Vai trò của thuốc đối vận thụ thể Endothelin trong điều trị tăng áp động mạch phổi: Hiện tại và tương lai

Ngày 12 tháng 06 năm 2015 tại Thành Phố Hồ Chí Minh đã diễn ra Hội thảo chuyên gia về “Vai trò của thuốc đối vận thụ thể endothelin trong điều trị tăng áp động mạch phổi: hiện tại và tương lai”. Dưới đây là toàn văn tài liệu đồng thuận của Hội thảo.

Chủ tọa: GS. TS. Đặng Vạn Phước

(Chủ tịch Hội Tim mạch học TP HCM)

PGS. TS. Phạm Nguyễn Vinh

(Giám đốc Y khoa bệnh viện tim Tâm Đức)

Các báo cáo viên và chuyên gia:

GS. TS. Nguyễn Đức Công

(Giám đốc bệnh viện Thống Nhất, TP HCM)

PGS. TS. Trương Quang Bình

(Phó giám đốc bệnh viện ĐH Y Dược TP HCM)

TS. Đỗ Quang Huân

(Giám đốc Viện Tim TP HCM)

PGS. TS. Võ Thành Nhân

(Trưởng khoa Tim mạch can thiệp, bệnh viện Chợ Rẫy)

TS. Hồ Huỳnh Quang Trí

(Trưởng khoa hồi sức, Viện Tim TP HCM)

PGS. TS. Nguyễn Văn Trí

(Chủ nhiệm bộ môn Lão khoa, ĐH Y Dược TP HCM)

PGS TS Vũ Minh Phúc

(Chủ nhiệm bộ môn Nhi, ĐH Y Dược TP HCM)

ThS Chu Trọng Hiệp

(Phó giám đốc bệnh viện tim Tâm Đức)

ThS Nguyễn Thị Tuyết Lan

(bệnh viện Chợ Rẫy)

TS Lê Thanh Liêm

(Trưởng khoa Nội Tim mạch, bệnh viện Chợ Rẫy)

ThS Nguyễn Minh Trí Việt

(Trưởng khoa Nội Tim mạch, bệnh viện Nhi Đồng 2)

Thư ký: ThS. Lê Thị Đẹp

(Phó khoa Nội tim mạch, Viện Tim TP HCM)

GIỚI THIỆU:

            Tăng áp động mạch phổi là tình trạng lâm sàng đặc trưng bởi khó thở, mệt, đau ngực và ngất [10,28]. Tăng áp động mạch phổi là do hẹp các tiểu động mạch và động mạch phổi nhỏ, gây nên sự tăng kháng lực mạch máu phổi, khi không điều trị có thể dẫn đến suy thất phải và tử vong.

            Bệnh sinh của tăng áp động mạch phổi được hiểu biết rõ trong nhiều năm qua. Vai trò trung tâm của tăng áp động mạch phổi là rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu phổi. Endothelin là một trong những peptide quan trọng gây co thắt mạch nội sinh, endothelin gia tăng nhiều ở những bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi dẫn đến sự phát triển đối vận thụ thể endothelin. Đây là những yếu tố tác động đến triệu chứng, khả năng vận động và tiên lượng cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi [20].

            Bosentan là chất đối vận thụ thể endothelin kép đã được áp dụng điều trị thành công tăng áp động mạch phổi. Bài viết sau đây là tóm tắt lại vai trò của bosentan trong điều trị tăng áp động mạch phổi.

ĐỊNH NGHĨA & PHÂN LOẠI TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI

            Tăng áp động mạch phổi được định nghĩa là sự tăng áp lực động mạch phổi trung bình hằng định lúc nghỉ lớn hơn 25 mmHg hay lớn hơn 30 mmHg lúc hoạt động [14,28,30].

