Tổng quan về tỷ số thắng (Win Ratio) và cách ứng dụng trên lâm sàng

Ths.BS CKI. LÊ HOÀI THÁI DƯƠNG

Ths.BS CKI. NGÔ VÕ NGỌC HƯƠNG

BS CKII. THƯỢNG THANH PHƯƠNG

1. GIỚI THIỆU

Trong các thử nghiệm lâm sàng, đặc biệt là phân ngành tim mạch, các tiêu chí gộp (composite endpoints), bao gồm biến cố tử vong và biến cố không tử vong, được áp dụng phổ biến, nhằm đánh giá toàn diện hiệu quả can thiệp. Theo truyền thống, mô hình tỷ lệ rủi ro Cox (Cox proportional hazards model) dựa trên nguyên lý “thời gian đến biến cố đầu tiên” (time-to-first event) là công cụ phân tích chuẩn. Mặc dù sở hữu ưu điểm đơn giản và dễ tái lập, cách tiếp cận này bộc lộ những hạn chế mang tính hệ thống khi đồng nhất hóa các biến cố có mức độ nghiêm trọng khác nhau.¹

Để giải quyết triệt để các khiếm khuyết này và đảm bảo kết quả phân tích phản ánh chính xác theo thứ tự ưu tiên của các biến cố trong thực hành, Stuart J. Pocock và các cộng sự đã giới thiệu phương pháp thống kê “Tỷ số thắng – Win Ratio” (WR) vào năm 2012.² Nguyên lý cốt lõi của WR là thiết lập một hệ thống phân cấp lâm sàng (clinical hierarchy) cho các thành phần của tiêu chí, sắp xếp theo thứ tự giảm dần từ biến cố tử vong đến các biến cố ít nghiêm trọng hơn hoặc đến các tiêu chí do bệnh nhân tự báo cáo.

Dù mang lại những giá trị phân tích vượt trội, WR vẫn được giới chuyên môn khuyến cáo là một công cụ “hấp dẫn nhưng tiềm ẩn rủi ro đánh lừa” (seductive but potentially misleading) nếu bị lạm dụng hoặc diễn giải sai lệch.³ Vì vậy, qua bài viết này, chúng tôi muốn trình bày tổng quan về nền tảng lý thuyết, nguyên lý vận hành, phân tích ưu điểm và các cạm bẫy thống kê của WR, từ đó nêu quan điểm về quy chuẩn ứng dụng khách quan của WR trong nghiên cứu y khoa đương đại.

2. HẠN CHẾ CỦA MÔ HÌNH ĐÁNH GIÁ TIÊU CHÍ GỘP TRUYỀN THỐNG

Mô hình tỷ lệ rủi ro Cox truyền thống khi đánh giá “thời gian đến khi xảy ra biến cố đầu tiên” vấp phải 03 giới hạn cốt lõi sau:¹

2.1 Đồng nhất hóa trọng số lâm sàng

Phương pháp này xem xét tất cả các kết cục một cách ngang hàng. Một biến cố không tử vong (nhập viện do suy tim hoặc nhồi máu cơ tim) được tính trọng số tương đương với tử vong do tim mạch. Sự thiếu phân cấp này đi ngược lại với thực tế điều trị, khi mục tiêu bảo vệ tính mạng luôn là ưu tiên tối thượng.

2.2 Hiện tượng che lấp biến cố tử vong trong tương lai

Đặc thù của bệnh lý tim mạch là các biến cố không tử vong thường diễn ra sớm hơn, có tần suất cao hơn biến cố tử vong. Do mô hình Cox chỉ ghi nhận sự kiện đầu tiên (ví dụ như nhập viện), dữ liệu của bệnh nhân này sẽ lập tức bị loại khỏi các bước phân tích tiếp theo. Hệ quả là, nếu bệnh nhân tử vong ngay sau thời điểm nhập viện đó, biến cố tử vong này hoàn toàn bị phớt lờ và bỏ sót trong mô hình phân tích chính.

2.3 Bỏ sót gánh nặng của các biến cố lặp lại

Phương pháp truyền thống không thể ghi nhận các biến cố tái phát trên cùng một bệnh nhân. Việc bỏ qua gánh nặng tái nhập viện nhiều lần làm mất đi một khối lượng lớn thông tin lâm sàng quý giá phản ánh chính xác chất lượng điều trị và tiến trình cải thiện/tiến triển của bệnh lý.

