Khoảng cách từ mức Ldl-C hiện tại đến Ldl-C mục tiêu: Một công cụ thực tiễn hỗ trợ quyết định chiến lược điều trị hạ lipid máu

Diễn dịch: BS. HÀ NHƯ THUẦN

1. Giới thiệu:

Bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (atherosclerotic cardiovascular disease , ASCVD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn cầu. LDL-cholesterol (Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) được xem là yếu tố căn nguyên có vai trò nhân quả trong sự hình thành và tiến triển của ASCVD [1]. Mối liên quan tuyến tính giữa mức độ giảm LDL-C và tỷ lệ tuyệt đối các biến cố tim mạch hằng năm đã được chứng minh rõ ràng; LDL-C giảm càng nhiều thì nguy cơ biến cố tim mạch càng giảm [2]. Mặc dù hiện nay đã có nhiều liệu pháp hạ lipid máu (lipid-lowering therapie, LLT) hiệu quả [3], việc đạt được các mục tiêu LDL-C theo khuyến cáo của các hướng dẫn điều trị vẫn chưa tối ưu trong thực hành lâm sàng thường quy [4]. Thực trạng này cũng được ghi nhận trong nghiên cứu đăng ký DA VINCI, đánh giá bệnh nhân điều trị ở cả dự phòng tiên phát và dự phòng thứ phát trên khắp châu Âu [5]. Việc thu hẹp khoảng cách giữa các khuyến cáo hướng dẫn thực hành và thực tiễn áp dụng trong lâm sàng đòi hỏi cần một cái nhìn toàn diện về những yếu tố đa chiều và tương tác phức tạp dẫn đến sự thất bại trong triển khai điều trị. Bài tổng quan tường thuật này đề xuất khái niệm “khoảng cách đến mục tiêu” (distance to target – DtT) như một khuôn khổ thực tiễn, đồng thời làm nổi bật vai trò của DtT như một công cụ y học chính xác đơn giản, hỗ trợ ra quyết định điều trị và nâng cao tỷ lệ đạt mục tiêu LDL-C trong điều trị hạ lipid máu.

2. Phân tầng nguy cơ theo cholesterol lipoprotein mật độ thấp:

Sự phát triển của các mục tiêu LDL-C phân tầng theo mức độ nguy cơ phản ánh nhận thức về vai trò gây bệnh của LDL-C trong quá trình xơ vữa động mạch ngày càng tăng và mở rộng ra trên một phạm vi rộng lớn hơn nhiều so với những giả định ban đầu. Các khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch châu Âu (European Society of Cardiology, ESC) và Hiệp hội Xơ vữa động mạch châu Âu (European Atherosclerosis Society, EAS) luôn duy trì cách tiếp cận điều trị dựa trên mục tiêu, với các ngưỡng LDL-C được khuyến nghị ngày càng thấp hơn với các mức độ nguy cơ tim mạch ngày càng cao hơn. Cách tiếp cận này được hỗ trợ bởi mô hình đánh giá nguy cơ 10 năm SCORE2, mở rộng phạm vi áp dụng cho dự phòng tiên phát đến 89 tuổi [6]. Nhìn chung, sự phát triển này đã củng cố quan điểm trung tâm rằng mục tiêu LDL-C cần được cá thể hóa dựa trên hồ sơ nguy cơ tim mạch toàn diện của từng bệnh nhân. Trong bối cảnh đó, Hình 1 tóm tắt bản cập nhật năm 2025 của ESC về rối loạn lipid máu, làm nổi bật các mục tiêu LDL-C hiện hành tương ứng với từng nhóm nguy cơ tim mạch khác nhau [7].

Hình 1. Cập nhật ESC 2025 về rối loạn lipid máu: phân tầng nguy cơ tim mạch và các mục tiêu LDL-C. Tóm tắt các nhóm nguy cơ tim mạch, mục tiêu cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) tương ứng, cùng các yếu tố làm tăng nguy cơ tim mạch và dấu ấn sinh học chính theo hướng dẫn hiện hành của EAS/ESC về quản lý rối loạn lipid máu [7].

ASCVD: Bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (Atherosclerotic Cardiovascular Disease); CVD: bệnh tim mạch (cardiovascular disease); CKD: bệnh thận mạn (Chronic Kidney Disease); hs-CRP: protein C phản ứng độ nhạy cao (High-Sensitivity C-Reactive Protein); LDL-C: cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (Low-Density Lipoprotein Cholesterol); Lp(a): lipoprotein(a); SCORE2: Thang đánh giá nguy cơ mạch vành hệ thống thế hệ thứ hai (Systematic Coronary Risk Evaluation 2); SCORE2-OP: SCORE2 dành cho người cao tuổi (SCORE2–Older Persons). [7].

Khái niệm “nguy cơ tim mạch cực kỳ cao” (extreme cardiovascular risk) cần được xem xét riêng biệt. Trong Khuyến cáo năm 2019 của Hiệp hội Tim mạch châu Âu về quản lý rối loạn lipid máu, mục tiêu LDL-C dưới 40 mg/dL đã được đề xuất cho những bệnh nhân có bệnh tim mạch đã được xác định, xuất hiện biến cố tim mạch thứ hai trong vòng hai năm (không nhất thiết cùng loại biến cố) mặc dù đã điều trị bằng thuốc hạ lipid máu ở liều tối đa dung nạp được. [8].

Trong bản cập nhật ESC năm 2025, tiêu chí thời gian hai năm này đã được loại bỏ [7]. Định nghĩa nguy cơ tim mạch cực kỳ cao được mở rộng, bao gồm những bệnh nhân mắc ASCVD xuất hiện các biến cố tim mạch tái phát mặc dù đã điều trị bằng thuốc hạ lipid máu ở liều tối đa dung nạp được, cũng như những bệnh nhân có tổn thương đa giường mạch máu (multivascular disease).

Có tồn tại một khoảng LDL-C chấp nhận được quanh ngưỡng mục tiêu hay không?

Các mục tiêu LDL-C hiện nay theo khuyến cáo của ESC/EAS được biểu thị dưới dạng ngưỡng tối đa không được vượt quá. Chẳng hạn, ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch trung bình, mục tiêu LDL-C được khuyến nghị là < 100 mg/dL. Điều này đặt ra một câu hỏi thực tiễn: liệu mục tiêu điều trị có thể được xem là đạt được ở những bệnh nhân có LDL-C chỉ cao hơn một chút so với ngưỡng khuyến cáo (ví dụ 105 mg/dL) hay không? Nói cách khác, liệu có tồn tại một khoảng giá trị LDL-C chấp nhận được xung quanh mức  tiêu do hướng dẫn quy định mà trong đó mục tiêu điều trị vẫn có thể được coi là “Đạt mục tiêu”? Việc trả lời câu hỏi này gặp nhiều thách thức về mặt phương pháp luận, và hiện nay bằng chứng hiện có còn rất hạn chế. Sự khác biệt về nguy cơ tim mạch liên quan đến những thay đổi nhỏ như vậy của nồng độ LDL-C nhiều khả năng là rất nhỏ nếu xét trên phương diện nguy cơ tuyệt đối. Tuy nhiên, để chứng minh tính tương đương giữa các mức LDL-C như 105 mg/dL và 98–100 mg/dL sẽ cần những nghiên cứu với cỡ mẫu rất lớn và thời gian theo dõi kéo dài.

Một yếu tố cần được xem xét là tính biến thiên sinh học và biến thiên phân tích của việc định lượng LDL-C [9]. Nồng độ LDL-C huyết tương có thể dao động ngay cả ở cùng một bệnh nhân và chịu tác động của nhiều yếu tố tiền phân tích cũng như kỹ thuật xét nghiệm. Vì vậy, các sai khác nhỏ giữa các giá trị LDL-C có thể chỉ phản ánh biến thiên sinh lý và phương pháp đo lường thông thường, hơn là những khác biệt có ý nghĩa lâm sàng thực sự.

Những vấn đề về đạo đức nghiên cứu cũng góp phần làm hạn chế nguồn bằng chứng hiện có. Việc đánh giá chính thức tính chấp nhận được của các giá trị LDL-C vượt ngưỡng khuyến cáo sẽ đòi hỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên trong đó bệnh nhân được chủ động duy trì ở mức LDL-C cao hơn mục tiêu điều trị, một thiết kế khó phù hợp với các chuẩn mực chăm sóc hiện hành. Hơn nữa, mối liên hệ giữa LDL-C và nguy cơ tim mạch là một phổ liên tục, không tồn tại một ngưỡng về phương diện sinh học rõ ràng [10]. Vì vậy, các mục tiêu LDL-C trong khuyến cáo nên được xem như một công cụ hỗ trợ ra quyết định lâm sàng hơn là các ngưỡng cắt tuyệt đối về mặt sinh bệnh học. Điều này vốn dĩ làm cho việc xác lập một “khoảng dao động chấp nhận được” có ý nghĩa lâm sàng trở nên đầy thách thức.