            Gần đây Tổ chức y tế thế giới WHO đã đề nghị bảng phân loại mới [31]. Phân loại này phân biệt tăng áp động mạch phổi kết hợp giữa cơ chế nền tảng và bệnh sinh, đồng thời thuận lợi hơn xem xét quá trình bệnh sử, tiên lượng và lựa chọn điều trị cho bệnh nhân. Hầu hết những bệnh nhân thuộc nhóm 1 đáp ứng tốt với điều trị. Trong nhóm này, tăng áp động mạch phổi nguyên phát được thay bằng tăng áp động mạch phổi vô căn và tăng áp động mạch phổi gia đình. Ở nhóm 1, ngoài tăng áp động mạch phổi còn có thêm điều kiện là áp lực động mạch phổi bít bình thường dưới 15 mmHg. Nhóm 2 là bệnh lý tim trái gây nên tăng áp phổi, nhóm bệnh này không có hiệu quả khi điều trị bằng những thuốc bosentan.Nhóm 3 là những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi do bệnh phổi thiếu oxy. Nhóm 4 liên quan đến huyết khối thuyên tắc động mạch phổi.

            Phân loại tăng áp động mạch phổi của WHO

1.      Nhóm 1: Tăng áp động mạch phổi

·        Vô căn

·        Gia đình

·        Kết hợp với bệnh:

·        Bệnh mô liên kết

·        Bệnh tim bẩm sinh có shuntchủ- phổi (Eisenmenger)

·        Tăng áp tĩnh mạch cửa

·        Nhiễm HIV

·        Thuốc và độc tố

·        Nguyên nhân khác (bệnh tuyến giáp, bệnh hemoglobine, bệnh tăng sinh tuỷ, cắt lách, …)

·        Liên quan đến mao mạch hay tĩnh mạch

·        Bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi

·        U mao mạch máu phổi

·        Tăng áp phổi tồn tại ngay sau sinh

2.      Nhóm 2: Tăng áp phổi do bệnh tim trái

·        Bệnh tim thất trái hay nhĩ trái

·        Bệnh van tim trái

3.      Nhóm 3: Tăng áp phổi do bệnh lý phổi và/hoặc giảm oxy máu

·        Rối loạn thở khi ngủ

·        Bệnh phổi mô kẻ

·        COPD

·        Sống lâu dài ở vùng cao

4.      Tăng áp phổi do huyết khối thuyên tắc mạn tính

5.      Tăng áp phổi do cơ chế đa yếu tố không rõ ràng

SINH LÝ BỆNH & CƠ SỞ HỢP LÝ ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI

            Tăng áp động mạch phổi đặc trưng bởi sự co của các tiểu động mạch phổi dẫn đến sự tái cấu trúc chủ yếu ở hệ thống mạch máu với sự góp phần khác nhau giữa sự co mạch và huyết khối. Trong các tiểu động mạch, thay đổi tế bào chủ yếu trong lớp nội mạc, tiểu cầu, tế bào cơ trơn, và nguyên bào sợi bất định. Quá trình tác động qua lại phức tạp giữa sự bất thường của phân tử và gen dẫn đến sự thay đổi của các tế bào này gây nên tăng áp động mạch phổi [9,20].

            Tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu là trung tâm của sự phát sinh bất thường thấy được trong tăng áp động mạch phổi và điều này dẫn đến sự mất cân bằng chất trung gian co mạch chủ động thường được sản xuất bởi tế bào nội mạc mạch máu. Trung tâm của quá trình phát sinh tăng áp động mạch phổi là sự giảm sản xuất prostacyclin (PGI2), nitric oxide (NO) và vasoactive intestinal peptide (VIP), cùng với sự điều  hoà vượt trội của endothelin 1 (ET-1). Điều trị tăng áp động mạch phổi hiện nay tác động chủ yếu lên từng phần, nhằm điều chỉnh lại sự mất cân bằng này [37].

VAI TRÒ CỦA ENDOTHELIN

            Endothelin bao gồm 21 amino acid peptide giữ vai trò quan trọng trong điều hòa trương lực mạch máu. Trong đó, endothelin 1( ET-1) đóng vai trò quan trọng nhất.

            Phần lớn ET-1 tiết ra bởi tế bào nội mạc diễn ra ở bề mặt tế bào tiếp xúc với tế bào cơ trơn mạch máu nơi chứa những thụ thể endothelin chuyên biệt [39]. Sự lưu thông ET-1 trong huyết tương có liên quan quan trọng đến lâm sàng bệnh mạch máu phổi, nhưng nồng độ của ET-1 không phản ánh tác động cận tiết tố (paracrine) ET-1 trên cơ trơn kế cận [4].