2.4 Ví dụ minh họa

Thử nghiệm EMPEROR-Preserved⁴: Khi áp dụng phân tích truyền thống, do số lượng ca nhập viện quá áp đảo, mô hình chủ yếu phản ánh tỷ lệ nhập viện. Cách tiếp cận này đã bỏ lọt 148 ca tử vong do tim mạch (chiếm 32% tổng số ca tử vong) chỉ vì các ca này xảy ra sau một biến cố nhập viện trước đó, đồng thời phớt lờ 337 ca tái nhập viện do suy tim (chiếm 36% tổng gánh nặng nhập viện).

Thử nghiệm CLEAR⁵: Thử nghiệm sử dụng tiêu chí kết hợp 4 thành phần và báo cáo kết quả tổng thể dương tính mạnh, có ý nghĩa thống kê cao. Tuy nhiên, lợi ích này bị dẫn dắt hoàn toàn bởi hai thành phần ít quan trọng nhất xảy ra sớm là nhập viện để tái thông mạch vành và nhồi máu cơ tim không tử vong. Đối với tiêu chí tối thượng là tử vong do tim mạch, nhóm được can thiệp không mang lại bất kỳ lợi ích nào, thậm chí số ca tử vong ở nhóm dùng thuốc còn cao hơn nhóm giả dược.

Sự sai lệch này là bằng chứng cho thấy nếu tiếp tục duy trì tư duy phân tích cũ có nguy cơ khiến các nhà lâm sàng (1) diễn giải quá mức hiệu quả thực tế của một liệu pháp hoặc (2) vô tình đánh mất các tiêu chí quan trọng do bị che lấp bởi các biến cố ít nghiêm trọng hơn.¹

3. LỊCH SỬ RA ĐỜI VÀ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA WIN RATIO

Ý tưởng sơ khởi về việc so sánh cặp dựa trên phân cấp thứ bậc lâm sàng được đề xuất bởi hai nhà thống kê Finkelstein và Schoenfeld (1999) thông qua phép kiểm hạng FS (FS rank test).⁶ Nhằm giải quyết bài toán lồng ghép dữ liệu sống còn với các thước đo dọc liên tục (như chất lượng cuộc sống), phép kiểm FS thực hiện nguyên lý “so sánh cặp tổng quát” (generalized pairwise comparisons): các bệnh nhân được ghép cặp chéo; biến cố tử vong được đưa ra so sánh trước, nếu hòa mới chuyển dần xuống các tiêu chí thứ cấp. Kết quả phép kiểm FS được tính toán dựa trên hiệu số (chênh lệch tuyệt đối) giữa tổng số cặp thắng và tổng số cặp thua. Dù mang tính đột phá, phép kiểm FS tồn tại một giới hạn rất lớn là chỉ cung cấp một giá trị P (P-value) duy nhất để xác định ý nghĩa thống kê, hoàn toàn không đưa ra một chỉ số kích cỡ hiệu quả (effect size) cụ thể cùng khoảng tin cậy (CI) để định lượng quy mô lợi ích điều trị.⁷

Nhận thấy giới hạn của phép kiểm FS, đặc biệt là trong bối cảnh các thử nghiệm tim mạch đang cần một thước đo trực quan để phản ánh mức độ lợi ích của các tiêu chí kết hợp, năm 2012, Stuart J. Pocock và các cộng sự đã tiến hành mở rộng toán học trên nền tảng của Finkelstein và Schoenfeld để chính thức khai sinh chỉ số Win Ratio.² Pocock giữ nguyên lý phân cấp lâm sàng nhưng thay đổi bản chất phép toán tổng hợp từ “hiệu số” sang cấu trúc “tỷ số”: bằng cách lấy tổng số cặp thắng chia cho tổng số cặp thua của nhóm can thiệp.