Đáng chú ý, ý nghĩa lâm sàng của những sai khác nhỏ quanh ngưỡng LDL-C mục tiêu phụ thuộc chặt chẽ vào mức độ nguy cơ tim mạch nền. Nguy cơ tim mạch càng cao thì yêu cầu đạt được nồng độ LDL-C thấp nhất có thể càng trở nên cấp thiết [11]. Do đó, câu hỏi về một “khoảng dao động chấp nhận được” quanh giá trị mục tiêu hầu như không còn nhiều ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân nguy cơ rất cao, nơi chiến lược hạ lipid tích cực đã được khẳng định rõ ràng, nhưng lại trở nên phức tạp và khó diễn giải hơn ở các đối tượng có nguy cơ thấp hoặc trung bình.

Trong thực hành lâm sàng, cuộc tranh luận chủ yếu liên quan đến nhóm bệnh nhân có nguy cơ tim mạch rất cao, đặc biệt trong bối cảnh dự phòng thứ phát. Thử nghiệm LODESTAR và nghiên cứu của Hong S.J. cùng cộng sự [12,13] đã so sánh chiến lược điều trị hướng tới mục tiêu LDL-C 50–70 mg/dL so với việc sử dụng statin cường độ cao. Các nghiên cứu này cho thấy chiến lược điều trị theo mục tiêu không thua kém về hiệu quả đối với các biến cố tim mạch chính, đồng thời có thể đem lại lợi ích về độ an toàn và khả năng tuân thủ điều trị của người bệnh.

Theo khuyến cáo AHA/ACC năm 2026 về quản lý rối loạn lipid máu trong dự phòng thứ phát, áp dụng cho các bệnh nhân có ASCVD trên lâm sàng, mục tiêu LDL-C được đề xuất là dưới 55 mg/dL. Mặc dù vẫn tồn tại một nhóm nhỏ bệnh nhân ASCVD không thuộc diện nguy cơ rất cao với mục tiêu LDL-C dưới 70 mg/dL, phần lớn những người có tiền sử mắc các biến cố ASCVD sẽ đủ tiêu chuẩn để hướng tới mục tiêu LDL-C nghiêm nghiêm ngặt hơn là <55 mg/dL [14].

Ngược lại, đối với giới hạn dưới của nồng độ LDL-C, nhiều bằng chứng đã củng cố quan điểm “càng thấp càng tốt” (the lower, the better), theo đó việc giảm LDL-C xuống mức thấp hơn tiếp tục mang lại lợi ích giảm nguy cơ tim mạch. Đáng chú ý, cho đến nay vẫn chưa xác định được một ngưỡng an toàn thấp nhất rõ ràng đối với LDL-C. Giả thuyết về mối liên quan đường cong J – trong đó nguy cơ sau khi giảm dần sẽ tăng trở lại khi LDL-C xuống dưới một ngưỡng nhất định, tương tự như đối với huyết áp hoặc chỉ số khối cơ thể (BMI) – dường như không phù hợp với LDL-C, bởi ngay cả những mức LDL-C rất thấp đạt được nhờ các liệu pháp hạ lipid hiện đại cũng không làm gia tăng nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi [15]. Các mức LDL-C dưới 40 mg/dL, thậm chí dưới 20–30 mg/dL, vẫn tiếp tục làm giảm các biến cố tim mạch mà không làm phát sinh những lo ngại đáng kể về an toàn [10]. Kết quả này tiếp tục được khẳng định trong nghiên cứu FOURIER-OLE, cho thấy ở bệnh nhân mắc ASCVD, việc duy trì lâu dài các mức LDL-C thấp hơn, xuống đến dưới 20 mg/dL, có liên quan đến nguy cơ biến cố tim mạch thấp hơn mà không ghi nhận các vấn đề an toàn có ý nghĩa [16]. Những phát hiện này củng cố tính an toàn của chiến lược hạ lipid tích cực, đồng thời tăng cường cơ sở cho các khuyến cáo hiện nay vốn ủng hộ việc áp dụng các mục tiêu LDL-C ngày càng nghiêm ngặt hơn tùy theo mức độ nguy cơ tim mạch của người bệnh [17,18].

3. Tầm quan trọng của việc đạt mục tiêu LDL-C:

Các bằng chứng hiện đại đang hội tụ về một nguyên lý sinh lý bệnh và lâm sàng ngày càng được củng cố: việc giảm LDL-C cần được tiến hành sớm, mạnh mẽ và duy trì bền vững theo thời gian, vì nguy cơ tim mạch không chỉ phụ thuộc vào nồng độ LDL-C tại một thời điểm mà còn liên quan chặt chẽ đến mức độ phơi nhiễm tích lũy trong suốt cuộc đời [19,20].

3.1.  Tại sao việc đạt mục tiêu LDL-C sớm lại quan trọng?

Giả thuyết “phơi nhiễm LDL tích lũy” (LDL cumulative exposure hypothesis) được đề xuất nhằm làm rõ rằng tác động sinh học của LDL-C lên quá trình xơ vữa động mạch phụ thuộc đồng thời vào mức độ và thời gian phơi nhiễm, dẫn đến sự tích lũy dần dần của mảng xơ vữa và cuối cùng vượt qua một ngưỡng tới hạn, tại đó các biến cố cấp tính trở nên dễ xảy ra hơn. Trong khuôn khổ này, khái niệm “Mảng xơ vữa.Năm” (plaque–years) được xem như một chỉ dấu sinh học tích hợp của nguy cơ xơ vữa động mạch, đồng thời cung cấp cơ sở sinh học vững chắc cho nguyên lý “càng thấp càng tốt và càng sớm càng tốt” [2,21]. Khái niệm này được củng cố bởi các bằng chứng cho thấy tổng gánh nặng mảng xơ vữa động mạch tỷ lệ gần như thuận với mức độ phơi nhiễm tích lũy với các lipoprotein chứa apoB trong tuần hoàn, có thể được ước tính bằng tích của nồng độ LDL-C và thời gian phơi nhiễm. Về mặt định lượng, phơi nhiễm LDL-C tích lũy có thể được biểu diễn như sau:

Mảng xơ vữa.Năm ≈ tuổi (năm) × LDL-C trung bình (mg/dL)

Chỉ số này tương ứng với tích phân của LDL-C theo thời gian (tức diện tích dưới đường cong) và cung cấp một ước tính trực quan về gánh nặng sinh xơ vữa tích lũy trong suốt cuộc đời. Ví dụ, một cá thể duy trì LDL-C 125 mg/dL sẽ đạt khoảng 5000 mg-năm ở tuổi 40, một ngưỡng tương ứng với mức độ phơi nhiễm tích lũy mà tại đó nguy cơ nhồi máu cơ tim bắt đầu tăng lên đáng kể [2]. Sau ngưỡng này, gánh nặng mảng xơ vữa tiếp tục tăng gần như tuyến tính theo mức phơi nhiễm kéo dài, trong khi nguy cơ biến cố tăng theo dạng log-tuyến tính, phản ánh sự chuyển tiếp từ xơ vữa dưới lâm sàng sang bệnh lý có biểu hiện lâm sàng rõ ràng.

Quan trọng, khuôn khổ này giải thích sự không đồng nhất về thời điểm xuất hiện các biến cố tim mạch: những cá thể có mức LDL-C thấp suốt đời sẽ tích lũy mảng xơ vữa chậm hơn và đạt ngưỡng phơi nhiễm tới hạn muộn hơn trong cuộc đời, trong khi những người có mức LDL-C cao hơn sẽ vượt ngưỡng này sớm hơn và có thể gặp các biến cố sớm. Theo đó, khái niệm “Mảng xơ vữa.Năm” (plaque–years) tích hợp cả cường độ và thời gian phơi nhiễm thành một chỉ số sinh học có ý nghĩa, qua đó củng cố cơ sở lý luận cho việc điều trị hạ lipid sớm và kéo dài nhằm làm chậm tiến triển mảng xơ vữa và giảm nguy cơ tim mạch do xơ vữa động mạch trong suốt cuộc đời [22,23]. Nguy cơ không phải là một “ảnh chụp tức thời”, mà là một “quỹ đạo tiến triển”, và quỹ đạo càng dốc thì khả năng đảo ngược càng thấp.

