Cập nhật về hiệu quả và tính an toàn của Dabigatran: Phân tích bổ sung số liệu Re-ly và giám sát sau tiếp thị

0
441

NGHIÊN CỨU RE-LY: HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA DABIGATRAN

  Dabigatran là một thuốc chống đông uống mới, có tác dụng ức chế trực tiếp thrombin. Vị trí của dabigatran trong phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống đã được xác lập bởi nghiên cứu RE-LY(Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy).1

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

 

NGHIÊN CỨU RE-LY: HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA DABIGATRAN

  Dabigatran là một thuốc chống đông uống mới, có tác dụng ức chế trực tiếp thrombin. Vị trí của dabigatran trong phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống đã được xác lập bởi nghiên cứu RE-LY(Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy).1  RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 bệnh nhân rung nhĩ kèm ít nhất một tình trạng sau: tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, phân suất tống máu thất trái dưới 40%, có triệu chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA trong vòng 6 tháng trước, và tuổi ít nhất là 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạch vành. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: bệnh van tim nặng, đột quị trong vòng 14 ngày hoặc đột quị nặng trong vòng 6 tháng trước, độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút, bệnh gan tiến triển và có thai.

  Bệnh nhân tham gia RE-LY được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Các tiêu chí đánh giá tính an toàn gồm: chảy máu nặng (chảy máu khiến Hb giảm ≥ 20 g/l, phải truyền ≥ 2 đơn vị máu, hoặc chảy máu có triệu chứng vào một cơ quan quan trọng), chảy máu nguy hiểm đến tính mạng (chảy máu gây chết, chảy máu trong hộp sọ có triệu chứng, chảy máu gây giảm Hb ≥ 50 g/l hoặc khiến phải truyền ≥ 4 đơn vị máu hoặc phải phẫu thuật) và chảy máu nội sọ.

  Kết quả RE-LY cho thấy so với warfarin, dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương và dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu quả cao hơn trong việc phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống (mức giảm nguy cơ của dabigatran 150  mg x 2/ngày so với warfarin là 34%, p < 0,001). Về mặt an toàn, dabigatran 150 mg x 2/ngày có tần suất chảy máu nặng tương đương warfarin nhưng ít gây chảy máu nguy hiểm đến tính mạng và chảy máu nội sọ hơn. So với warfarin, dabigatran 110 mg x 2/ngày giảm có ý nghĩa tần suất chảy máu nặng, chảy máu nguy hiểm đến tính mạng lẫn chảy máu nội sọ.

  Mới đây các tác giả RE-LY đã phân tích bổ sung số liệu của nghiên cứu này nhằm tìm hiểu việc sử dụng các nguồn lực để xử trí chảy máy nặng cũng như hậu quả của chảy máu nặng ở những bệnh nhân tham gia RE-LY. Kết quả phân tích được nêu trên bảng 1 và bảng 2. Kết quả này cho thấy bệnh nhân chảy máu nặng ở 2 nhóm dabigatran phải truyền máu nhiều hơn nhưng bù lại ít dùng huyết tương tươi hơn so với bệnh nhân chảy máy nặng ở nhóm warfarin. Trong số những người chảy máu nặng, tỉ lệ phải nhập viện, tỉ lệ phải phẫu thuật và thời gian nằm viện của những người dùng dabigatran và những người dùng warfarin tương đương nhau. Những bệnh nhân dùng dabigatran bị chảy máu nặng nằm khoa săn sóc đặc biệt ngắn hơn so với những bệnh nhân dùng warfarin bị chảy máu nặng.

