10,7%). Tiền căn gia đình có người đột tử và tiền căn gia đình BCTPĐ được tìm thấy lần lượt ở 11 bệnh nhân (10,6%) và 19 bệnh nhân (18,3%).

Bệnh nhân nữ có tuổi chẩn đoán trung bình là 53 ± 17,3; cao hơn 8 năm so với bệnh nhân nam (45,9 ± 14,2; P = 0,03). Bệnh nhân nữ có triệu chứng đau ngực khi gắng sức nhiều hơn bệnh nhân nam (40,1% vs. 65,8%; P = 0,02). Ngoài ra, nhịp nhanh thất không kéo dài xảy ra ở bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam (18,4% vs. 4,6%; P = 0,04).

Chúng tôi nhận thấy không có sự khác biệt giữa hai giới ở tuổi đưa vào nghiên cứu (P = 0,08), tiền căn gia đình, các triệu chứng lâm sàng khác như khó thở, hồi hộp đánh trống ngực, ngất, NYHA, cũng như bệnh lý đi kèm bao gổm tăng huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính, nhồi máu não và đái tháo đường (P = 0,1 – 1). Tỷ lệ rung nhĩ cũng không khác nhau giữa hai giới (P = 1)

^┼Trung bình ± SD

Đặc điểm siêu âm tim

Những chỉ số đánh giá siêu âm tim của các bệnh nhân trong nghiên cứu được thể hiện ở bảng 2.

^┼Trung bình ± SD

Không có sự khác nhau giữa hai giới về bề dày tối đa thành tim, thể bệnh cơ tim phì đại, tắc nghẽn trong tim, các thông số liên quan đến rối loạn chức năng tâm trương như chỉ số nhĩ trái, vận tốc sóng E, sóng A, sóng E’, vận tốc dòng máu qua van 3 lá.

Yếu tố nguy cơ đột tử

Theo khuyến cáo của Trường môn tim Hoa Kỳ (8) và Hội tim Châu Âu [6], các yếu tố nguy cơ đột tử ở BCTPĐ bao gồm tiền căn gia đình có người đột tử, nhịp nhanh thất không kéo dài, thất trái dày nặng (≥ 30 mm), ngất, tiền căn ngưng tim hay nhịp nhanh thất kéo dài, phình mỏm thất trái.

Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân nữ có nhịp nhanh thất không kéo dài nhiều hơn bệnh nhân nam (18,4% vs. 4,6%, P = 0,04). Tương tự, phình mỏm thất trái xảy ra ở bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam (13,2% vs. 1,5%, P = 0,02) (Bảng 3). Nguy cơ đột tử 5 – năm cao tương tự giữa hai giới.

Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và nguy cơ đột tử cao

Các yếu tố được xét mối liên hệ với nguy cơ đột tử 5 – năm cao (≥ 6%) được trình bày trong bảng 4.

Chúng tôi nhận thấy giới tính không liên hệ đến nguy cơ đột tử 5 – năm cao. Tiền căn gia đình có người đột tử có thể có mối liên hệ với nguy cơ đột tử 5 – năm cao (OR thô = 52,5; KTC 95% (5,1 – 536); P = 0,01). Tương tự, nhịp nhanh thất không kéo dài có thể có mối liên hệ với nguy cơ đột tử 5 – năm cao (OR = 7,5; KTC 95% (1,1 – 52,2); P = 0,004).

BÀN LUẬN

Bệnh cơ tim phì đại đã được chứng minh là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, vì thế cơ hội di truyền đột biến gây bệnh cho con cái nếu một trong hai cha mẹ mắc bệnh là 50% [8]. Do đó, tỷ lệ bệnh nhân nữ và bệnh nhân nam được mong chờ là như nhau trong bệnh lý này. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, nam giới chiếm đa số trường hợp với tỷ lệ nam/nữ = 1,7/1 (63,5% nam và 36,5% nữ). Tỷ lệ này tương tự với các nghiên cứu khác như Lopes và cs [10], Christiaans và cs [3], Sheikh và cs[18]. Sự khác nhau về tỷ lệ biểu hiện bệnh ở nam và nữ trong BCTPĐ có thể liên quan đến tính thấm di truyền khác nhau của hai giới. Tinh thấm di truyền có thể liên quan đến nội tiết tố nữ giúp bảo vệ người phụ nữ làm chậm sự hiểu hiện bệnh. Điều này được tìm thấy tương tự trong nghiên cứu của Charron và cộng sự [2]. Charron đã tiến hành điều tra 178 người trong 10 gia đình BCTPĐ có mang đột biến gene và đưa ra kết luận tính thấm di truyền ở nam cao hơn nữ (77% vs. 58%, OR điều chỉnh theo tuổi: 3.98,CI 95%: 1.34 —11.48) [2].

Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân nữ có tuổi chẩn đoán là 53 ± 17,3, cao hơn 8 năm so với bệnh nhân nam (45,9 ± 14,2, P = 0,03). Thật vậy, Dimitrow và cộng sự (13) đã đánh giá 94 bệnh nhân BCTPĐ bao gồm 55 nam và 39 nữ; kết quả cho thấy bệnh nhân nữ biểu hiện triệu chứng lâm sàng muộn hơn nam (31.3 ± 11.9 năm vs. 26.7 ± 9.9 năm; P < 0.05). Bên cạnh lí do liên quan đến sự khác nhau về tính thấm di truyền hai giới trong BCTPĐ, chúng tôi cho rằng có thể có sự hiểu biết không đầy đủ về bệnh tim mạch trong giới nữ dẫn đến việc chậm chẩn đoán bệnh [14]. Vì vậy, chúng tôi nghĩ rằng trong các chương trình khám sức khỏe định kỳ nên chỉ định đo điện tâm đồ và siêu âm tim cho tất cả những người được kiểm tra, ngay cả khi người được kiểm tra không triệu chứng. Bởi vì, tỷ lệ bệnh nhân không triệu chứng được phát hiện trong nghiên cứu lên đến 22% (Bảng 1). Ngoài ra, việc tầm soát gia đình bệnh nhân BCTPĐ rất quan trọng vì qua đó nhiều bệnh nhân BCTPĐ được chẩn đoán ở giai đoạn không triệu chứng.

Trong nghiên cứu này, triệu chứng đau ngực khi gắng sức, nhịp nhanh thất không kéo dài và phình mỏm thất trái xảy ra ở bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam (Bảng 1 và 3). Chúng tôi nhận thấy điều tương tự trong nghiên cứu của Olivotto và cộng sự [16]. Olivotto và cộng sự đã tiến hành khảo sát 969 bệnh nhân BCTPĐ ở Ý và Hoa Kỳ và đưa ra kết luận bệnh nhân nữ có nhiều triệu chứng lâm sàng hơn bệnh nhân nam [16]. Ngoài ra, ông quan sát thấy tỷ lệ tắc nghẽn đường ra thất trái ở bệnh nhân nữ cao hơn bệnh nhân nam (37% vs. 23%; P = 0.001). Điều này thật khác với nghiên cứu chúng tôi. Lí giải sự khác biệt này, chúng tôi cho rằng có thể do cỡ mẫu khác nhau giữa hai nghiên cứu. Chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu đề cập đến sự khác nhau giữa hai giới về hai biểu hiện quan trọng trong đánh giá nguy cơ đột tử ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại là nhịp nhanh thất và phình mỏm thất trái.

Chúng tôi không nhận thấy có sự khác biệt giữa hai giới trong mối liên hệ với nguy cơ đột tử 5 – năm cao (≥ 6%), mặc dù bệnh nhân nữ có tỷ lệ nhịp nhanh thất ngắn và phình mỏm thất trái cao hơn bệnh nhân nam (bảng 4). Olivotto và cộng sự [16] đã tìm thấy bệnh nhân nữ BCTPĐ có tỷ lệ tử vong do suy tim và đột quỵ do thuyên tắc cao hơn bệnh nhân nam (P < 0,001). Tuy nhiên, nghiên cứu này không đề cập đến nguy cơ đột tử ở cả hai giới [16].  

Hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu cắt ngang nên khó đưa ra yếu tố tiên lượng liên quan giữa biểu hiện lâm sàng và kết cục (đột tử, tử vong do suy tim, đột quỵ) ở cả hai giới như nghiên cứu đoàn hệ.