Phù hợp với quan điểm này, các phân tích từ nghiên cứu CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) cho thấy nguy cơ tim mạch không chỉ phụ thuộc vào tổng mức phơi nhiễm LDL-C tích lũy mà còn phụ thuộc vào thời điểm phơi nhiễm. Sự tiếp xúc với nồng độ LDL-C cao từ khi còn trẻ tạo ra tác động bất lợi lớn hơn một cách không cân xứng so với cùng một mức phơi nhiễm xảy ra ở giai đoạn muộn của cuộc đời. Nói cách khác, hai cá thể có tổng gánh nặng LDL-C tích lũy tương tự vẫn có thể có nguy cơ tim mạch khác nhau nếu thời điểm bắt đầu phơi nhiễm khác nhau. Hiện tượng này phản ánh “Hiệu ứng trí nhớ động mạch” (arterial memory effect), tức khả năng thành động mạch ghi nhận và tích lũy những tổn thương do LDL-C gây ra từ rất sớm [25]. Do đó, can thiệp muộn có thể không hoàn toàn đảo ngược được hậu quả của phơi nhiễm kéo dài trước đó. Song song, các kết quả từ nghiên cứu ARIC cho thấy tính liên tục và ổn định của kiểm soát LDL-C là yếu tố quyết định kết cục lâm sàng, khi thời gian duy trì LDL-C trong ngưỡng mục tiêu cao hơn có liên quan đến giảm đáng kể nguy cơ các biến cố tim mạch chính, độc lập với mức LDL-C nền [26]. Tổng hợp các dữ liệu này củng cố quan điểm rằng cả việc khởi trị sớm và duy trì bền vững giảm LDL-C đều đóng vai trò thiết yếu [27], trong khi việc đạt mục tiêu không liên tục hoặc duy trì kéo dài các giai đoạn vượt ngưỡng khuyến cáo sẽ làm gia tăng gánh nặng LDL-C tích lũy và thúc đẩy tiến triển xơ vữa động mạch.

3.2. Khoảng cách đến ngưỡng mục tiêu (Distance to target , DtT)

Sau khi mục tiêu LDL-C cá thể hóa đã được xác định dựa trên phân tầng nguy cơ tim mạch của bệnh nhân, câu hỏi thực tiễn tiếp theo là làm thế nào để chuyển hóa thông tin này thành một chiến lược điều trị hiệu quả. Một cách tiếp cận hữu ích và trực quan ước tính “khoảng cách đến mục tiêu LDL-C”, được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm giảm cần thiết từ giá trị nền để đạt được mục tiêu mong muốn, sau đó lựa chọn liệu pháp hạ lipid máu có khả năng đạt được ít nhất mức giảm tương ứng. Khái niệm này giúp bác sĩ lâm sàng vượt ra khỏi cách tiếp cận tăng cường điều trị mang tính kinh nghiệm hoặc “thử–sai” theo từng bước, thay vào đó cho phép cá thể hóa điều trị dựa trên mức độ giảm LDL-C cần thiết để đạt được mục tiêu khuyến cáo [28].

Khoảng cách phần trăm so với mục tiêu có thể được tính bằng cách lấy nồng độ LDL-C hiện tại trừ đi giá trị LDL-C mục tiêu, sau đó chia cho giá trị hiện tại. Ví dụ, nếu một bệnh nhân có nồng độ LDL-C là 70 mg/dL trong trường hợp không sử dụng liệu pháp hạ lipid máu, và mục tiêu khuyến cáo là 55 mg/dL, thì khoảng chênh lệch tuyệt đối là 15 mg/dL, tương ứng với khoảng 21% DtT. Trong tình huống này, điều trị cần hướng tới mức giảm LDL-C ít nhất 21%, có thể đạt được bằng cách khởi trị statin cường độ trung bình hoặc cao. Tương tự, nếu một bệnh nhân có LDL-C 110 mg/dL khi đang sử dụng statin liều thấp, và mục tiêu điều trị là 70 mg/dL, thì chênh lệch 40 mg/dL tương ứng với khoảng 36% DtT. Điều này gợi ý rằng chiến lược điều trị phối hợp ngay từ đầu, bao gồm statin cường độ trung bình hoặc cao kết hợp với ezetimibe hoặc acid bempedoic, có thể phù hợp hơn để đạt được mục tiêu LDL-C.

Bảng 1. Mức giảm trung bình LDL-C đạt được theo liều statin sử dụng hằng ngày.

Phân loại các liệu pháp statin theo hiệu quả giảm LDL-C dự kiến, bao gồm statin cường độ cao, trung bình và thấp, dựa trên tỷ lệ phần trăm giảm LDL-C đạt được tương ứng với từng loại thuốc và liều sử dụng.

Do mức giảm LDL-C trong huyết tương có thể đạt được chỉ bằng liệu pháp dinh dưỡng trung bình khoảng 5%, và xét đến hiệu lực giảm LDL-C phụ thuộc liều đã được chứng minh rõ ràng của các statin khác nhau (Bảng 1), cách tiếp cận này cũng cho phép bác sĩ lâm sàng lựa chọn loại statin và liều lượng phù hợp nhất có khả năng đạt được mức giảm LDL-C cần thiết. Bằng cách đối chiếu hiệu quả giảm lipid dự kiến của từng liệu pháp với khoảng cách đến mục tiêu đã được tính toán, bác sĩ có thể lựa chọn một cách hợp lý phác đồ điều trị phù hợp ngay từ đầu, qua đó giảm thiểu sự chậm trễ trong việc đạt mục tiêu LDL-C (Hình 2). Phù hợp với khuyến cáo hiện hành, nồng độ LDL-C nên được đánh giá lại sau 4–6 tuần kể từ khi khởi trị hoặc tăng cường điều trị, cho phép tối ưu hóa tiếp nếu mục tiêu chưa đạt được, và việc điều chỉnh tiếp tục được thực hiện theo cùng phương pháp này.

Hình 2. Mức giảm LDL-C trung bình đạt được với các liệu pháp dược lý khác nhau đã được chứng minh mang lại lợi ích tim mạch. Hình minh họa mức giảm LDL-C trung bình ước tính đạt được với các liệu pháp hạ lipid máu đơn trị liệu và các phác đồ phối hợp. Hình cho thấy hiệu quả tăng dần của các chiến lược điều trị bằng một thuốc và phối hợp nhiều thuốc, qua đó hỗ trợ lựa chọn liệu pháp phù hợp với mức độ giảm LDL-C cần thiết để đạt mục tiêu điều trị.

BA: acid bempedoic (bempedoic acid); EZE: ezetimibe; LDL-C: cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density lipoprotein cholesterol); PCSK9: protein convertase subtilisin/kexin type 9; PCSK9 mAb: kháng thể đơn dòng kháng PCSK9 (monoclonal antibody against PCSK9). [7]. 

3.3. Đạt mục tiêu LDL-C trong thực hành lâm sàng

Để hiện thực hóa các nguyên tắc này trong thực hành lâm sàng, có thể xem xét một số tình huống lâm sàng điển hình. Các ví dụ dưới đây minh họa cách áp dụng các mục tiêu LDL-C và chiến lược điều trị hạ lipid máu ở những nhóm bệnh nhân có mức độ nguy cơ tim mạch khác nhau, từ bệnh nhân nguy cơ rất cao chưa được điều trị, bệnh nhân đang được điều trị, cho đến những trường hợp thuộc nhóm nguy cơ cực kỳ cao (Hình 3).

Hình 3. Đề xuất tiếp cận quản lý LDL-C theo mức độ nguy cơ tim mạch.Các ví dụ minh họa về chiến lược tăng cường điều trị hạ lipid máu dựa trên phân tầng nguy cơ tim mạch, mức LDL-C ban đầu và khoảng cách so với mục tiêu LDL-C được khuyến cáo. Hình cho thấy mức độ giảm LDL-C cần đạt có thể định hướng việc lựa chọn cũng như tăng cường từng bước các liệu pháp dược lý trong thực hành lâm sàng thường quy.

BA: acid bempedoic (bempedoic acid); EZE: ezetimibe; LDL-C: cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density lipoprotein cholesterol); PCSK9: protein convertase subtilisin/kexin type 9; PCSK9 mAb: kháng thể đơn dòng kháng PCSK9 (monoclonal antibody against PCSK9).