Sự chuyển đổi này biến phương pháp tiếp cận kết cục theo thứ bậc thành một thước đo định lượng độc lập, có bản chất trực quan (tương đồng với cách tiếp cận của Hazard Ratio hoặc Odds Ratio), giúp WR bùng nổ và trở thành chuẩn mực thống kê mới trong các nghiên cứu tim mạch hiện đại.⁸

4. NGUYÊN LÝ VẬN HÀNH VÀ PHƯƠNG PHÁP BẮT CẶP SO SÁNH

4.1 Nguyên lý vận hành

Như hình 1, nền tảng của WR dựa trên việc xây dựng một hệ thống phân cấp các biến cố theo mức độ quan trọng trên lâm sàng, từ “tồi tệ nhất” đến “ít tồi tệ hơn”, bao gồm:

• Bậc 1 (Ưu tiên cao nhất): Biến cố tử vong (tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tử vong do tim mạch).
• Bậc 2 (Ưu tiên trung gian): Biến cố bệnh lý không tử vong (số lần nhập viện do suy tim, đột quỵ, nhồi máu cơ tim).
• Bậc 3 (Ưu tiên cuối cùng): Tiêu chí định lượng hoặc chất lượng sống do bệnh nhân tự báo cáo (thang điểm KCCQ, khoảng cách đi bộ 6 phút, nồng độ dấu ấn sinh học NT-proBNP).

Hình 1: Minh họa hệ thống phân cấp của các biến cố theo mức độ quan trọng trên lâm sàng trong Win Ratio

Nguồn: Pocock, S. J., The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use, 2024.

Khi tiến hành phân tích, mọi bệnh nhân thuộc nhóm can thiệp (Treatment – T) sẽ được bắt cặp so sánh với bệnh nhân thuộc nhóm đối chứng (Control – C) tuần tự theo hệ thống phân cấp để xác định kết quả (Hình 2):

Bước 1: So sánh cặp đôi ở Bậc 1 (Tử vong). Nếu bệnh nhân nào tử vong trước, bệnh nhân đó bị tính là Thua (Loss), người còn lại sống sót lâu hơn là Thắng (Win).

Bước 2: Nếu cả hai bệnh nhân đều sống sót hết thời gian theo dõi hoặc cùng tử vong tại một thời điểm (không thể phân định thắng thua ở Bậc 1), cặp đôi được coi là hòa ở Bậc 1. Khi đó, thuật toán tự động trượt xuống Bậc 2 (Nhập viện) để đọ sức dựa trên tiêu chí ai bị nhập viện trước hoặc ai có số lần nhập viện ít hơn.

Bước 3: Nếu tiếp tục không thể phân định, cặp đôi trượt xuống Bậc 3 (Chất lượng cuộc sống). Sau khi đi qua toàn bộ các bậc phân cấp mà kết cục hai bên vẫn hoàn toàn tương đồng, cặp đôi đó mới chính thức bị tuyên bố là Hòa (Tie).

Hình 2: Minh họa các trường hợp được xác định Thắng, Thua và Hòa khi trong               so sánh cặp.

Nguồn: Pocock, S. J., The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use, 2024.

4.2. Các phương pháp bắt cặp so sánh

Tùy thuộc vào bản chất thiết kế nghiên cứu, có ba phương pháp độc lập để thực hiện ghép cặp:^2,8

Win Ratio không bắt cặp (Unmatched WR): là phương pháp phổ biến nhất trong các thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi (RCT) quy mô lớn. Thuật toán thực hiện so sánh chéo toàn diện: mỗi một bệnh nhân của nhóm can thiệp sẽ lần lượt được ghép cặp với tất cả các bệnh nhân thuộc nhóm đối chứng. Ưu điểm là khai thác triệt để cỡ mẫu, song nhược điểm là tạo ra các cặp đọ sức thiếu tương đồng về mặt bệnh học (ví dụ: ghép cặp giữa một cụ ông 80 tuổi suy tim giai đoạn cuối với một phụ nữ 35 tuổi triệu chứng nhẹ).

Win Ratio bắt cặp (Matched WR): Thường ứng dụng trong các nghiên cứu quan sát hoặc thử nghiệm có kiểm soát rủi ro nghiêm ngặt. Thuật toán bắt buộc phải ghép cặp 1:1 giữa một bệnh nhân nhóm T và một bệnh nhân nhóm C dựa trên sự tương đồng (gần như) tuyệt đối về đặc điểm bệnh nhân hoặc điểm số nguy cơ (propensity score/risk score). Mọi cuộc so sánh đều diễn ra “công bằng”, giúp cô lập hoàn toàn hiệu quả thực chất của thuốc/can thiệp. Tuy nhiên, mô hình này rất khó triển khai do thách thức trong việc xác định chính xác tất cả các biến số tiên lượng nền từ trước.