            Ở những bệnh nhân tăng áp động mạch phổi, người ta thấy có những rối loạn về biểu hiện và hoạt động của ET-1. Mức độ ET-1 cao hơn ở những bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi vô căn so với nhóm khỏe mạnh [34]với sự liên quan giữa nồng độ ET-1 huyết thanh cùng với huyết động của mạch máu phổi [15]. Khi nhuộm mô phổi của bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn thấy sự hiện diện của ET-1 trên cơ trơn động mạch phổi caohơn hẳn so với người bình thường[16]. Bệnh nhân bị tim bẩm sinh có mật độ thụ thể endothelin A (ETA) và ET-1 lưu thông trong tuần hoàn cao hơn hẳn, nhiều trường hợp những chất trên giảm đi sau khi bệnh nhân được phẫu thuật giải quyết tổn thương [21].

            Endothelin cũng có vai trò trong bệnh sinh với bệnh tăng áp động mạch phổi do thuyên tắc huyết khối mãn tính [4,32], biểu hiện bởi sự gia tăng hoạt động của hệ thốngET-1 trên các nghiên cứu sinh bệnh học của cả người [3] và động vật [22].

            Endothelin có 2 loại thụ thể chuyên biệt: ETA nằm trên cơ trơn mạch máu phổi, ETB nằm trên cả cơ trơn mạch máu phổi và cả tế bào nội mạc. Hoạt hóa ETA trên cơ trơn mạch máu phổi gây nên sự co mạch qua cơ chế G-protein hoạt hóa C phospholipase phóng thích Canxi từ trong tế bào [36]. Cũng có bằng chứng thụ thể ETA làm trung gian tăng nồng độ Canxi trong tế bào bằng cách hoạt hóacác kênh Canxi không chuyên biệt trên bề mặt tế bào cơ trơn. Co thắt mạch do ETAgây ra tồn tại kéo dài ngay cả khi ET-1 tách ra khỏi ETA, nhiều khả năng là do nồng độ Canxi trong tế bào tăng cao kéo dài.

            ET-1 ngoài tác dụng co mạch mạnh còn có khả năng kích thích sự gián phân tế bào gây nên sự gia tăng nhanh chóng số lượng các loại tế bào, trong đó có tế bào cơ trơn mạch máu [5]. Hoạt động gián phân của ET-1 đã đươc chứng minh qua trung gian của cả thụ thể ETA và ETB.

            Trong hệ mạch máu phổi, thụ thể ETB nằm chủ yếu ở tế bào nội mạc. Thụ thể ETB gây nên hiện tượng co mạch qua trung gian làm tăng sản xuất nitric oxide và prostacyclin [6,17]. Nitric oxide và prostacyclin cũng có ức chế ngược lên hoạt động của ET-1 bằng cách ức chế sự sao chép preproendothelin-1.Thêm vào đó, ET-1 bị mất đi bởi thụ thể ETB.

            ETB có thể gây nên tình trạng co thắt động mạch phổi qua thụ thể ETB trên cơ trơn động mạch. Tác động co mạch rõ ràng hơn trong trường hợp có tình trạng tăng áp động mạch phổi có lẽ là do điều hòa lên của thụ thể ETB khi có tình trạng tăng áp động mạch phổi. Do vậy chức năng của cả hai thụ thể này trong sinh bệnh học được xác nhận bởi một hay hai đối vận chiếm ưu thế hơn.

            Do vai trò trung tâm của sự điều hòa lên của ET-1 trong bệnh sinh tăng áp động mạch phổi. Vai trò của thể đối vận ET-1 trong bệnh tăng áp động mạch phổi được chú ý. Nghiên cứu tốt nhất về chất đối vận endothelin là bosentan- đối vận kép trên ETA và ETB. Các chất đối vận chọn lọc trên endothelin gần đây cũng được giới thiệu như: sitaxsentan và ambrisentan đang thử nghiệm lâm sàng trên tăng áp động mạch phổi. Chưa có xác nhận loại nào tốt hơn trong hai loại đối vận kép hay chọn lọc.