Điều quan trọng là việc tăng cường điều trị phải tính đến các đặc tính dược lực học của statin [29]. Mối quan hệ giữa liều statin và mức giảm LDL-C tuân theo đường cong đáp ứng liều dạng logarit, thường được gọi là “quy tắc sáu” (rule of six) [30]. Theo đó, việc tăng gấp đôi liều statin chỉ giúp giảm thêm khoảng 6% LDL-C so với mức đã đạt được trước đó. Hiện tượng này xảy ra do sự ức chế enzym HMG-CoA reductase và sự tăng biểu hiện thụ thể LDL ở gan tiến dần đến trạng thái bão hòa ngay từ các mức liều statin trung bình [31]. Vì vậy, việc tiếp tục tăng liều chỉ mang lại sự gia tăng hạn chế về số lượng thụ thể LDL cũng như khả năng thanh thải LDL. Do đó, việc tăng cường điều trị bằng cách nâng liều statin vượt quá mức trung bình chỉ tạo ra những mức giảm LDL-C bổ sung tương đối nhỏ. Điều này giải thích vì sao liệu pháp phối hợp với các thuốc như ezetimibe hoặc các chất ức chế PCSK9 thường cần thiết để đạt được hiệu quả hạ lipid sâu hơn. Khía cạnh này càng trở nên quan trọng khi việc sử dụng các liệu pháp hạ lipid phối hợp tại châu Âu đã gia tăng đáng kể, từ 10% trong sổ bộ DA VINCI (2017–2018) lên khoảng 39% trong sổ bộ SANTORINI (2020–2022). Tuy nhiên, ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao nhất, tỷ lệ đạt mục tiêu LDL-C chỉ cải thiện ở mức khiêm tốn, từ 20% trong DA VINCI lên 30% trong SANTORINI [32].

3.4. Các liệu pháp hạ lipid máu trong thực hành lâm sàng:

Bên cạnh việc duy trì lối sống lành mạnh, hiện nay đã có một kho vũ khí dược lý phong phú nhằm làm giảm nguy cơ tim mạch do LDL-C gây ra. Mặc dù statin vẫn giữ vai trò nền tảng trong điều trị, nhiều tác nhân không thuộc nhóm statin đã xuất hiện và ngày càng được ứng dụng rộng rãi. Phần dưới đây trình bày các thuốc hạ lipid máu chủ yếu hiện đang được sử dụng. Những tiến bộ gần đây trong điều trị hạ lipid máu không chỉ giới hạn ở việc ức chế tổng hợp cholesterol theo cơ chế truyền thống mà còn mở rộng sang các thuốc mới tác động lên những con đường sinh học khác, nhằm giải quyết nguy cơ tim mạch tồn dư ở các bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ bằng các phương pháp điều trị kinh điển [33]. Ức chế dược lý protein vận chuyển cholesteryl ester (CETP) cũng đang được quan tâm trở lại [34]. Một chất ức chế CETP thế hệ mới có tính chọn lọc cao là obicetrapib đã cho thấy những tác động thuận lợi lên các lipid và lipoprotein gây xơ vữa, bao gồm làm giảm LDL-C, apolipoprotein B và lipoprotein(a) [Lp(a)], đồng thời làm tăng HDL-C [35]. Các liệu pháp sử dụng kháng thể đơn dòng, oligonucleotide đối nghĩa (antisense oligonucleotides) và RNA can thiệp nhỏ (siRNA) hiện không chỉ có khả năng làm giảm LDL-C mà còn giúp hạ triglycerid và cholesterol tàn dư (remnant cholesterol), qua đó đặc biệt hữu ích trong các rối loạn lipid máu nặng như tăng cholesterol máu gia đình (familial hypercholesterolemia) [33,36]. Các chiến lược chỉnh sửa gen dựa trên công nghệ CRISPR cũng đang được nghiên cứu, với tiềm năng tạo ra hiệu quả hạ lipid kéo dài thông qua bất hoạt vĩnh viễn các đích điều trị như PCSK9 [37]. Song song đó, các chất ức chế PCSK9 phân tử nhỏ đường uống đang được phát triển với mục tiêu nâng cao hiệu quả điều trị cũng như cải thiện sự tuân thủ của người bệnh [38,39].

4. Quán tính điều trị (Therapeutic inertia)

Mặc dù đã có những bằng chứng khoa học vững chắc và các mục tiêu điều trị ngày càng nghiêm ngặt hơn, chưa đến một phần ba số bệnh nhân trong dự phòng thứ phát đạt được mức LDL-C theo khuyến cáo, cho thấy vẫn tồn tại khoảng cách đáng kể giữa hướng dẫn điều trị và thực hành lâm sàng thực tế [40]. Một trong những nguyên nhân chủ yếu dẫn đến việc không đạt được mục tiêu LDL-C trong thực hành hiện nay là quán tính điều trị (therapeutic inertia), tức việc không khởi trị, không tăng cường hoặc không điều chỉnh liệu pháp hạ lipid kịp thời mặc dù bệnh nhân vẫn chưa đạt được các mục tiêu điều trị dựa trên bằng chứng.

Các sổ bộ quy mô lớn đã nhất quán xác nhận khoảng cách này: tỷ lệ đạt mục tiêu LDL-C chỉ đạt 33% trong nghiên cứu DA VINCI, trong khi sổ bộ SANTORINI cho thấy gần 80% bệnh nhân ASCVD không đạt được mục tiêu điều trị, và nhiều bệnh nhân thậm chí không được sử dụng bất kỳ liệu pháp hạ lipid máu nào [5,41]. Tương tự, sổ bộ INTERASPIRE (INTErnational Action on Secondary and PRImary prevention by intErvention to Reduce Events) ghi nhận chỉ 16,6% bệnh nhân ASCVD đạt được LDL-C <55 mg/dL sau một năm kể từ khi nhập viện. Ngay cả trong các chương trình phục hồi chức năng tim mạch và dự phòng thứ phát có tổ chức, như sổ bộ ITACARE-P (ITAlian CArdiac REhabilitation – Prevention registry), 43% bệnh nhân nguy cơ rất cao đạt LDL-C <55 mg/dL, nhưng chỉ 18% bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cực kỳ cao đạt được mục tiêu <40 mg/dL. Đáng báo động là phác đồ điều trị vẫn không thay đổi ở khoảng một nửa số bệnh nhân chưa đạt mục tiêu; và ngay cả khi điều trị được tăng cường, chỉ 42% các điều chỉnh được đánh giá là đủ khả năng giúp bệnh nhân đạt các ngưỡng LDL-C theo khuyến cáo [42]. Sổ bộ BRING-UP tiếp tục xác nhận rằng chỉ 33% bệnh nhân trong dự phòng thứ phát đạt được mục tiêu LDL-C, đồng thời chỉ ra tình trạng sử dụng chưa đầy đủ các thuốc ức chế PCSK9 và inclisiran trong thực hành lâm sàng [43].

Nguồn gốc của quán tính điều trị mang tính đa yếu tố, liên quan đến các yếu tố xuất phát từ bác sĩ, người bệnh và hệ thống y tế.

Trong số các yếu tố liên quan đến bác sĩ, những thiên kiến nhận thức đóng vai trò đặc biệt quan trọng. Khoa học nhận thức đã chỉ ra rằng phần lớn quá trình suy luận lâm sàng diễn ra thông qua hai hệ thống tư duy: một hệ thống nhanh, trực giác và tự động; và một hệ thống khác chậm hơn, mang tính cân nhắc và phân tích. Kiểu ra quyết định dựa trên trực giác thường dựa vào các heuristic (quy tắc kinh nghiệm hay lối tắt nhận thức), các châm ngôn thực hành, kinh nghiệm “đã gặp nhiều lần trước đây” và những khuôn mẫu tư duy sẵn có. Căng thẳng, mệt mỏi và quá tải công việc có thể làm gia tăng các thiên kiến này.

Tình trạng thiếu nhận thức về những thiên kiến cá nhân cũng khá phổ biến, khiến các bác sĩ có xu hướng đánh giá quá cao chất lượng chăm sóc mà mình cung cấp, tạo nên khoảng cách giữa nhận thức và thực tế (perception–reality gap) [44]. Trong bối cảnh quán tính điều trị, điều này biểu hiện qua xu hướng viện dẫn những “lý do mềm” (soft excuses) để biện minh cho việc không thay đổi điều trị, đồng thời phóng đại các lo ngại về tác dụng bất lợi của thuốc (confirmation bias). Những chiến lược hứa hẹn nhất nhằm giảm thiểu các thiên kiến nhận thức là các biện pháp không phụ thuộc vào việc tự kiểm soát của cá nhân, chẳng hạn như ra quyết định theo nhóm, sử dụng các công cụ hỗ trợ nhận thức phù hợp hoặc áp dụng các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng. Bên cạnh đó, những khoảng trống về kiến thức chuyên môn vẫn còn tồn tại, khi chỉ khoảng một nửa số bác sĩ xác định đúng mục tiêu LDL-C ở các bệnh nhân nguy cơ cao [45]. Các bằng chứng hiện có cho thấy những quy trình chăm sóc có cấu trúc và dựa trên thuật toán có thể cải thiện đáng kể kết quả điều trị. Trong nghiên cứu PENELOPE, chiến lược tăng cường điều trị theo từng bước đã giúp 87% bệnh nhân nguy cơ rất cao đạt được mục tiêu LDL-C [46]. Tương tự, các phân tích mô phỏng từ sổ bộ ITACARE-P cho thấy việc áp dụng có hệ thống liệu pháp phối hợp có thể về mặt lý thuyết nâng tỷ lệ đạt mục tiêu lên tới 95% [47].

