Vị trí của phối hợp thuốc chẹn thụ thể Angiotensin-chẹn canxi trong điều trị tăng huyết áp

LỢI ÍCH CỦA PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
  Phối hợp thuốc ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong các hướng dẫn thực hành điều trị tăng huyết áp. Theo hướng dẫn JNC 7 (2003) của Hoa Kỳ, phối hợp thuốc được khuyến cáo dùng

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP Hồ Chí Minh

LỢI ÍCH CỦA PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
  Phối hợp thuốc ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong các hướng dẫn thực hành điều trị tăng huyết áp. Theo hướng dẫn JNC 7 (2003) của Hoa Kỳ, phối hợp thuốc được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 (≥ 160/100 mm Hg)1. Đến năm 2009, Hội Tăng huyết áp Châu Âu đưa ra hướng dẫn mới về điều trị tăng huyết áp (thay cho hướng dẫn 2007), theo đó phối hợp thuốc có thể được dùng khởi trị cho những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao cần được kiểm soát huyết áp sớm 2. Những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao bao gồm cả những người có huyết áp khởi điểm rất cao (≥ 180/110 mm Hg) lẫn những người có huyết áp khởi điểm không cao lắm nhưng có một số tình trạng bệnh lý kèm theo (bệnh tim mạch, bệnh thận, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa hoặc tổn thương cơ quan dưới lâm sàng). Trong hướng dẫn điều trị tăng huyết áp ở người cao tuổi do Trường Môn Tim mạch/Hiệp hội Tim Hoa Kỳ đưa ra năm 2011, phối hợp thuốc được khuyến cáo dùng ngay từ đầu nếu huyết áp tâm thu của bệnh nhân cao hơn ≥ 20 mm Hg so với mục tiêu cần đạt 3.
  Ưu điểm của phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp đã được chứng minh một cách thuyết phục bởi nghiên cứu của Wald và cộng sự 4. Các tác giả này gộp số liệu của 42 thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp với thuốc lợi tiểu thiazide, chẹn bêta, chẹn canxi và ức chế men chuyển (10.968 bệnh nhân tham gia) nhằm so sánh hiệu quả hạ huyết áp tâm thu của việc tăng liều thuốc từ liều chuẩn lên gấp đôi liều chuẩn với việc phối hợp thêm một thuốc khác nhóm. Kết quả phân tích gộp cho thấy khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cả thuốc đầu lẫn thuốc phối hợp thêm đều dùng với liều chuẩn), mức hạ huyết áp tâm thu đạt được nhiều hơn gấp 5 lần so với khi tăng liều thuốc ban đầu lên gấp đôi liều chuẩn, bất kể thuốc ban đầu và thuốc phối hợp thêm thuộc nhóm nào 4. Kết quả của phân tích gộp này được biểu diễn trên hình 1.
  Một lợi ích quan trọng nữa của phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp là giảm thiểu tác dụng phụ liên quan với việc dùng thuốc liều cao. Năm 2003 Law và cộng sự thực hiện một phân tích gộp số liệu của 354 thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp bằng lợi tiểu thiazide, chẹn bêta, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin và chẹn canxi 5. Mục tiêu của phân tích gộp là đánh giá hiệu quả hạ huyết áp tâm thu và nguy cơ tác dụng phụ của các liều dùng khác nhau (nửa liều chuẩn, liều chuẩn, liều gấp đôi, gấp 4 và gấp 8 liều chuẩn).  Kết quả phân tích gộp cho thấy mỗi khi tăng liều thuốc lên gấp đôi, tác dụng hạ huyết áp tâm thu tăng lên không nhiều (khoảng 20%), nhưng tần suất tác dụng phụ tăng lên rất đáng kể, đặc biệt với các nhóm thuốc lợi tiểu thiazide, chẹn bêta và chẹn canxi. Ngoài ra, khi phối hợp 2 thuốc với nhau, một thuốc có thể hóa giải phần nào tác dụng phụ của thuốc còn lại. Sau đây là một số ví dụ: Thuốc chẹn bêta ngăn hiện tượng tim  nhanh phản xạ liên quan với thuốc chẹn canxi dihydropyridine, thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin hạn chế hiện tượng mất K liên quan với lợi tiểu thiazide, thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin giảm hiện tượng phù ngoại vi liên quan với thuốc chẹn canxi dihydropyridine.