ĐIỀU TRỊ TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI

Điều trị nền:

Bao gồm các biện pháp điều trị bệnh nền hay điều chỉnh các yếu tố thúc đẩy: tránh có thai, điều trị sớm nhiễm trùng phổi tái phát với kháng sinh và thuốc chủng ngừacúm

( influenza) và chống phế cầu. Thở oxy khi có hiện tượng thiếu oxy máu, lợi tiểu nếu có suy tim xung huyết. Digoxin có thể có lợi trong trường hợp rung nhĩ. Tránh sử dụng kháng viêm NSAID hay thuốc chống sung huyết hô hấp giống giao cảm (pseudoephedrine) [24,28].

Thuốc chống đông warfarin được dùng nhiều nhất ở nhiều bệnh nhân dựa vào nhiều nghiên cứu hồi cứu một trung tâm [8,26].

Sử dụng liều cao ức chế canxi cải thiện sống còn trên 5-10% bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn nếu nghiệm pháp kiểm tra cho thấy sự đáp ứng giãn mạch cấp tính. Trong nhóm 2 và 3 theo phân nhóm của WHO, sử dụng ức chế canxi  cho thấy đáp ứng ổn định.

Điều trị chuyên biệt

Trong những năm gần đây, sự phát triển của những phương cách điều trị chuyên biệt bệnh tăng áp động mạch phổi đã làm tăng lựa chọn điều trị cho bác sĩ lâm sàng. Có 4 nhóm tác động chính dựa trên 3 con đường nội bào[20,33].

Những điều trị có thể áp dụng hiện tại trong điều trị tăng áp động mạch phổi có mục đích là điều chỉnh sự mất cân bằng của các chất trung gian xảy ra do rối loạn chức năng tế bào nội mạc. Sự mất cân bằng bao gồm giảm tạo thành prostacyclin và nitric oxide và sự tăng cường điều chỉnh của ET-1 gây ra sự gia tăng bất thường và co thắt của tế bào cơ trơn ở phổi qua ba con đường, tất cả các điểm trên đều là mục tiêu điều trị.

Truyền tĩnh mạch epoprostenol (prostacyclin) là phương pháp điều trị hiệu quả đầu tiên của tăng áp động mạch phổi, cho đến nay cũng là thuốc duy nhất cải thiện sống còn trên bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn qua các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên[2]. Thuốc có hạn chế vì có thể gây nhiễm trùng tĩnh mạch, đau hàm, nhức đầu, đỏ bừng mặt và rối loạn tiêu hóa.

Các dạng khác của prostacyclin như treprostinil – dạng có thể truyền tĩnh mạch hay tiêm dưới da – đã cho thấy cải thiện khả năng hoạt động thể lực cho các dạng phân loại của WHO. Khuyến cáo hiện nay, prostacyclin dạng uống (berabrost) không nên sử dụng vì không hiệu quả trong trung và dài hạn [10].

Ức chế phosphodiesterase-5 (PDE-5) –Sildenafil – cho thấy cải thiện chức năngtheo phân loại WHO, huyết động và khả năng vận động thể lực khi so sánh với giả dược [12]. Nitric oxide dạng hít hiệu quả trong việc giảm áp lực động mạch phổi và cải thiện huyết động cho những bệnh nhân thở máy [40] và thường hạn chế cho đơn vị hồi sức tích cực vì cần chế độ thở áp lực dương. Sử dụng nitric oxide kéo dài gây rối loạn tiểu cầu và bệnh thiếu máu do methaemoglobine.

Bosentan trong điều trị tăng áp động mạch phổi:

            Bosentan là thuốc đối vận thụ thể endothelin đầu tiên được chấp thuận sử dụng điều trị tăng áp động mạch phổi. Những nghiên cứu lâm sàng cho thấy bosentan cải thiện khả năng hoạt động thể lực, giảm suy tim, cải thiện huyết động tim phổi, chất lượng cuộc sống và làm chậm quá trình xấu đi trên lâm sàng. Ngoài ra, nghiên cứu lâu dài còn cho thấy cải thiện sống còn tuy chưa có so sánh với nhóm chứng.