Về phía người bệnh, quán tính điều trị chủ yếu xuất phát từ trình độ hiểu biết sức khỏe còn hạn chế và nhận thức chưa đầy đủ về nguy cơ của tình trạng xơ vữa động mạch “thầm lặng”, từ đó dẫn đến tuân thủ điều trị kém và tâm lý e ngại việc tăng cường điều trị. Các phương pháp truyền thông dựa trên hình ảnh học có thể góp phần phá vỡ quán tính này bằng cách cung cấp những bằng chứng trực quan về bệnh lý. Trong thử nghiệm VIPVIZA (Visualization of asymptomatic atherosclerotic disease for optimum cardiovascular prevention) [48], siêu âm động mạch cảnh đã giúp người bệnh hiểu rõ hơn về nguy cơ mạch máu của bản thân và cải thiện sự tuân thủ đối với các biện pháp điều trị dự phòng. Những lợi ích tương tự cũng được ghi nhận khi sử dụng thang điểm vôi hóa động mạch vành (Coronary Artery Calcium – CAC) [49]. Các chế phẩm phối hợp liều cố định (fixed-dose combinations) cũng giúp cải thiện khả năng duy trì điều trị so với các phác đồ phải sử dụng nhiều viên thuốc riêng lẻ [50,51]. Hiệu ứng nocebo tiếp tục là một yếu tố quan trọng góp phần tạo nên tình trạng không dung nạp statin theo cảm nhận của người bệnh. Các thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy tỷ lệ xuất hiện triệu chứng trong giai đoạn dùng giả dược tương tự như khi sử dụng statin, trong khi tình trạng không dung nạp statin thực sự chỉ gặp ở dưới 5% bệnh nhân [52,53]. Trong bối cảnh đó, các chương trình giáo dục chuyên biệt và chiến lược ra quyết định chung giữa bác sĩ và người bệnh (shared decision-making) đóng vai trò thiết yếu nhằm nâng cao sự chấp nhận điều trị và tăng cường sự tham gia tích cực của người bệnh vào quá trình chăm sóc sức khỏe của chính mình.

Các yếu tố ở cấp độ hệ thống y tế cũng đóng vai trò quan trọng trong quán tính điều trị. Môi trường khám ngoại trú với số lượng bệnh nhân lớn làm hạn chế thời gian dành cho việc trao đổi về nguy cơ tim mạch và tối ưu hóa điều trị. Các nghiên cứu cho thấy bác sĩ chỉ dành trung vị 2,02 phút để thảo luận về cholesterol trong mỗi lần khám bệnh mạn tính [54]. Thậm chí, chỉ cần tăng thêm một phút cho thời gian khám cũng liên quan độc lập với tỷ lệ kê đơn statin cao hơn, cho thấy quán tính điều trị đã ăn sâu vào những hạn chế của quy trình thực hành hiện đại [55]. Việc tích hợp các chương trình đào tạo về hướng dẫn điều trị và các hệ thống nhắc nhở điện tử vào quy trình chăm sóc bệnh nhân ASCVD thường quy đã được chứng minh là giúp cải thiện tỷ lệ kê đơn statin cũng như khả năng đạt mục tiêu LDL-C, như đã được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên theo cụm quy mô lớn và các chương trình triển khai thực tế [56].

Sự khác biệt theo giới tính càng làm trầm trọng thêm quán tính điều trị, khi phụ nữ ít có khả năng được điều trị hạ lipid tích cực hoặc đạt được các mục tiêu lipid máu hơn nam giới. So với nam giới, phụ nữ có tỷ lệ đạt mục tiêu thấp hơn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân ASCVD (31% so với 47% đạt LDL-C <70 mg/dL). Khoảng cách này xuất phát từ tỷ lệ kê đơn statin nói chung (26% so với 33%) cũng như statin cường độ cao thấp hơn ở nữ giới. Đáng chú ý, thiên lệch này vẫn tồn tại bất kể giới tính của bác sĩ điều trị, cho thấy đây là một khoảng trống mang tính hệ thống trong việc triển khai khuyến cáo, đòi hỏi các chiến lược can thiệp chuyên biệt [57].

Trong bối cảnh đó, khái niệm “khoảng cách đến mục tiêu” (Distance to Target – DtT) nổi lên như một công cụ hỗ trợ ra quyết định vừa thực tiễn vừa đầy hứa hẹn, có khả năng thu hẹp khoảng cách dai dẳng giữa bằng chứng khoa học và việc triển khai trong thực hành lâm sàng. Quan trọng hơn, DtT có thể được tích hợp liền mạch vào quy trình chăm sóc thường quy thông qua các công cụ tính toán có thể được cài đặt trong hồ sơ bệnh án điện tử, các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng hoặc những thuật toán đơn giản tại điểm chăm sóc. Việc tự động ước tính tỷ lệ phần trăm giảm LDL-C cần thiết để đạt mục tiêu có thể thúc đẩy việc tối ưu hóa điều trị kịp thời, tăng cường tuân thủ các lộ trình điều trị theo khuyến cáo và giảm sự biến thiên trong thực hành lâm sàng. Bằng cách chuyển hóa các mục tiêu trong hướng dẫn thành một chỉ số có thể áp dụng ngay trong thực tiễn, khái niệm DtT có tiềm năng thu hẹp khoảng cách giữa bằng chứng khoa học và việc triển khai điều trị.

5. Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Chiến lược dự phòng tim mạch ngày càng phát triển theo hướng cá thể hóa, phản ánh sự khác biệt đáng kể về nguy cơ giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau.

Ở những người có nhiều bất thường ở mức ranh giới, cách tiếp cận này đặc biệt quan trọng để nhận diện hiện tượng mà Lopez-Gil và cộng sự gọi là “hội chứng Gulliver” (Gulliver syndrome) [58]. Tương tự như nhân vật Gulliver trong tác phẩm văn học bị trói buộc bởi vô số sợi dây nhỏ bé, những bệnh nhân này thường bị đánh giá thấp nguy cơ tim mạch do từng yếu tố riêng lẻ—chẳng hạn như tăng huyết áp mức độ nhẹ hoặc rối loạn lipid máu không đáng kể—dường như không mang nhiều ý nghĩa lâm sàng khi được xem xét độc lập. Tuy nhiên, tác động hiệp đồng của các rối loạn này lại làm tăng tốc đáng kể quá trình xơ vữa động mạch. Việc tái phân tầng nguy cơ dựa trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh có thể giúp vượt qua tình trạng trì trệ này. Dữ liệu từ nghiên cứu MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) cho thấy thang điểm vôi hóa động mạch vành (Coronary Artery Calcium – CAC) có hiệu quả trong việc tinh chỉnh phân tầng nguy cơ, khi tỷ lệ biến cố tim mạch cao hơn được ghi nhận ở những cá thể có CAC >100 mặc dù ban đầu được xếp vào nhóm nguy cơ thấp hoặc trung bình [59]. Do đó, việc tích hợp điểm CAC vào quá trình ra quyết định lâm sàng cho phép nhận diện chính xác hơn những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc khởi trị sớm và tăng cường liệu pháp hạ lipid máu [14].

Ngược lại, ở người cao tuổi, việc xác định mục tiêu LDL-C cần được cá thể hóa một cách thận trọng, cân bằng giữa lợi ích đã được khẳng định của liệu pháp hạ lipid máu với những thách thức đặc thù như tình trạng dễ tổn thương (frailty), đa bệnh lý, đa trị liệu và các nguy cơ cạnh tranh khác [60,61]. Các bằng chứng về điều trị hạ lipid dựa trên statin cho thấy mức giảm tương đối các biến cố mạch máu lớn là tương tự giữa các nhóm tuổi, với lợi ích vẫn được duy trì ở những người từ 75 tuổi trở lên trong dự phòng thứ phát [62]. Tuy nhiên, hiệu quả của statin trong dự phòng tiên phát ở người trên 75–80 tuổi vẫn đang được làm rõ thông qua thử nghiệm STAREE (STAtins in Reducing Events in the Elderly), một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đánh giá tác động của statin ở người cao tuổi sống trong cộng đồng không mắc bệnh tim mạch, đái tháo đường hoặc sa sút trí tuệ [63,64]. Bên cạnh đó, người cao tuổi thường vẫn đạt được những mức giảm LDL-C có ý nghĩa lâm sàng ngay cả khi sử dụng statin cường độ thấp đến trung bình [65], qua đó ủng hộ một cách tiếp cận thực dụng và linh hoạt trong lựa chọn liệu pháp điều trị.