Win Ratio phân tầng (Stratified WR): được xem là giải pháp dung hòa tối ưu. Toàn bộ quần thể nghiên cứu được chia tách thành các phân tầng độc lập dựa trên một vài yếu tố rủi ro cốt lõi đã xác định trước (như phân tầng theo mức độ phân suất tống máu HFrEF/HFpEF, hoặc có/không có đái tháo đường đi kèm). Quá trình so sánh chéo không bắt cặp sau đó chỉ diễn ra trong nội bộ của từng tầng cụ thể. Cuối cùng, WR riêng biệt của từng tầng sẽ được tổng hợp toán học bằng trọng số để đưa ra một ước lượng WR chung cuối cùng. Phương pháp này được các hiệp hội thống kê khuyến nghị ưu tiên áp dụng cho các thử nghiệm có sự mất cân bằng đặc điểm nền ban đầu.

5. CÁCH TRÌNH BÀY VÀ DIỄN GIẢI KẾT QUẢ

Việc trình bày và diễn giải kết quả theo phương pháp WR đòi hỏi sự cẩn trọng cao để đảm bảo tính minh bạch. Kết luận nghiên cứu không được phép phụ thuộc vào một chỉ số đơn lẻ mà cần có sự kết hợp của nhiều thước đo thống kê bổ trợ nhau.

5.1. Chỉ số Win Ratio

• Công thức^2,8:

• Diễn giải ý nghĩa: Giá trị WR cho thấy phương pháp điều trị mang lại lợi ích tốt hơn so với đối chứng. Về bản chất, đối với bất kỳ cặp bệnh nhân ngẫu nhiên nào phân định được kết quả, WR thể hiện tỷ lệ chênh (odds) giành chiến thắng của bệnh nhân thuộc nhóm can thiệp.

Ví dụ: Chỉ số WR = 1,87 đồng nghĩa với lợi ích trong nhóm can thiệp cao gấp 1,87 lần so với nhóm đối chứng.

5.2. Chỉ số Win Difference

Một nguyên tắc cốt lõi trong thống kê lâm sàng là bất kỳ thước đo hiệu quả tương đối nào (như WR hay Hazard Ratio) đều bắt buộc phải được trình bày song song với một thước đo hiệu quả tuyệt đối. Trong phương pháp này, chỉ số Win Difference (WD), hay còn gọi là lợi ích điều trị ròng (net treatment benefit), đảm nhiệm vai trò đó.^1,8

• Công thức:^2,8

• Diễn giải ý nghĩa: Phân tích WD cho tổng thể và phân tích riêng cho từng thành phần trong hệ thống phân cấp giúp làm rõ biến cố nào thực sự đóng góp vào tỷ lệ WR chung. Điều này giúp xác định lợi ích can thiệp đến từ việc giảm tử vong hay chỉ đơn thuần là giảm nhập viện/cải thiện triệu chứng. Ngoài ra, WD giúp phản ánh chính xác tỷ lệ các cặp “hòa” (ties) trong thử nghiệm, tránh việc phóng đại hiệu quả điều trị.

5.3. Khoảng tin cậy (CI) và Giá trị P

Giá trị “điểm” của WR là không đủ tiêu chuẩn cho một báo cáo lâm sàng; nó bắt buộc phải đi kèm với Khoảng tin cậy 95% (95% CI) và Giá trị P (P-value).⁸

• 95% CI: Giúp ước lượng về quy mô hiệu quả điều trị (magnitude of treatment effect) trong quần thể thực tế, giúp đánh giá độ chính xác và biên độ dao động của lợi ích.
• Giá trị P: Phép thử ý nghĩa thống kê (thường với ngưỡng P < 0,05) để xác nhận liệu lợi ích nghiêng về nhóm can thiệp là thực chất hay chỉ do sai số chọn mẫu ngẫu nhiên.