Hình 1: Mức hạ huyết áp tâm thu khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cột màu trắng) và khi tăng liều thuốc ban đầu từ liều chuẩn lên gấp đôi liều chuẩn (cột màu đen). Các thuốc ban đầu gồm lợi tiểu thiazide (Thiazide), chẹn bêta (Beta blocker), ức chế men chuyển (ACE Inhibitor), chẹn canxi (Calcium channel blocker) và tất cả các nhóm thuốc gộp chung (All Classes) (theo Wald và cộng sự 4).
CÁC PHỐI HỢP THUỐC ĐƯỢC ƯA CHUỘNG
  Theo hướng dẫn 2009 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu, có 4 phối hợp thuốc được ưa chuộng là ức chế men chuyển – lợi tiểu thiazide, ức chế men chuyển – chẹn canxi, chẹn thụ thể angiotensin – lợi tiểu thiazide và chẹn thụ thể angiotensin – chẹn canxi 2. Còn theo hướng dẫn điều trị tăng huyết áp ở người cao tuổi của Hoa Kỳ, phối hợp một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin) với thuốc chẹn canxi amlodipine được khuyên ưu tiên dùng hơn là phối hợp có chứa lợi tiểu 3.
  Cơ sở để các tác giả Hoa Kỳ khuyên ưu tiên dùng phối hợp một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin với amlodipine là kết quả của nghiên cứu ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) 6. ACCOMPLISH là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa quốc gia thực hiện trên 11.506 bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao (có bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh động mạch ngoại vi, rối loạn chức năng thận, phì đại thất trái hoặc đái tháo đường). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng phối hợp benazepril – amlodipine hoặc benazepril – hydrochlorothiazide và theo dõi trung bình 36 tháng. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết, nhập viện vì đau thắt ngực, ngưng tim được cứu sống và tái tưới máu mạch vành. Kết quả ACCOMPLISH cho thấy phối hợp benazepril – amlodipine giảm 20% (p < 0,001) tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá so với phối hợp benazepril – hydrochlorothiazide.
  Tuy ra đời sau nhiều nhóm thuốc khác, các thuốc chẹn thụ thể angiotensin đã nhanh chóng chiếm lĩnh một vị trí quan trọng trong điều trị tăng huyết áp. Thuốc chẹn thụ thể angiotensin cũng ức chế hệ renin-angiotensin tương tự thuốc ức chế men chuyển nhưng có ưu điểm nổi trội là tỉ lệ tác dụng phụ rất thấp (tương đương placebo) và liên quan với điều này là tỉ lệ tuân trị về dài hạn rất cao. Trong một nghiên cứu đoàn hệ của Corrao và cộng sự kéo dài từ 1992 đến 2002 trên 445.356 bệnh nhân tăng huyết áp mới chẩn đoán tuổi 40-80 được điều trị bằng những thuốc hạ huyết áp khác nhau, tỉ lệ tuân trị về dài hạn với nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin cao hơn hẳn so với 5 nhóm thuốc còn lại (ức chế men chuyển, chẹn canxi, lợi tiểu, chẹn bêta, chẹn alpha) 7. Vì tuân trị có ảnh hưởng rất quan trọng đến dự hậu của bệnh nhân, khuynh hướng hiện nay của nhiều thầy thuốc lâm sàng là chọn thuốc chẹn thụ thể angiotensin để khởi trị cho bệnh nhân tăng huyết áp và dùng phối hợp một thuốc chẹn thụ thể angiotensin với amlodipine mỗi khi bệnh nhân có chỉ định phối hợp thuốc 8,9.