            Nghiên cứu đầu tiên có kiểm chứng bằng giả dược của bosentan trong điều trị tăng áp đông mạch phổi thực hiện bởi Channick [4] với 32 bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn hay tăng áp phổi do bệnh xơ cứng bì. Ngẫu nhiên chỉ định điều trị với bosentan (62,5 mg hai lần ngày trong 4 tuần, sau đó 125 mg hai lần ngày) hay với giả dược trong vòng 12 tuần. Mục tiêu chính của nghiên cứu là thay đổi khả năng vận động thể lực. Mục tiêu phụ là thay đổi huyết động học tim phổi, chỉ số khó thở BORG, phân loại chức năng của WHO, và rút lui nếu tình trạng lâm sàng nặng thêm.

            Những bệnh nhân sử dụng bosentan có khoảng cách đi bộ trong 6 phút cải thiện 70m so với mức căn bản sau 12 tuần điều trị, trong khi nhóm giả dược khoảng cách giảm đi 6m (tác dụng điều trị là 76m, p=0.021). Có sự cải thiện đáng kể chỉ số tim và giảm kháng lực mạch máu phổi. Ngoài ra những bệnh nhân dùng bosentan cũng cải thiện mức độ chức năng theo WHO và giảm chỉ số khó thở BORG. Có 3 bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu do bệnh nặng hơn trong nhóm giả dược (p=0.033).

            Trong năm 2002, Rubin báo cáo kết quả trong nhóm so sánh giả dược lớn hơn [29]. Trong nghiên cứu mù đôi này, 213 bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn hay do xơ cứng bì điều trị với giả dược hay bosentan liều đầu 62.5 mg 2 lần ngày trong 4 tuần sau đó sử dụng 1 trong 2 liều 125 hay 250 mg hai lần ngày tối thiểu 12 tuần. Vào tuần 16, nhóm dùng bosentan có khoảng cách đi bộ trong 6 phút dài hơn nhóm giả dược là 44m (p<0.001). Bosentan cũng cải thiện mức độ chức năng theo WHO và làm chậm tình trạng xấu đi trên lâm sàng.

            Trong nhóm 213 bệnh nhân, có 85bệnh nhân được khảo sát siêu âm tim[13], siêu âm ban đầu đều có tăng áp động mạch phổi nặng. Sau điều trị 16 tuần so với giả dược thấy cải thiện chỉ số tim, chức năng và kích thước thất phải, giảm tần suất tràn dịch màng tim. Ngoài ra, cải thiện đổ đầy tâm trươngthất trái sớm ở nhóm bosentan là do giảm đè ép thất trái do giãn và phì đại thất phải hay cải thiện dòng chảy từ tĩnh mạch phổi thứ phát sau giảm áp lực động mạch phổi gây nên đổ đầy thất sớm tốt hơn.

            Trong 3 nhóm nghiên cứu (Channik 2001, Rubin 2002, Galie 2003) bệnh nhân đều ở nhóm WHO  III và IV ban đầu. 29 trong 32 bệnh nhân tham gia nghiên cứu của Channick 2001 sử dụng bosentan 125 mg  2 lần ngày trong nghiên cứu mở nhãn trong năm tiếp theo [4,13,29]. Trong nghiên cứu 1 năm sau đó của Sitbon 2005 [33] cho thấy cải thiện khoảng cách đi bộ trong 6 phút khi bệnh nhân được dùng bosentan duy trì. 41.4% sau đó cải thiện chức năng suy tim theo NYHA, chỉ có 1 bệnh nhân bị giảm mức chức năng. Ngoài ra có 11 bệnh nhân đã trải qua thông tim lần nữa trong khoảng từ 8-12 tháng sau khi bắt đầu điều trị với bosentan. Trong những bệnh nhân này, chỉ số tim và kháng lực mạch máu phổi cải thiện đáng kể so với lúc ban đầu. Có sự giảm ít áp lực động mạch phổi trung bình, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê.

            Tăng áp động mạch phổi vô căn:

            Không có nghiên cứu so sánh kiểm chứng với giả dược nào được thực hiện để chứng minh lợi ích trên sự sống còn của bệnh nhân. Do đó số liệu liên quan đến lợi ích sống còn chỉ có được qua việc so sánh với nhóm chứng trước đây hay số liệu đăng ký của Viện sức khỏe quốc gia.