5.4. Ví dụ minh họa

Nghiên cứu PARTNER (WR 1,87) (Hình 3)⁹: Thử nghiệm này đánh giá phương pháp thay van động mạch chủ qua đường ống thông (TAVI) so với điều trị chuẩn ở bệnh nhân hẹp van động mạch chủ nguy cơ cao. Với hệ thống phân bậc kết cục, từ thời gian đến khi tử vong cho tới thời gian đến khi tái nhập viện, tỷ lệ WR đạt mức ấn tượng là 1,87 (95% CI 1,35–2,54; p < 0,0001). Lợi ích tuyệt đối (WD) đạt 26,8%, và quan trọng nhất, sự chênh lệch này chủ yếu được thúc đẩy bởi kết cục giảm tử vong (thành phần kết cục tử vong đóng góp tới 18,6% vào WD).

Hình 3. Kết quả nghiên cứu PARTNER, Nguồn: Pocock, S. J.,

The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use, 2024

 Nghiên cứu EMPEROR-Preserved (WR 1,25) (Hình 4):⁴ Thử nghiệm đánh giá thuốc empagliflozin so với giả dược trên bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn. Dù WR đạt 1,25 (95% CI 1,09 – 1,43; p = 0,001) nhưng do đa số bệnh nhân ở cả hai nhóm đều sống sót và không phải nhập viện, tỷ lệ các cặp “hòa” (ties) lên tới 88,2%. Do vậy, giá trị WD thực tế chỉ là 2,7%. Hơn nữa, lợi ích này “gần như” chỉ được dẫn dắt nhờ sự sụt giảm các ca nhập viện do suy tim, trong khi thuốc có rất ít tác động lên tiêu chí quan trọng nhất phải là tử vong do tim mạch.

Hình 4. Kết quả nghiên cứu EMPEROR-Preserved,

Nguồn: Pocock, S. J., The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use, 2024

6. CÁC ƯU ĐIỂM CỦA WIN RATIO

So với các mô hình phân tích truyền thống (vốn bị giới hạn ở việc đánh giá “thời gian đến biến cố lâm sàng đầu tiên”), WR sở hữu ưu điểm lớn về tính linh hoạt. Phương pháp này cho phép tích hợp các cấu trúc dữ liệu phức tạp vào cùng một hệ thống phân cấp, phản ánh toàn diện hơn gánh nặng bệnh tật và lợi ích điều trị thực tế.¹

6.1. Tích hợp các biến cố lặp lại

Phân tích truyền thống thường bỏ qua các biến cố tái phát khi chỉ ghi nhận biến cố đầu tiên. WR giải quyết triệt để vấn đề này bằng cách đưa số lượng biến cố (số lần nhập viện) hoặc tổng số ngày nằm viện thành một bậc độc lập trong hệ thống phân cấp so sánh. Thay vì chỉ tính thời gian đến lần nhập viện đầu tiên, WR so sánh hai bệnh nhân trong cùng một cặp dựa trên tổng số lần gặp biến cố (tổng số lần nhập viện hoặc tổng số ngày nằm viện) trong suốt khoảng thời gian theo dõi chung (shared follow-up time). Bệnh nhân nào có số lần nhập viện/số ngày nằm viện ít hơn sẽ được tính là “chiến thắng”. Phương pháp tiếp cận này có độ tin cậy cao và hoàn toàn không đòi hỏi các phép tính thống kê phức tạp như những mô hình phân tích biến cố lặp lại truyền thống.

Tuy vậy, cần lưu ý là việc tích hợp biến cố lặp lại giúp phản ánh toàn diện gánh nặng bệnh tật nhưng không đảm bảo luôn làm tăng sức mạnh thống kê. Thực tế từ các thử nghiệm như EMPEROR-Reduced¹⁰ và EMPEROR-Preserved⁴ cho thấy, việc dùng tiêu chí tổng số lần nhập viện vẫn mang lại kết quả WR tương tự, hoặc thậm chí còn thấp hơn một chút, so với so sánh thời gian đến biến cố đầu tiên.