Bảng 1:Các biện pháp xử trí chảy máu nặng trong nghiên cứu RE-LY

 

   Dabigatran*

      Warfarin

 Trị số p

Số bệnh nhân chảy máu nặng

    741

    421

 

  Truyền máu, n (%)

    439 (59,2)

    210 (49,9)

    0,002

  Truyền huyết tương tươi, n (%)

    147 (19,8)

    127 (30,2)

 < 0,001

  Vitamin K, n (%)

      70 (9,4)

    115 (27,3)

 < 0,001

  Phức hợp prothrombin đậm đặc, n (%)

        5 (0,7)

        5 (1,2)

    0,36

  Yếu tố VIIa tái tổ hợp, n (%)

        8 (1,1)

        3 (0,7)

    0,53

*Chung cả 2 nhóm dabigatran 150 m x 2/ngày và 110 mg x 2/ngày

Bảng 2:Hậu quả của chảy máu nặng trong nghiên cứu RE-LY

 

   Dabigatran*

      Warfarin

 Trị số p

Số bệnh nhân chảy máu nặng

    741

    421

 

  Bệnh nhân phải nhập viện, n (%)

    456 (61,5)

    254 (60,3)

    0,68

  Số ngày nằm viện, trung bình (ĐLC)

     8,4 (9,1)

     8,9 (9,8)

    0,48

  Số đêm nằm ICU,  trung bình (ĐLC)

     1,6 (4,3)

     2,7 (6,6)

    0,01

  Bệnh nhân phải phẫu thuật, n (%)

      90 (12,1)

      63 (15,0)

    0,17

*Chung cả 2 nhóm dabigatran 150 m x 2/ngày và 110 mg x 2/ngày

DỰ HẬU CỦA BỆNH NHÂN CHẢY MÁU NẶNG TRONG KHI ĐANG DÙNG DABIGATRAN: TỔNG HỢP SỐ LIỆU CÁC NGHIÊN CỨU PHA III

  Ngoài chỉ định ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, dabigatran còn được nghiên cứu trong chỉ định phòng ngừa và điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Mới đây Schulman và cộng sự đã thực hiện một phân tích gộp số liệu của RE-LY và 4 nghiên cứu pha III khác gồm RE-COVER và RE-COVER II (so sánh dabigatran và warfarin trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp) và RE-MEDY và RE-SONATE (so sánh dabigatran và warfarin trong phòng ngừa thứ phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch) nhằm đánh giá dự hậu của những bệnh nhân bị chảy máu nặng trong khi đang dùng dabigatran hoặc warfarin.2  Tổng số bệnh nhân được đưa vào phân tích gộp là 27.419, trong đó có 16.755 người được điều trị bằng dabigatran trong thời gian ít nhất 6 tháng. Kết quả phân tích cho thấy tử vong dồn tính đến ngày thứ 30 sau một biến cố chảy máu nặng ở bệnh nhân dùng dabigatran thấp hơn so với bệnh nhân dùng warfarin (sự khác biệt gần có ý nghĩa thống kê với trị số p của phép kiểm log-rank là 0,52, xem hình 1). Sau khi hiệu chỉnh theo tuổi, giới, cân nặng, chức năng thận và liệu pháp chống huyết khối dùng kèm theo, các nhà nghiên cứu nhận thấy tử vong 30 ngày sau một biến cố chảy máu nặng của bệnh nhân dùng dabigatran (tính chung 2 liều 110 mg x 2 và 150 mg x 2/ngày) thấp hơn 34% (p = 0,05) so với bệnh nhân dùng warfarin.

  Như vậy, từ phân tích bổ sung số liệu của RE-LY và tổng hợp số liệu các nghiên cứu pha III với dabigatran có thể rút ra kết luận là bệnh nhân dùng dabigatran bị chảy máu nặng: (1) sử dụng các nguồn lực y tế (nằm viện, truyền các sản phẩm máu) tương đương bệnh nhân dùng warfarin bị chảy máu nặng; (2) nằm khoa săn sóc đặc biệt ngắn hơn so với bệnh nhân dùng warfarin bị chảy máu nặng; (3) có tử vong sau 30 ngày thấp hơn so với bệnh nhân dùng warfarin bị chảy máu nặng. Đối với một thuốc chống đông mới như dabigatran, những thông tin này rất quan trọng vì giúp y giới tin tưởng hơn vào tính an toàn của thuốc.