  Trong nhóm chẹn thụ thể angiotensin, telmisartan là thuốc có thời gian bán loại thải cũng như thời gian đến khi phân ly khỏi thụ thể AT1 dài nhất (do đó có tác dụng ổn định suốt 24 giờ và tỉ lệ đáy:đỉnh cao nhất) và thể tích phân phối lớn nhất (có nghĩa là phân bố tốt nhất trong các mô cơ thể) 10. Ngoài ra, telmisartan có tác dụng hoạt hóa thụ thể PPAR làm tăng độ nhạy của mô với insulin nên có lợi ích đặc biệt trong hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường týp 2 11. Nghiên cứu xác định vị trí của telmisartan trong bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân nguy cơ cao là ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) 12.  ONTARGET là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (có 733 trung tâm thuộc 40 quốc gia, gồm 9 nước châu Á, tham gia). Đối tượng nghiên cứu là những người tuổi ≥ 55 kèm: (1) bệnh mạch vành (tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định hoặc đau thắt ngực không ổn định với bằng chứng tổn thương nhiều động mạch vành, đã từng can thiệp qua da trên nhiều động mạch vành, đã từng mổ bắc cầu nhiều động mạch vành), hoặc (2) bệnh động mạch ngoại vi (đã từng nong hoặc mổ bắc cầu động mạch chi, đã từng bị đoạn chi, bị khập khiễng cách hồi với chỉ số cẳng chân:cánh tay ≤ 0,8 ở ít nhất một bên, hẹp > 50% động mạch ngoại vi trên phim chụp cản quang hoặc khi khảo sát bằng phương tiện không xâm nhập), hoặc (3) bệnh mạch máu não (tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua > 7 ngày và < 1 năm), hoặc (4) đái tháo đường kèm tổn thương cơ quan đích (bệnh võng mạc, phì đại thất trái, albumin niệu lượng lớn hoặc vi lượng). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 3 nhóm: ramipril (liều đích 10 mg/ngày), telmisartan (80 mg/ngày) và ramipril phối hợp telmisartan. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị và nhập viện vì suy tim.
  Có tổng cộng 25.620 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 66,4, nữ giới chiếm tỉ lệ 26,5%, gần 75% có bệnh mạch vành (49% đã từng bị nhồi máu cơ tim), gần 21% có bệnh mạch máu não, 37% có đái tháo đường và 69% có tăng huyết áp . Điều trị nền của bệnh nhân khá tốt, tỉ lệ dùng thuốc nhóm statin là 62%, thuốc kháng tiểu cầu là 81% và thuốc chẹn bêta là 56%. Sau thời gian theo dõi trung vị là 56 tháng, các nhà nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính là 16,5% ở nhóm ramipril, 16,7% ở nhóm telmisartan và 16,3% ở nhóm ramipril – telmisartan (khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa 3 nhóm). Ngoài ra, trong kết quả nghiên cứu ONTARGET còn có 2 điểm đáng lưu ý. Điểm thứ nhất là tỉ lệ ngưng thuốc ở nhóm telmisartan thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm ramipril (23,0% so với 24,5%, p = 0,02). Hình 2 biểu diễn tần suất dồn ngưng thuốc vĩnh viễn ở 2 nhóm ramipril và telmisartan.  Điểm đáng lưu ý thứ hai là tần suất các tác dụng phụ ở nhóm phối hợp ramipril – telmisartan cao hơn có ý nghĩa so với nhóm ramipril đơn trị. Từ kết quả ONTARGET có thể rút ra được 2 kết luận quan trọng. Kết luận thứ nhất là telmisartan có hiệu quả ngừa tử vong và biến cố tim mạch ngang với ramipril và có tỉ lệ tuân trị cao hơn ramipril. Kết luận thứ hai là phối hợp telmisartan với ramipril không những không tăng hiệu quả ngừa tử vong và biến cố tim mạch mà còn gây tác dụng phụ nhiều hơn ramipril đơn trị.