KẾT LUẬN

Ở BCTPĐ, biểu hiện lâm sàng khác nhau giữa bệnh nhân nữ và bệnh nhân nam được thể hiện trong nghiên cứu của chúng tôi. Bệnh nhân nữ được chẩn đoán bệnh trễ hơn nam giới, có nhiều triệu chứng lâm sàng và có nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến đột tử nhiều hơn nam giới bao gồm nhịp nhanh thất ngắn, phình mỏm thất trái.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Binder, J., Ommen, S.R., Gersh, B.J., et al (2006). Echocardiography-guided genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy: septal morphological features predict the presence of myofilament mutations. Mayo Clin Proc; 81:459–67.
2.    Charron, P., Carrier, L., Dubourg, O., Tesson, F., et al (1997). Penetrance of familial hypertrophic cardiomyopathy. Genet Couns; 8:107–14.
3.    Christiaans, I., Birnie, E., Bonsel, G. J. et al (2011). Manifest disease, risk factors for sudden cardiac death, and cardiac events in a large nationwide cohort of predictively tested hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers: determining the best cardiological screening strategy. European Heart Journal, 32, 1161–1170.
4.    Coppini, R., Ho, C.Y., Ashley, E. et al (2014). Clinical Phenotype and Outcome of Hypertrophic Cardiomyopathy Associated With Thin-Filament Gene Mutations. J Am Coll Cardiol, 64: 2589–600.
5.    Dimitrow, P.P., Czarnecka, D., Jaszcz, K.K., Dubiel, J.S. (1997). Sex differences in age at onset of symptoms in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Risk; 4:33–5.
6.    Elliott, P. M., Anastasakis, A., Borger, M. A., et al (2014). ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehu284.
7.    Gersh, J. B., Maron, B. J., Bonow, R. O. et al (2011). ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC, 58(25), December 13/20,:e212–60.
8.    Hagege,. A.A., Schwartz, K., Desnos, M, Carrier, L. (2004). Genetic basis and genotype-phenotype relationships in familial hypertrophic cardiomyopathy. In: Maron BJ, editor. Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy. Malden, MA: Blackwell Futura;67– 80.
9.    Lang, R.M., Bierig, M., Devereux, R.B., et al (2005). Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiographys Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr;18:1440–63.
10.    Lopes, L. R., Zekavati, A., Syrris, P. et al (2013). Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. J Med Genet, 50: 228–239.
11.    Maron,M. S.,Olivotto,I.,Zenovich,A. G.et al (2006). Hypertrophic cardiomyopathy is predominantly a disease of left ventricular outflow tract obstruction. Circulation, 114: 216.
12.    Maron, B.J., Olivotto, I., Bellone, P., et al (2002). Clinical profile of stroke in 900 patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol; 39:301–7.
13.    Maron, M.S., Olivotto, I., Betocchi, S., et al (2003). Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med; 348:295–303.
14.    Mosca, L., Jones, W.K., King, K.B. et al. (2000). Awareness, perception, and knowledge of heart disease risk and prevention among women in the United States. American Heart Association Womens Heart Disease and Stroke Campaign Task Force. Arch Fam Med; 9:506 –15.
15.    Nagueh, S. F., Smiseth, O. A., Appleton, C. P. et al (2016). Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr, 29: 277-314.
16.    Olivotto, I., Maron, M.S., Adabag, A.S., et al (2005). Gender-related differences in the clinical presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol; 46:480–7.
17.    O’Mahony, C., Jichi, F., Pavlou, M., et al (2014). Hypertrophic Cardiomyopathy Outcomes. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD). Eur. Heart J, 35: 2010–2020.
18.    Sheikh, N., Michael Papadakis, M., Panoulas, V. F. et al. (2016). Comparison of hypertrophic cardiomyopathy in Afro-Caribbean versus white patients in the UK. Heart, 102(22): 1797-1804.
19.    Zoghbi, W.A., Enriquez-Sarano, M., Foster, E., et al (2003). Recommendations for evaluation of the severity of native valvular regurgitation with two-dimensional and Doppler echocardiography. J Am Soc Echocardiogr;16:777–802.