Ở nhóm đối tượng này, khung tiếp cận dựa trên khoảng cách đến mục tiêu (DtT) cần được diễn giải trong mối tương quan với thời gian dự kiến để thu được lợi ích từ liệu pháp hạ lipid máu (LLT) cũng như tuổi thọ kỳ vọng của người bệnh [66]. Đối với những bệnh nhân cao tuổi có tình trạng suy yếu nặng (severe frailty), suy giảm nhận thức tiến triển hoặc đã phụ thuộc vào các hoạt động sinh hoạt cơ bản và sinh hoạt hằng ngày có công cụ hỗ trợ (BADL/IADL), việc theo đuổi nghiêm ngặt một giá trị DtT mang tính số học có thể không còn phù hợp về mặt lâm sàng. Trong những trường hợp này, ưu tiên điều trị thường nên chuyển từ việc hạ lipid theo mục tiêu sang chiến lược giảm kê đơn mang tính dự phòng (preventive deprescribing), nhằm hạn chế nguy cơ tương tác thuốc và các biến cố bất lợi liên quan đến đa trị liệu. Ngược lại, những người cao tuổi còn khỏe mạnh, duy trì được khả năng tự chủ chức năng và có tuổi thọ kỳ vọng hợp lý không nên bị từ chối các liệu pháp điều trị tích cực chỉ vì tuổi theo niên lịch. Ở các đối tượng phù hợp này, DtT vẫn là một công cụ hỗ trợ ra quyết định có giá trị cao, miễn là được lồng ghép một cách thận trọng vào quá trình đánh giá toàn diện về lâm sàng và chức năng của người bệnh.

Việc nghi ngờ lâm sàng tăng cholesterol máu gia đình (familial hypercholesterolaemia – FH) có ý nghĩa đặc biệt quan trọng ở những bệnh nhân có tăng cholesterol máu rõ rệt (thường với LDL-C ≥190 mg/dL), nhất là khi đi kèm các dấu hiệu thực thể như u vàng gân (tendon xanthomas) hoặc tiền sử gia đình có bệnh tim mạch do xơ vữa xuất hiện sớm. Chẩn đoán thường được xác lập dựa trên các thang điểm lâm sàng đã được chuẩn hóa, bao gồm tiêu chuẩn của Mạng lưới Phòng khám Lipid Hà Lan (Dutch Lipid Clinic Network) [67] hoặc tiêu chuẩn Simon Broome [68]. Tuy nhiên, các công cụ này vẫn chưa đủ nhạy để phát hiện trẻ em mắc FH; độc giả quan tâm có thể tham khảo thêm bài đồng thuận của Hội Xơ vữa châu Âu (EAS) năm 2026 về chủ đề này [69]. Xét nghiệm di truyền nhằm phát hiện các biến thể gây bệnh ở các gen LDLR, APOB hoặc PCSK9 giúp xác nhận chẩn đoán và tạo điều kiện cho việc sàng lọc theo chuỗi (cascade screening) đối với các thành viên trong gia đình [70,71]. Về phân tầng nguy cơ, những bệnh nhân FH chưa có triệu chứng được xếp vào nhóm nguy cơ cao với mục tiêu LDL-C <70 mg/dL, trong khi các trường hợp đã có ASCVD được xác định hoặc có bằng chứng tổn thương cấu trúc cơ quan đích được phân loại vào nhóm nguy cơ rất cao, đòi hỏi mục tiêu nghiêm ngặt hơn là LDL-C <55 mg/dL cùng với mức giảm tối thiểu 50% so với giá trị nền [72]. Trong bối cảnh này, chiến lược điều trị khác nhau giữa bệnh nhân FH dị hợp tử (heterozygous FH – HeFH) và đồng hợp tử (homozygous FH – HoFH). Đối với HeFH, điều trị nhìn chung vẫn tuân theo thuật toán hạ lipid dựa trên phân tầng nguy cơ thông thường nhưng được khởi trị sớm hơn và tiến hành tích cực hơn. Ngược lại, việc quản lý HoFH đặc biệt khó khăn, trong đó lọc LDL ngoài cơ thể (LDL apheresis) vẫn là một biện pháp điều trị an toàn và hiệu quả nhằm giảm nguy cơ tim mạch [73]. Trong số các liệu pháp dược lý, những thuốc làm giảm các lipoprotein giàu triglycerid chứa apoB ở giai đoạn trước khi hình thành hạt LDL tỏ ra đặc biệt hữu ích [33]. Tiêu biểu là lomitapide, một chất ức chế protein vận chuyển triglycerid vi thể (microsomal triglyceride transfer protein inhibitor) [74], và evinacumab, một kháng thể đơn dòng kháng angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) [75]. Các thuốc này giúp hạ LDL-C thông qua việc làm giảm sản xuất hoặc tăng thanh thải các tàn dư lipoprotein giàu triglycerid ở giai đoạn tiền thân của quá trình hình thành hạt LDL.

Tăng cholesterol máu gia đình (FH) là một mô hình điển hình của quá trình lão hóa mạch máu tăng tốc, trong đó sự phơi nhiễm lipid kéo dài suốt đời đòi hỏi phải áp dụng các mục tiêu LDL-C nghiêm ngặt hơn và sớm hơn nhiều so với dân số chung. Một hạn chế quan trọng của thực hành lâm sàng hiện nay là việc phụ thuộc vào các phép đo LDL-C đơn lẻ, vốn không phản ánh được khái niệm “cholesterol-năm” (cholesterol-years) – tức gánh nặng phơi nhiễm tích lũy suốt đời đối với các lipoprotein gây xơ vữa, bắt đầu ngay từ khi sinh ra [72]. Do đó, ngay cả những người được điều trị từ khi còn trẻ vẫn có thể phát triển tình trạng xơ vữa động mạch dưới lâm sàng đáng kể, bởi mức LDL-C sau điều trị thường vẫn cao hơn các giá trị sinh lý bình thường. Các phương pháp tiếp cận dựa trên chẩn đoán hình ảnh, bao gồm siêu âm động mạch cảnh, đánh giá điểm vôi hóa động mạch vành (CAC) và chụp cắt lớp vi tính động mạch vành (CCTA), giúp phát hiện sớm tình trạng xơ vữa dưới lâm sàng và hỗ trợ việc tăng cường điều trị ở giai đoạn sớm hơn. Phân tầng nguy cơ còn có thể được tinh chỉnh hơn nữa bằng cách kết hợp đánh giá nồng độ lipoprotein(a) [Lp(a)] tăng cao, một yếu tố quan trọng góp phần tạo nên nguy cơ tim mạch tồn dư [76,77]. Theo đó, cần lưu ý rằng việc sàng lọc theo chuỗi (cascade screening) nồng độ Lp(a) tăng cao ở thân nhân của các trường hợp FH có Lp(a) tăng đã được chứng minh là hiệu quả trong việc phát hiện thêm các trường hợp mới [78]. Điều này đặc biệt hữu ích khi bệnh nhân đồng thời mắc FH và có nồng độ Lp(a) tăng cao [79].

Ở tất cả các nhóm bệnh nhân này, việc chậm trễ trong tăng cường điều trị sẽ kéo dài thời gian phơi nhiễm LDL-C tích lũy và làm gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch trong suốt cuộc đời, nhấn mạnh sự cần thiết của các chiến lược điều trị chủ động, cá thể hóa và kịp thời nhằm giảm gánh nặng bệnh tật [80].