Hình 2: Tần suất dồn ngưng thuốc ở nhóm telmisartan (đường dưới) và nhóm ramipril (đường trên) trong nghiên cứu ONTARGET.

  Dựa vào kết quả ONTARGET, cả Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration) lẫn Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency) đều công nhận telmisartan là thuốc duy nhất thuộc nhóm chẹn thụ thể angiotensin được chỉ định dùng cho người có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc người bệnh đái tháo đường có tổn thương cơ quan đích nhằm ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng ^13,14. Nếu cần phối hợp một thuốc chẹn thụ thể angiotensin với amlodipine để kiểm soát huyết áp cho bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao, telmisartan là một lựa chọn rất hợp lý.

PHỐI HỢP THUỐC LIỀU CỐ ĐỊNH: KHUYNH HƯỚNG HIỆN NAY TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

  Gần đây việc dùng các phối hợp thuốc liều cố định (fixed-dose combination), tức là phối hợp 2 hoạt chất trong cùng một viên thuốc, ngày càng trở nên phổ biến trong điều trị tăng huyết áp. Ngoài lợi ích hiển nhiên là giảm chi phí, phối hợp thuốc liều cố định còn giúp đơn giản hóa điều trị, qua đó tăng tuân trị về dài hạn. Một phân tích gộp số liệu của 9 nghiên cứu đánh giá sự tuân trị với các thuốc dùng dài hạn (hơn 20.000 bệnh nhân tham gia) cho thấy phối hợp thuốc liều cố định giúp giảm 26% (p < 0,0001) sự không tuân trị của bệnh nhân so với phối hợp thuốc viên rời ¹⁵. Trong hướng dẫn 2009 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu và hướng dẫn 2012 của Chương trình Giáo dục Tăng huyết áp Canada, việc dùng phối hợp thuốc liều cố định rất được khuyến khích ^2,16.

  Hiện phối hợp liều cố định của telmisartan và amlodipine đã có mặt trên thị trường với tên biệt dược là Twynsta. Trong nghiên cứu TEAMSTA-5 những bệnh nhân tăng huyết áp tuổi ≥ 18 không đáp ứng với đơn trị trong 6 tuần bằng amlodipine 5 mg/ngày (huyết áp tâm trương ≥ 90 mm Hg) được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 4 nhóm: tiếp tục dùng amlodipine 5 mg (A5), amlodipine 10 mg (A10), phối hợp liều cố định telmisartan 40 mg – amlodipine 5 mg (T40/A5) hoặc phối hợp liều cố định telmisartan 80 mg – amlodipine 5 mg (T80/A5) ¹⁷. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi huyết áp sau 8 tuần điều trị. Có 1098 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Kết quả TEAMSTA-5 cho thấy sau 8 tuần điều trị huyết áp của nhóm T40/A5 giảm nhiều hơn 7,4/3,6 mm Hg so với nhóm A5 và 2,4/1,4 mm Hg so với nhóm A10; huyết áp của nhóm T80/A5 giảm nhiều hơn 8,8/4,9 mm Hg so với nhóm A5 và 3,9/2,7 mm Hg so với nhóm A10 (tất cả các khác biệt đều có ý nghĩa thống kê). Tỉ lệ đạt được mục tiêu huyết áp < 140/90 mm Hg là 26,3% ở nhóm A5, 39,5% ở nhóm A10, 43,3% ở nhóm T40/A5 (p < 0,001 so với A5) và 51,3% ở nhóm T80/A5 (p < 0,001 so với A5 và p = 0,005 so với A10). Về mặt tác dụng phụ, tỉ lệ phù ngoại vi là 8,6% ở nhóm A5, 27,2% ở nhóm A10 và 4,3% ở 2 nhóm T40/A5 và T80/A5 (p < 0,0001 so với A10).

  Trong một nghiên cứu trên 858 bệnh nhân tăng huyết áp nặng (huyết áp tâm thu ≥ 180 mm Hg và huyết áp tâm trương ≥ 95 mm Hg), phối hợp liều cố định telmisartan 80 mg – amlodipine 10 mg (T80/A10) hạ huyết áp hữu hiệu hơn so với telmisartan 80 mg đơn trị (T80) và amlodipine 10 mg đơn trị (A10): Mức hạ huyết áp là 36,9/13,8 mm Hg với T80, 43,2/16,3 mm Hg với A10 và 47,5/18,7 mm Hg với T80/A10 (p < 0,0001 so với T80, p = 0,0002 so với A10); Tỉ lệ kiểm soát được huyết áp (< 140/90 mm Hg) là 35,6% với T80, 24,1% với A10 và 50,4% với T80/A10 ¹⁸.

  Phối hợp liều cố định telmisartan – amlodipine có một đặc điểm độc đáo là hạ huyết áp tùy vào mức huyết áp ban đầu của bệnh nhân, huyết áp ban đầu của bệnh nhân càng cao thì hiệu quả của phối hợp càng mạnh. Trên bảng 1 là mức hạ huyết áp tâm thu bởi phối hợp telmisartan 80 mg – amlodipine (5 và 10 mg) tùy theo mức huyết áp ban đầu của bệnh nhân (nghiên cứu của Littlejohn và cộng sự ¹⁹).

Bảng 1: Mức hạ huyết áp tâm thu (mm Hg) bởi phối hợp liều cố định telmisartan (TEL) – amlodipine (AML) tùy theo mức huyết áp tâm thu ban đầu của bệnh nhân ¹⁹.