Hình 1:Tử vong dồn tính đến ngày thứ 30 sau một biến cố chảy máu nặng ở bệnh nhân dùng warfarin (đường trên) và bệnh nhân dùng dabigatran (đường dưới).

THEO DÕI DÀI HẠN SAU RE-LY: KHẢO SÁT RELY-ABLE

  RELY-ABLE (The Long Term Multicenter Extension of Dabigatran Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) là một nghiên cứu quan sát có mục tiêu là đánh giá hiệu quả và tính an toàn về dài hạn của điều trị bằng dabigatran tiếp theo nghiên cứu RE-LY.3Bệnh nhân được tuyển vào RELY-ABLE nếu vào lúc chấm dứt RE-LY vẫn còn sống, còn uống dabigatran và được theo dõi tại một trung tâm có tham gia RELY-ABLE. Liều dabigatran tiếp tục được mù đôi trong 2,3 năm nữa. Việc phân tích kết quả được thực hiện theo 2 giai đoạn: riêng RELY-ABLE (hậu RE-LY) và kết hợp RE-LY + RELY-ABLE (từ khi bắt đầu RE-LY đến khi kết thúc RELY-ABLE). Trên bảng 3 là lưu đồ tuyển bệnh nhân dùng dabigatran vào RELY-ABLE. Có 5851 bệnh nhân được tuyển vào RELY-ABLE. Thời gian theo dõi trung bình của những người này chỉ tính riêng trong RELY-ABLE là 2,3 năm và tính từ khi bắt đầu RE-LY đến khi kết thúc RELY-ABLE là 4,25 năm.

  Kết quả theo dõi dài hạn được nêu trên bảng 4 và bảng 5. Trên bảng 4 là tần suất đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống(Trong RE-LY tần suất đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống là 1,53%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 1,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 1,69%/năm ở nhóm warfarin). Trên bảng 5  là tần suất chảy máu nặng (Trong RE-LY tần suất chảy máu nặng là 2,71%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg, 3,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg và 3,36%/năm ở nhóm warfarin). Kết quả này chứng tỏ trong giai đoạn hậu RE-LY tần suất đột quị  hoặc thuyên tắc mạch hệ thống cũng như tần suất chảy máu nặng của bệnh nhân dùng dabigatran vẫn ở mức thấp, tương tự như trong RE-LY. Khảo sát RELY-ABLE đã khẳng định hiệu quả và tính an toàn về dài hạn của dabigatran trong chỉ định phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

Bảng 3:Lưu đồ tuyển bệnh nhân vào nghiên cứu RELY-ABLE

 

Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

Phân ngẫu nhiên trong RE-LY

     6015

     6076

Chấm dứt RE-LY còn sống, còn uống dabigatran

     4492 (75%)

     4519 (74%)

Được theo dõi tại trung tâm tham gia RELY-ABLE

     3395 (76%)

     3397 (75%)

Được tuyển vào RELY-ABLE

     2914 (86%)

     2937 (87%)

Chấm dứt RELY-ABLE, còn uống dabigatran

     2511 (86%)

     2508 (85%)

Tiếp tục tham gia RELY-ABLE sau 28 tháng

     1082 (44%)

     1104 (44%)

 

Bảng 4:Tần suất đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống của bệnh nhân dùng dabigatran

 

Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

RELY-ABLE (n = 5851; Theo dõi trung bình 2, 3 năm)

     1,60%/năm

     1,46%/năm

RE-LY + RELY-ABLE: Bệnh nhân tham gia RELY-ABLE (n = 5851; Theo dõi trung bình 4,25 năm)

     1,05%/năm

     0,89%/năm

RE-LY + RELY-ABLE: Tất cả bệnh nhân dùng dabigatran (n = 12.091; Theo dõi trung bình 3 năm)

     1,54%/năm

     1,25%/năm

 

Bảng 5:Tần suất chảy máu nặng của bệnh nhân dùng dabigatran

 

Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

RELY-ABLE (n = 5851; Theo dõi trung bình 2, 3 năm)