6. Kết luận:

Nhìn chung, khoảng cách đến mục tiêu (Distance to Target – DtT) nên được xem như một công cụ hỗ trợ ra quyết định linh hoạt, được điều chỉnh phù hợp với bối cảnh sinh học và quỹ đạo nguy cơ của từng bệnh nhân. Bằng cách cá thể hóa cường độ can thiệp theo kiểu hình lâm sàng, gánh nặng xơ vữa thực tế và tuổi thọ kỳ vọng, khung tiếp cận DtT cung cấp một công cụ hỗ trợ quyết định có khả năng áp dụng rộng rãi nhằm khắc phục quán tính điều trị và cải thiện hiệu quả dự phòng ASCVD lâu dài. Việc đạt được mục tiêu lipid trong dự phòng tim mạch có thể được ví như môn Golf, nơi thành công phụ thuộc vào việc lựa chọn chiến lược phù hợp với khoảng cách giữa người chơi và lỗ golf (Hình 4). Cũng giống như một tay golf phải đánh giá cẩn thận khoảng cách tới vùng green trước khi chọn gậy, bác sĩ lâm sàng cần xác định mức độ chênh lệch giữa nồng độ LDL-C hiện tại của bệnh nhân và mục tiêu được khuyến cáo. Khi khoảng cách này nhỏ, một cú đánh nhẹ nhàng nhưng chính xác—tương tự như những điều chỉnh điều trị khiêm tốn—có thể đủ để đạt được mục tiêu. Ngược lại, khi LDL-C còn cách xa đích điều trị, cần có những can thiệp mạnh mẽ và quyết đoán hơn, giống như việc người chơi golf phải sử dụng gậy Driver hoặc gậy sắt dài để vượt qua một quãng đường lớn hơn. Phép so sánh này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc điều chỉnh cường độ điều trị tương xứng với mức độ chênh lệch so với mục tiêu LDL-C: khoảng cách càng lớn thì chiến lược hạ lipid càng cần tích cực hơn. Các liệu pháp phối hợp, statin cường độ cao hoặc các thuốc thế hệ mới có thể được xem như những “cây gậy dài” trong túi đồ nghề của bác sĩ, giúp đạt được mức giảm cholesterol đáng kể.

Ngược lại, sử dụng một liệu pháp không đủ mạnh khi bệnh nhân còn cách xa mục tiêu chẳng khác nào cố gắng thực hiện một cú đánh xa bằng một cây gậy ngắn—kém hiệu quả và khó có thể mang lại kết quả mong muốn. Cuối cùng, cũng như trong môn golf, thành công trong quản lý lipid phụ thuộc vào việc đánh giá chính xác khoảng cách, lựa chọn công cụ phù hợp và triển khai chiến lược một cách chuẩn xác để đạt được mục tiêu cuối cùng: đưa bóng vào lỗ golf, hay nói cách khác là tối ưu hóa việc giảm nguy cơ tim mạch trong thực hành lâm sàng.

Hình 4. Từ khoảng cách LDL-C đến “gậy đánh Golf” phù hợp: phép so sánh với môn golf trong việc đạt mục tiêu lipid máu.

Minh họa trực quan khái niệm “khoảng cách đến mục tiêu” (distance-to-target) thông qua hình ảnh môn golf nhằm thể hiện cường độ điều trị hạ lipid tương ứng với mức độ chênh lệch giữa nồng độ LDL-C hiện tại và mục tiêu khuyến cáo. Hình nhấn mạnh rằng khoảng cách đến mục tiêu LDL-C càng lớn thì càng cần triển khai các chiến lược điều trị sớm hơn và tích cực hơn, bao gồm cả các liệu pháp phối hợp. LDL-C: cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density lipoprotein cholesterol).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459–72.

[2] Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, et al. Impact of lipids on cardiovascular health: JACC health promotion series. J Am Coll Cardiol 2018;72:1141–56.

[3] Ballantyne CM, Norata GD. The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications. Eur Heart J 2025;46: 4737–50. [4] Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, et al. Primary prevention efforts are poorly developed in people at high cardiovascular risk: a report from the European Society of Cardiology EURObservational Research Programme EUROASPIRE V survey in 16 European countries. Eur J Prev Cardiol 2021;28:370–9.

[5] Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU-Wide cross-sectional observational Study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021;28:1279–89.

[6] group, Sw and collaboration, ESCCr. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J 2021;42:2439–54.

[7] Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Atherosclerosis 2025; 409:120479. 2025.

[8] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019; 41:111–88. 2020.

[9] Langlois MR, Nordestgaard BG, Langsted A, et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: consensus-based recommendations from EAS and EFLM. Clin Chem Lab Med 2020;58:496–517.

[10] Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390:1962–71.

[11] Lee YJ, Lee SJ, Kim JW, et al. Intensive LDL cholesterol targeting in atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med 2

[12] Lee SJ, Kang WC, Lee JY, et al. Treat-to-target versus high-intensity statin treatment in patients with or without diabetes mellitus: a pre-specified analysis from the LODESTAR trial. EClinicalMedicine 2023;64:102227.

[13] Hong SJ, Lee YJ, Lee SJ, et al. Treat-to-Target or high-intensity Statin in patients with coronary artery disease: a randomized clinical trial. JAMA 2023;329: 1078–87.

[14] Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the management of dyslipidemia: a report of the American college of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2026;87:2624–757. 2026. [15] Patti G, Spinoni EG, Grisafi L, et al. Safety and efficacy of very low LDL-cholesterol intensive lowering: a meta-analysis and meta-regression of randomized trials. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2023;9:138–47.

[16] Gaba P, O’Donoghue ML, Park JG, et al. Association between achieved low-density lipoprotein cholesterol levels and long-term cardiovascular and safety outcomes: an analysis of FOURIER-OLE. Circulation 2023;147:1192–203.

[17] Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Electronic address, cnoau and Cholesterol Treatment Trialists, C, Assessment of adverse effects attributed to statin therapy in product labels: a meta-analysis of double-blind randomised controlled trials. Lancet 2026;407:689–703.

[18] Zarate-Correa LC, Garcia-Pena A, Kaiser SE, et al. Safety of very low LDLcholesterol: ten common concerns, misconceptions, and evidence-based clarifications. Atherosclerosis 2026;417:120783.

[19] Zhang Y, Pletcher MJ, Vittinghoff E, et al. Association between cumulative lowdensity lipoprotein cholesterol exposure during young adulthood and middle Age and risk of cardiovascular events. JAMA Cardiol 2021;6:1406–13.

[20] Ibrahim S, Hovingh GK, Hutten BA, et al. Impact of cumulative LDL cholesterol and other risk factors on coronary artery disease prevalence in patients with familial hypercholesterolaemia. Eur J Prev Cardiol 2025;32:262–5.

[21] Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631–9.

[22] Ahmadi A, Argulian E, Leipsic J, et al. From subclinical atherosclerosis to plaque progression and acute coronary events: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2019;74:1608–17.

[23] Barbieri L, Tumminello G, Fichtner I, et al. PCSK9 and coronary artery plaque-new opportunity or red herring? Curr Atheroscler Rep 2024;26:589–602.

[24] Shapiro MD, Yang E. Preventing atherosclerosis in the 20’s: rethinking the starting line. Eur J Prev Cardiol 2025.

[25] Domanski MJ, Tian X, Wu CO, et al. Time course of LDL cholesterol exposure and cardiovascular disease event risk. J Am Coll Cardiol 2020;76:1507–16.

[26] Huang J, Yu Z, Wu Y, et al. Low-Density lipoprotein cholesterol time in target range and clinical outcomes in the general population. JACC Adv 2025;4:102184.

[27] Shapiro MD, Bhatt DL. “Cholesterol-Years” for ASCVD risk prediction and treatment. J Am Coll Cardiol 2020;76:1517–20.

[28] Poli A, Catapano AL, Corsini A, et al. LDL-cholesterol control in the primary prevention of cardiovascular diseases: an expert opinion for clinicians and health professionals. Nutr Metabol Cardiovasc Dis 2023;33:245–57.

[29] Ferri N, Corsini A. Clinical pharmacology of statins: an update. Curr Atheroscler Rep 2020;22:26.

[30] Weng TC, Yang YH, Lin SJ, et al. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Therapeut 2010;35:139–51.

[31] Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532–61.

[32] Ray KK, Aguiar C, Arca M, et al. Use of combination therapy is associated with improved LDL cholesterol management: 1-year follow-up results from the European observational SANTORINI study. Eur J Prev Cardiol 2024;31:1792–803.

[33] Gaudet D, Larouche M, Raal FJ, et al. New and emerging therapeutic targets for ApoB-Containing particles lowering. Circ Res 2026;138:e327270.

[34] Nicholls SJ, Ray KK, Nelson AJ, et al. CETP inhibitors: back with a new target. Circ Res 2026;138:e327271.

[35] Nicholls SJ, Nelson AJ, Ray KK, et al. Impact of obicetrapib on major adverse cardiovascular events in high-risk patients: a pooled analysis. J Am Coll Cardiol 2025;86:1046–56.

[36] Carugo S, Sirtori CR, Gelpi G, et al. Updates in small interfering RNA for the treatment of Dyslipidemias. Curr Atheroscler Rep 2023;25:805–17.

[37] Horie T, Ono K. VERVE-101: a promising CRISPR-based gene editing therapy that reduces LDL-C and PCSK9 levels in HeFH patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2024;10:89–90.