6.2. Tích hợp các tiêu chí định lượng

            Để đánh giá hiệu quả điều trị (khách quan lẫn chủ quan) cũng như làm gia tăng sức mạnh thống kê (đặc biệt trong các thử nghiệm có ít biến cố lâm sàng), WR cho phép bổ sung các tiêu chí định lượng vào cuối hệ thống phân cấp, như các kết cục do bệnh nhân tự báo cáo (ví dụ, điểm chất lượng cuộc sống – KCCQ, thước đo chức năng thể chất như khoảng cách đi bộ 6 phút – 6MWD), hoặc các dấu ấn sinh học (NT-proBNP).

7. CÁC SAI LẦM CẦN TRÁNH KHI DIỄN GIẢI KẾT QUẢ

Dù mang lại góc nhìn đột phá, WR là một công cụ “hấp dẫn nhưng tiềm ẩn rủi ro đánh lừa” (seductive but potentially misleading) khiến người phân tích kết quả có thể mắc phải 03 sai lầm phổ biến sau:^3,8

7.1. Sai lầm 1: Xem Win Ratio tương đương với Hazard Ratio

Hazard Ratio (HR) đo lường tỷ lệ sự kiện theo thời gian thực tế (biến cố xảy ra sớm hay muộn). WR hoàn toàn không phản ánh trực tiếp trục thời gian này. Một phương pháp điều trị có thể “thắng” ở tiêu chí tử vong chỉ nhờ việc bệnh nhân sống lâu hơn đối chứng vỏn vẹn một ngày – chiến thắng này không mang nhiều khác biệt về ý nghĩa lâm sàng.

Bên cạnh đó, WR không phải là nghịch đảo của HR. Một giá trị WR là 1,25 (chỉ xét trên các cặp không hòa) không đồng nghĩa với việc giảm 25% rủi ro trên toàn bộ quần thể như cách hiểu của HR.

Ngoài ra, WR không cho phép ngoại suy ra mức độ bền vững của hiệu quả điều trị theo thời gian, đồng thời không thể dùng để tính toán trực tiếp chỉ số tuyệt đối quan trọng là Số bệnh nhân cần điều trị (Number Needed to Treat – NNT).

7.2. Sai lầm 2: Nhận định kết quả tổng thể theo các tiêu chí ít quan trọng hơn

Nguyên lý của WR là khi một cặp bệnh nhân đã được phân định thắng-thua ở bất kỳ cấp độ so sánh kết cục nào, “chiến thắng” này đều được tính trọng số ngang nhau (1 điểm), bất kể tiêu chí đó là tử vong hay chỉ là điểm chất lượng cuộc sống. Do các tiêu chí nghiêm trọng (tử vong) thường có tỷ lệ hòa rất cao, các cặp sẽ được đẩy xuống so sánh theo các tiêu chí định lượng hoặc tiêu chí phụ lần lượt đến cuối hệ thống phân cấp. Hệ quả là chỉ số WR tổng thể dương tính có thể hoàn toàn do các biến số ít quan trọng quyết định.

• Minh họa thực tế:
  • Thử nghiệm PARAGLIDE-HF¹¹: Lợi ích của WR phần lớn được thúc đẩy bởi sự thay đổi của dấu ấn sinh học NT-proBNP (biến số sinh lý), thay vì các kết cục chính là tử vong hay nhập viện.
  • Thử nghiệm TRILUMINATE¹²: Dù đạt WR là 1,48 rất ấn tượng, toàn bộ lợi ích này lại được tạo ra từ tiêu chí chất lượng cuộc sống (điểm KCCQ) do bệnh nhân tự báo cáo. Kết quả này áp đảo hoàn toàn số ca nhập viện do suy tim ở nhóm can thiệp. Đáng ngại hơn, do đây là thử nghiệm mở (không làm mù), tiêu chí chủ quan này rất dễ bị nhiễu bởi hiệu ứng giả dược (placebo effect).

7.3. Sai lầm 3: Bỏ qua các cặp “hòa” (ties), dẫn đến phóng đại hiệu quả điều trị

Công thức tính WR tiêu chuẩn loại bỏ hoàn toàn các cặp hòa khỏi mẫu số. Trong các thử nghiệm lâm sàng, nếu phần lớn bệnh nhân không gặp biến cố thì sẽ tạo ra số lượng cặp hòa rất lớn. Việc loại bỏ các cặp hòa sẽ làm khuếch đại quá mức quy mô hiệu quả (effect size).