     2,99%/năm

     3,74%/năm

RE-LY + RELY-ABLE: Bệnh nhân tham gia RELY-ABLE (n = 5851; Theo dõi trung bình 4,25 năm)

     2,13%/năm

     2,50%/năm

RE-LY + RELY-ABLE: Tất cả bệnh nhân dùng dabigatran (n = 12.091; Theo dõi trung bình 3 năm)

     2,83%/năm

     3,38%/năm

 

CHẢY MÁU Ở BỆNH NHÂN DÙNG DABIGATRAN: GIÁM SÁT SAU TIẾP THỊ

  Tháng 10/2010 FDA (Food and Drud Administration, Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) chấp thuận cho dùng dabigatran trong chỉ định phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Trong vài tháng sau đó, FDA nhận được nhiều báo cáo về các biến cố chảy máu nặng và gây tử vong liên quan với dabigatran qua hệ thống báo cáo biến cố ngoại ý của cơ quan này. Điều này tạo nên ấn tượng là khi được dùng rộng rãi trong thực hành lâm sàng, dabigatran gây chảy máu nhiều hơn là khi được dùng trong một nghiên cứu. Câu hỏi được đặt ra trong tình huống này là dabigatran có thực sự gây chảy máu nhiều trong thực hành lâm sàng hay không, hay vì đây là một thuốc mới nên bị “soi” kỹ hơn warfarin? (có nghĩa là các nhân viên y tế chỉ tập trung báo cáo các biến cố chảy máu liên quan với dabigatran mà không lưu ý đến các biến cố chảy máu liên quan với thuốc cổ điển là warfarin). Để trả lời câu hỏi này, các chuyên gia FDA đã tiến hành so sánh tần suất chảy máu của bệnh nhân dùng dabigatran và warfarin dựa trên cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel được thu thập từ 19/10/2010 đến 31/12/2011.Mini-Sentinel là chương trình hoa tiêu của chương trình Sentinel Initiative (Sentinel Initiative là một hệ thống điện tử quốc gia được FDA xây dựng nhằm giám sát  một cách chủ động tính an toàn của các sản phẩm, cả thuốc lẫn trang thiết bị y tế, đã được FDA  chấp thuận cho lưu hành). Kết quả phân tích cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel được công bố đầu tháng 3/2013 trên báo “The New England Journal of Medicine”, cho thấy tần suất chảy máu ống tiêu hóa và chảy máu nội sọ của bệnh nhân mới dùng dabigatran thấp hơn so với các tần suất này của bệnh nhân dùng warfarin (bảng 6).4 Kết quả phân tích này một lần nữa khẳng định tính an toàn của dabigatran so với liệu pháp chống đông cổ điển là warfarin.

Bảng 6:Các biến cố chảy máu ở bệnh nhân mới dùng dabigatran và warfarin – Số liệu Mini-Sentinel (tháng 10/2010 – tháng 12/2011)

Phân tích

                     DABIGATRAN

                      WARFARIN

 

Số bệnh nhân

Số biến cố

Tần suất:        Số biến cố /100.000 ngày

Số bệnh nhân

Số biến cố

Tần suất:     Số biến cố /100.000 ngày

Chảy máu tiêu hóa

Chẩn đoán rung nhĩ yêu cầu phải có

  10.599

      16

          1,6

   43.541

     160

          3,5

Chẩn đoán rung nhĩ không yêu cầu có

  12.195

      19

          1,6

 119.940

     338

          3,1

Chảy máu nội sọ

Chẩn đoán rung nhĩ yêu cầu phải có

  10.587

        8

          0,8

   43.594

     109

          2,4

Chẩn đoán rung nhĩ không yêu cầu có

  12.182

      10

          0,9

 120.020

     204

          1,9

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

2)      Schulman S et al. Presented at ASH December 2012, Atlanta, USA.

3)      Connolly SJ et al. AHA 2012. Abstract CS.04.

4)      Southworth MR et al. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med 2013. DOI:10.1056/NEJMp1302834.