            McLaughin báo cáo nghiên cứu đầu tiên năm 2005 về số liệu sống còn theo dõi thời gian dài trên 169 bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn có phân độ chức năng  mức độ III và IV theo WHO, sử dụng bosentan duy nhất. Sau 12 và 24 tháng theo dõi thì có khoảng 85-70%bệnh nhân tương ứng vẫn tiếp tục điều trị bosentan đơn trị liệu. Khoảng 7% phải sử dụng điều trị thêm thuốc khác[24]. Lượng giá sống còn của bệnh nhân theo Kaplan Meier ở hai năm trong nghiên cứu này là 89%  sovới sống còn dự đoán trong 2 năm (theo số của historical cohorts) trước đây là 57%. Khi quan sát mỗi sáu tháng, tỷ lệ sống còn tốt hơn đáng kể so với tỷ lệ dự đoánkhi so sánh số liệu mỗi sáu tháng. Nhìn chung, những bệnh nhân chỉ sử dụng bosentan liều đầu tiên có tỷ lệ tử vong trung bình hằng năm là 5.5%.

            Năm 2005, Sitbon so sánh sống còn trên 139 bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căntheo phân độ chức năng WHO III được điều trị với bosentan liều đầu tiên giống như những bệnh nhân  sử dụng epoprostenol tĩnh mạch liều đầu tiên [33]. Sau khi đã điều chỉnh sự khác biệt về mứcđộ nặng, kết quả cho thấy không có sự khác nhau giữa 2 nhóm về tỷ lệ sống còn sau 1 năm và sau 2 năm. Điều này rất quan trọng vì chỉ có epoprostenol là phương cách điều trị duy nhất cho kết quả cải thiện sống còn trên bệnh nhân tăng áp động mạch phổi trong nghiên cứu tiền cứu so sánh có kiểm chứng với giả dược năm 1996 của tác giả Barst [2].

            Trong một nghiên cứu lớn của một trung tâm năm 2006, Provencher đã khảo sát sự sống còn của 103 bệnh nhân có suy tim NYHA III và IV do tăng áp động mạch phổi vô căn điều trị đầu tiên bosentan 62,5 mg hai lần ngày trong 4 tuần, tiếp tục 125 mg hai lần ngày. Thời gian theo dõi là 24+/- 15 tháng, thời gian sống còn trung bình ở năm thứ 1, 2 và 3 tương ứng là 92%,89%, và 79%, trong khi số liệu cũ của Viện sức khỏe quốc gia là 71%,61% và 51%. Trong nhóm này có 30 bệnh nhân được truyền epoprostenol, 6 bệnh nhân hít iloprost trong lúc đang dùng bosentan ở khoảng thời gian từ 12 +/- 10 tháng. Lý do sử dụng hai thuốc hổ trợ thêm là độ suy tim tăng thêm trong quá trình điều trị, khoảng cách đi bộ trong 6 phút sụt giảm đáng kể và chỉ số suy tim không cải thiện đáng kể [25].

Tăng áp động mạch phổi liên quan đến bệnh mô liên kết

            Tăng áp động mạch phổi có thể làm phức tạp tất cả các dạng bệnh mô liên kết, nhất là bệnh xơ cứng bì. Nhìnchung bosentan không đem lại hiệu quả như trong điều trị tăng áp động mạch phổi tiên phát. Có thể do những nguyên nhân như sinh bệnh học khác, tuổi bệnh nhân cao, bệnh nhân tìm đến điều trị muộn. Do vậy rất nhiều nhóm khuyến cáo tất cả bệnh nhân xơ cứng bì được chỉ định điều trị mà không cần phải tầm soát tăng áp động mạch phổi qua siêu âm hay chức năng phổi [35].