[38] Vega RB, O’Mahony G, Barbour AM, et al. Laroprovstat, the first oral smallmolecule PCSK9 inhibitor for the treatment of hypercholesterolemia: results from a randomized, Single-Blind, placebo-controlled phase 1 trial in treatment-naive patients. Circulation 2026.

[39] Olmastroni E, Xie S, Galimberti F, et al. Efficacy and safety of oral PCSK9 inhibitors: insights from a meta-analysis of RCTS. Eur J Prev Cardiol 2026.

[40] Vatri M, Faggiano A, Angelino E, et al. Therapeutic inertia in lipid-lowering treatment: a narrative review. J Clin Med 2026;15.

[41] Ray KK, Haq I, Bilitou A, et al. Treatment gaps in the implementation of LDL cholesterol control among high- and very high-risk patients in Europe between 2020 and 2021: the multinational observational SANTORINI study. Lancet Reg Health Eur 2023;29:100624.

[42] Faggiano A, Gualeni A, Barbieri L, et al. Therapeutic inertia in dyslipidemia management for secondary cardiovascular prevention: results from the Italian ITACARE-P network. J Clin Med 2025;14.

[43] Colivicchi F, Orso F, Oliva F, et al. [The BRING-UP Prevention study: a national participation model for the improvement of secondary prevention strategies]. G Ital Cardiol 2025;26:457–63.

[44] Cosin-Sales J, Campuzano Ruiz R, Diaz Diaz JL, et al. Impact of physician’s perception about LDL cholesterol control in clinical practice when treating patients in Spain. Atherosclerosis 2023;375:38–44.

[45] Reiner Z, Sonicki Z, Tedeschi-Reiner E. Public perceptions of cardiovascular risk factors in Croatia: the PERCRO survey. Prev Med 2010;51:494–6.

[46] van der Brug S, van Trier T, Omar Khader A, et al. PENELOPE 1-year follow-up: legacy effect of a short protocol-led LDL-C-lowering strategy in patients after myocardial infarction. Neth Heart J 2025;33:120–9.

[47] Faggiano A, Maloberti A, Ambrosetti M, et al. From clinical inertia to therapeutic optimization in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: a Monte Carlo simulation within the ITACARE-P registry. J Clin Lipidol 2026;20:21–30.

[48] Bengtsson A, Norberg M, Ng N, et al. The beneficial effect over 3 years by pictorial information to patients and their physician about subclinical atherosclerosis and cardiovascular risk: results from the VIPVIZA randomized clinical trial. Am J Prev Cardiol 2021;7:100199.

[49] Sandhu AT, Rodriguez F, Ngo S, et al. Incidental coronary artery calcium: opportunistic screening of previous nongated chest computed tomography scans to improve Statin rates (NOTIFY-1 Project). Circulation 2023;147:703–14.

[50] Ferri N, Ruscica M, Santos RD, et al. Fixed combination for the treatment of dyslipidaemia. Curr Atheroscler Rep 2023;25:691–9.

[51] Katzmann JL, Sorio-Vilela F, Dornstauder E, et al. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/ ezetimibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clin Res Cardiol 2022; 111:243–52. [52] Herrett E, Williamson E, Brack K, et al. The effect of statins on muscle symptoms in primary care: the StatinWISE series of 200 N-of-1 RCTs. Health Technol Assess 2021;25:1–62.

[53] Bytyci I, Penson PE, Mikhailidis DP, et al. Prevalence of statin intolerance: a metaanalysis. Eur Heart J 2022;43:3213–23.

[54] Pollak KI, Krause KM, Yarnall KS, et al. Estimated time spent on preventive services by primary care physicians. BMC Health Serv Res 2008;8:245.

[55] Zheutlin AR, Zhang M, Conroy MB. Clinical encounter length and initiation of statin therapy for primary prevention among adults with elevated atherosclerotic cardiovascular disease risk. Am J Prev Cardiol 2023;13:100450.

[56] Langer A, Tan M, Goodman SG, et al. GOAL Canada: physician education and support can improve patient management. CJC Open 2020;2:49–54.

[57] Vartak N, Ong C, Huang X, et al. Gender differences in lipid management, LDL-C goal attainment, and prescribing practices. J Clin Lipidol 2026;20:438–43.

[58] Lopez-Gil JF, Abellan-Huerta J, Abellan-Aleman J. The Gulliver syndrome: a conceptual framework to address therapeutic inertia in patients with borderline cardiovascular risk profiles. Front Cardiovasc Med 2025;12:1652447.

[59] Davis JR, Razavi AC, Ellberg CC, et al. Utility of coronary artery calcium scoring in low-risk patients: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Prev Cardiol 2025;24:101329.

[60] Ruscica M, Macchi C, Pavanello C, et al. Appropriateness of statin prescription in the elderly. Eur J Intern Med 2018;50:33–40.

[61] Bruggen FHV, Diamond DM. Is targeting LDL-C levels below 70 mg/dL beneficial for cardiovascular and overall health? A critical examination of the evidence. J Clin Med 2025;14.

[62] Oterino A, Fernandez Olmo R, Martin Toro M, et al. Intensive lipid-lowering strategies and major cardiovascular events in patients aged >/=65 years: a metaanalysis of randomized trial subgroups. Atherosclerosis 2026;415:120714.

[63] Zoungas S, Curtis A, Spark S, et al. Statins for extension of disability-free survival and primary prevention of cardiovascular events among older people: protocol for a randomised controlled trial in primary care (STAREE trial). BMJ Open 2023;13: e069915.

[64] Hopper I, Marwick TH, Wolfe R, et al. STAREE-HEART: a randomized placebocontrolled trial of atorvastatin effects on a marker of cardiac aging in older individuals without prior cardiovascular disease events: protocol and baseline description of participants. Am Heart J 2025;290:140–52.

[65] Corn G, Melbye M, Hlatky MA, et al. Association between Age and low-density lipoprotein cholesterol response to statins : a Danish nationwide cohort Study. Ann Intern Med 2023;176:1017–26.

[66] Yourman LC, Cenzer IS, Boscardin WJ, et al. Evaluation of time to benefit of statins for the primary prevention of cardiovascular events in adults aged 50 to 75 years: a meta-analysis. JAMA Intern Med 2021;181:179–85.

[67] Defesche JC, Lansberg PJ, Umans-Eckenhausen MA, et al. Advanced method for the identification of patients with inherited hypercholesterolemia. Semin Vasc Med 2004;4:59–65.

[68] Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group, BMJ 1991;303: 893–6.

[69] Wiegman A, Bourbon M, Freiberger T, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2026.

[70] Pederiva C, Galimberti F, Casula M, et al. Diagnosis and screening strategies for detection of familial hypercholesterolaemia in children and Adolescents in Italy: a Survey from the LIPIGEN paediatric Group. Children 2025;12.

[71] Sarkies MN, Watts GF, Gidding SS, et al. Implementation strategies for improving the care of familial hypercholesterolaemia from the International Atherosclerosis Society: next steps in implementation science and practice. Am J Prev Cardiol 2

[72] Mach F, Roeters van Lennep JE, Koskinas KC. The ’10 commandments’ for the 2025 focused update of the 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2026;47:658–9.

[73] Sbrana F, Dal Pino B, Schettler VJJ, et al. Lipoprotein apheresis in the era of new lipid-lowering therapies. Eur Heart J 2026.

[74] Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013;381: 40–6.

[75] Beliard S, Saheb S, Litzler-Renault S, et al. Evinacumab and cardiovascular outcome in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2024;44:1447–54.

[76] Ruscica M, Sirtori CR, Corsini A, et al. Lipoprotein(a): knowns, unknowns and uncertainties. Pharmacol Res 2021;173:105812.

[77] Fichtner I, Macchi C, Rizzuto AS, et al. Lipoprotein(a) and the atherosclerotic burden – should we wait for clinical trial evidence before taking action? Atheroscler Plus 2024;58:16–23.

[78] Loh WJ, Pang J, Chakraborty A, et al. Cascade testing of children and adolescents for elevated Lp(a) in pedigrees with familial hypercholesterolaemia. J Clin Lipidol 2024;18:e33–7.

[79] Ellis KL, Perez de Isla L, Alonso R, et al. Value of measuring Lipoprotein(a) during Cascade testing for familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2019;73: 1029–39.

[80] Tarugi P, Bertolini S, Calandra S, et al. Consensus document on diagnosis and management of familial hypercholesterolemia from the Italian Society for the Study of Atherosclerosis (SISA). Nutr Metabol Cardiovasc Dis 2024;34:1819–36.