• Minh họa thực tế: Trong thử nghiệm EMPULSE^13,14, WR được báo cáo là 1,36 (gợi ý nhóm điều trị có xác suất thắng cao hơn 36%). Tuy nhiên, nếu tính cả 6,4% số cặp hòa vào tổng thể, xác suất giành chiến thắng thực tế của bệnh nhân dùng thuốc so với giả dược chỉ là 54% (rất sát với mức ngẫu nhiên 50-50%).
• Hệ quả: Việc phớt lờ các cặp hòa sẽ làm mất đi thông tin về sự tương đồng kết quả giữa hai nhóm, gây rủi ro đặc biệt lớn nếu áp dụng WR trong các thử nghiệm không thua kém (non-inferiority trials).

7.4. Giải pháp khắc phục

Để khắc phục các cạm bẫy thống kê nêu trên, các chuyên gia xử lý số liệu khuyến nghị áp dụng quy chuẩn phân tích và diễn giải toàn diện, dựa trên ba trụ cột sau:

7.4.1. Sử dụng chỉ số Win Odds thay thế hoặc song hành cùng Win Ratio

Để loại bỏ sai lệch phóng đại hiệu quả can thiệp do bỏ qua các cặp hòa, chỉ số Win Odds (WO) nên được báo cáo thay thế hoặc song hành cùng WR.

Về mặt toán học, WO xử lý các cặp hòa bằng cách phân bổ đều một nửa số lượng cặp hòa vào cả số cặp thắng và số cặp thua trước khi tính tỷ số:⁸

Cách tiếp cận này giúp kéo kết quả về mức phản ánh đúng thực tế lâm sàng. Lấy minh chứng là thử nghiệm TRILUMINATE⁹ (nơi các cặp hòa chiếm tới 40%), việc áp dụng WO đã hạ tỷ lệ hiệu quả từ mức phóng đại 1,48 (của WR) xuống mức thực tế hơn là 1,28. Theo đó, các nhà thống kê khuyến nghị WO nên được tính toán quy chuẩn cho mọi nghiên cứu sử dụng kết cục chính, trừ khi tỷ lệ các cặp hòa ở mức không đáng kể.

7.4.2. Phân tích chi tiết từng thành phần tiêu chí

Lầm tưởng về hiệu quả can thiệp có thể xảy ra nếu chỉ nhìn vào một con số WR tổng thể. Bác sĩ lâm sàng cần phân tích cụ thể tỷ lệ thắng/thua/hòa, cũng như chỉ số WR hoặc WD cho từng thành phần riêng lẻ trong hệ thống kết cục phân cấp. Việc này giúp làm rõ động lực thực sự tạo nên lợi ích của nhóm điều trị: liệu lợi ích đó đến từ các biến cố cứng (như giảm tỷ lệ tử vong) hay chỉ đơn thuần do cải thiện các tiêu chí mềm (như triệu chứng hoặc dấu ấn sinh học).

7.4.3. Bổ sung các phân tích dựa trên thời gian truyền thống

Mặc dù WR có nhiều ưu điểm, nghiên cứu vẫn cần cung cấp thêm các phân tích phụ thuộc thời gian truyền thống (như đường cong sinh tồn Kaplan-Meier) đối với các biến cố cứng (tử vong, nhập viện). Điều này giúp đánh giá tính bền vững của hiệu quả can thiệp theo thời gian, xác định thời điểm phương pháp điều trị bắt đầu phát huy tác dụng, đồng thời cung cấp chỉ số NNT để hỗ trợ ra quyết định lâm sàng thực tế.

8. KẾT LUẬN

Phương pháp WR là bước tiến đột phá trong phân tích thử nghiệm lâm sàng, đặc biệt trong lĩnh vực tim mạch. Bằng cách thiết lập hệ thống phân cấp tiêu chí dựa trên mức độ ưu tiên lâm sàng thực tế – đặt sinh mạng (tử vong) lên hàng đầu, sau đó mới đến gánh nặng bệnh tật (nhập viện) và chất lượng cuộc sống – WR phản ánh sát sao diễn tiến kết cục bệnh lý của bệnh nhân. Sự linh hoạt trong việc tích hợp biến cố lặp lại và tiêu chí định lượng giúp tối đa hóa nguồn dữ liệu thu thập được, tăng cường sức mạnh thống kê cho nghiên cứu.