  White và cộng sự đánh giá hiệu quả kiểm soát huyết áp trong 24 giờ của telmisartan đơn trị liều 40 mg và 80 mg (T40, T80), amlodipine đơn trị liều 5 mg và 10 mg (A5, A10) và phối hợp các hàm lượng khác nhau của telmisartan và amlodipine (T40/A5, T40/A10, T80/A5 và T80/A10). Kết quả nghiên cứu được biểu diễn trên bảng 2. Kết quả này cho thấy phối hợp liều cố định telmisartan – amlodipine giúp kiểm soát huyết áp (24 giờ, ban ngày và ban đêm) hữu hiệu hơn rõ rệt so với đơn trị ²⁰.

  Nói tóm lại, dùng phối hợp thuốc liều cố định là khuynh hướng hiện nay trong điều trị tăng huyết áp. Có nhiều chứng cứ cho thấy phối hợp liều cố định telmisartan – amlodipine giúp kiểm soát huyết áp một cách hữu hiệu ở nhiều đối tượng khác nhau, bao gồm những bệnh nhân tăng huyết áp nặng và tăng huyết áp không đáp ứng với đơn trị. Do cả 2 thành phần telmisartan và amlodipine đều có thời gian bán loại thải dài nhất trong từng nhóm thuốc tương ứng (chẹn thụ thể angiotensin và chẹn canxi), phối hợp liều cố định của 2 thuốc này là biện pháp tối ưu giúp kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24 giờ.

Bảng 2: Hiệu quả kiểm soát huyết áp 24 giờ của telmisartan đơn trị, amlodipine đơn trị và phối hợp telmisartan – amlodipine ²⁰.

Ghi chú: Kiểm soát HA 24 giờ: HA trung bình 24 giờ < 130/80 mm Hg; Kiểm soát HA ban ngày: HA trung bình ban ngày < 135/85 mm Hg; Kiểm soát HA ban đêm: HA trung bình ban đêm < 120/70 mm Hg.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1)    Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252.
2)    Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009. DOI:10.1097/HJH.0b013e328333146d.
3)    Aronow WS, Fleg JL, Pepine CJ, et al. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on hypertension in the elderly. J Am Coll Cardiol 2011;57:2037-2114.
4)    Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11.000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.
5)    Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427-1434.
6)    Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al, for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.
7)    Corrao G, Antonella Z, Andrea P, et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly-treated patients: a population-based study in Italy. J Hypertens 2008;26:819-824.
8)    Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL, on behalf of the American Society of Hypertension Writing Group. Combination therapy in hypertension. ASH position article. J Am Soc Hypertens 2010;4:42-50.
9)    Volpe M, Tocci G, Omar SA. Optimal antihypertensive combination treatments. Eur J Cardiovasc Med 2012;2:90-97.
10)    Kintscher U, Kappert K. Telmisartan: Reducing cardiovascular risk. Clinical Publishing, Oxford 2010.
11)    Kintscher U. Metabolic effects of the ARB telmisartan: potential mechanisms. Hot Topics Cardiometab Disord 2010;1:11-14.
12)    The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559.
13)    ORiordan M. Limited new indication for telmisartan a reasonable choice given the data, says FDA panel. www.theheart.org/article/989391.do
14)    European Medicines Agency. Press release: Meeting highlights from the Committee for medicinal products for human use, 19-22 October 2009.
15)    Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: A meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-719.
16)    2012 Canadian Hypertension Education Program Recommendations. Part 2: Recommendations for hypertension treatment. www.hypertension.ca
17)    Neldam S, Lang M, Jones R, on behalf of the TEAMSTA-5 Investigators. Telmisartan and amlodipine single-pill combinations versus amlodipine monotherapy for superior blood pressure lowering and improved tolerability in patients with uncontrolled hypertension: Results of the TEAMSTA-5 study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011. DOI:10.1111/j.1751-7176.2011.00468.x
18)    Guthrie RM. Review: A single-pill combination of telmisartan plus amlodipine for the treatment of hypertension. Postgraduate Medicine 2011;123:58-65.
19)    Littlejohn III TW, Majul CR, Olvera R, et al. Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens 2009;11:207-213.
20)    White WB, Majul CR, Oigman W et al. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension. Blood Press Monit 2010;15:205-212.