Tuy nhiên, WR là một công cụ cần được diễn giải kết quả một cách thận trọng. Việc lạm dụng lồng ghép các tiêu chí phụ quá nhiều có thể dẫn đến kết quả dương tính giả tạo về mặt kỹ thuật, trong khi không cải thiện được tỷ lệ tử vong thực tế. Thêm vào đó, việc loại bỏ các cặp hòa trong công thức tiêu chuẩn dễ làm khuếch đại quá mức quy mô lợi ích của phương pháp điều trị.

Do đó, để bảo toàn giá trị khoa học của WR, các nhà nghiên cứu không nên kết luận dựa trên một chỉ số tổng thể duy nhất. Thay vào đó, cần phải phân tích sự đóng góp của từng thành phần theo thứ bậc (qua chỉ số WD), áp dụng chỉ số WO để kiểm soát các cặp hòa, và kết hợp chặt chẽ với các phân tích lâm sàng truyền thống theo thời gian. Chỉ khi tuân thủ đúng các chuẩn mực này, WR sẽ phát huy trọn vẹn vai trò phân tích sắc bén, định hướng chính xác các quyết định y khoa vì lợi ích cao nhất của người bệnh.

 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Pocock SJ, Gregson J, Collier TJ, Ferreira JP, Stone GW. The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use. Eur Heart J. Nov 21 2024;45(44):4684-4699. doi:10.1093/eurheartj/ehae647
2. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J. Jan 2012;33(2):176-82. doi:10.1093/eurheartj/ehr352
3. Butler J, Stockbridge N, Packer M. Win Ratio: A Seductive But Potentially Misleading Method for Evaluating Evidence from Clinical Trials. Circulation. May 14 2024;149(20):1546-1548. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067786
4. Anker Stefan D, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine. 2021/10/13 2021;385(16):1451-1461. doi:10.1056/NEJMoa2107038
5. Nissen Steven E, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. New England Journal of Medicine. 2023/04/12 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
6. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Combining mortality and longitudinal measures in clinical trials. Stat Med. Jun 15 1999;18(11):1341-54. doi:10.1002/(sici)1097-0258(19990615)18:11<1341::aid-sim129>3.0.co;2-7
7. Wang H, Peng J, Zheng JZ, et al. Win Ratio -An Intuitive and Easy-To-Interpret Composite Outcome in Medical Studies. Shanghai Arch Psychiatry. Feb 25 2017;29(1):55-60. doi:10.11919/j.issn.1002-0829.217011
8. Ajufo E, Nayak A, Mehra MR. Fallacies of Using the Win Ratio in Cardiovascular Trials: Challenges and Solutions. JACC Basic Transl Sci. Jun 2023;8(6):720-727. doi:10.1016/j.jacbts.2023.05.004
9. Leon Martin B, Smith Craig R, Mack M, et al. Transcatheter Aortic-Valve Implantation for Aortic Stenosis in Patients Who Cannot Undergo Surgery. New England Journal of Medicine. 363(17):1597-1607. doi:10.1056/NEJMoa1008232
10. Packer M, Anker Stefan D, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. New England Journal of Medicine. 2020/10/07 2020;383(15):1413-1424. doi:10.1056/NEJMoa2022190
11. Mentz RJ, Ward JH, Hernandez AF, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Patients With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction and Worsening Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2023/07/04/ 2023;82(1):1-12. doi:https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.04.019
12. Sorajja P, Whisenant B, Hamid N, et al. Transcatheter Repair for Patients with Tricuspid Regurgitation. New England Journal of Medicine. 2023/05/17 2023;388(20):1833-1842. doi:10.1056/NEJMoa2300525
13. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nature Medicine. 2022/03/01 2022;28(3):568-574. doi:10.1038/s41591-021-01659-1
14. Pocock SJ, Ferreira JP, Collier TJ, et al. The Win Ratio Method in Heart Failure Trials: Lessons Learnt from EMPULSE. European Journal of Heart Failure. 2023;25(5):632-641. doi:10.1002/ejhf.2853