            Năm 2006, Denton phân tích kết quả của hai nghiên cứu so sánh lâm sàng có kiểm chứng giả dược và mở rộng nghiên cứu mở nhãn, điều trị bosentan cho 66 trường hợp tăng áp động mạch phổi do bệnh mô liên kết có phân loại WHO III và IV. Bệnh nhân điều trị bosentan 44 và 22 bệnh nhân điều trị giả dược.Nhóm điều trị với bosentan có bệnh cảnh nặng hơn với khoảng cách đi bộ 6 phút ngắn và kháng lực mạch máu phổi cao hơn chuẩn. Sau điều trị khoảng cách đi bộ của nhóm dùng bosentan dài hơn nhóm giả dược 22m tuy không có giá trị thống kê, nhưng thời gian diễn tiến nặng hơn được làm chậm lại cho thấy bosentan có tác dụng chậm quá trình thoái biến bệnh[7].

            Sau đó, 64 trong 66 bệnh nhân tiếp tục tham gia nghiên cứu mở nhãn, 40 bệnh nhân tiếp tục liệu pháp đơn trị liệu với bosentan, 1 bệnh nhân sử dụng thêm prostanoids và 23 bệnh nhân ngưng sử dụng bosentan. Thời gian điều trị của nhóm bệnh nhân này là 18+/-0.8 năm. Tỷ lệ sống còn năm thứ nhất là 85.9% và năm thứ hai 73.4%, 25% trong nhóm trên cải thiện phân loại chức năng theo WHO cuối kỳ điều trị.

            Năm 2006, Williams tổng kết số liệu của 45 bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi điều trị với bosentan được kiểm tra thường quy tình trạng lâm sàng, kết quả thấy rằng tỷ lệ sống còn trong nhóm này là 81% ở năm đầu và 71% ở năm thứ hai. Kết quả này giống với kết quả của Girgis (năm 2005) với 87% năm đầu và 79% năm thứ hai trong 17 bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi đơn trị liệu với bosentan [38].

Tăng áp động mạch phổi liên quan đến tim bẩm sinh

            Bệnh tim bẩm sinh đặc trưng bởi có shunt chủ -phổi ( ví dụ như: còn ống động mạch, thông liên nhĩ, thông liên thất…) có thể gây nên tăng áp động mạch phổi, cuối cùng xuất hiện shunt phảiàtrái trong tim (hội chứng Eisenmenger). Garlie báo cáo năm 2006 kết quả nghiên cứu mù đôi có kiểm chứng giả dược 16 tuần điều trị bosentan cho hội chứng Eisenmenger.Bệnh nhân tham gia là 54, được lựa chọn ngẫu nhiên điều trị với bosentan (n=37) hay giả dược (n=17). Ngược lại với giả thuyết cho rằng thuốc giãn mạch có thể gây giảm huyết áp hệ thống hơn huyết áp động mạch phổi vì vậy có thể làm nặng thêm tình trạng shunt phảiàtrái, kết quả cho thấy bệnh nhân điều trị với bosentan có tăng khoảng cách đi bộ trong 6 phút 53.1m (p=0.0079) và giảm đáng kể kháng lực mạch máu phổi và áp lực động mạch phổi trung bình [11].

            Trong nghiên cứu mở nhãn, Kotlyar (2006) khảo sát hiệu quả của bosetan trong 23 bệnh nhân hội chứng Eisenmenger. Có thời gian theo dõi trung bình 15 +/- 10 tháng. 57% bệnh nhân có cải thiện ít nhất một phân độ chức năng (p=0.016) và độ bảo hòa oxy trung bình lúc nghỉ gia tăng từ 81% lên 84% (p=0.001). Nhìn chung, khoảng cách đi bộ 6 phút không thay đổi đáng kể so với mức căn bản là 335m [23].

Tăng áp động mạch phổi ở trẻ em

Số liệu về sự an toàn và hiệu quả của bosentan trong điều trị tăng áp động mạch phổi ở trẻ em không nhiều như người lớn. Barst đã đề nghị 3 liều điều trị khác nhau của bosentan cho 19 trẻ em. Nghiên cứu thấy rằng dược động học của bosentan trong bệnh nhân nhi tăng áp phổi và người lớn khỏe mạnh là như nhau và đem lại cải thiện về mặt huyết động học[1]. Rosenzweig (2005) mô tả sử dụng bosentan trên 86 trẻ em bị tăng áp động mạch phổi vô căn hay kèm theo bệnh tim bẩm sinh hoặc bệnh mô liên kết trong khoảng thời gian trung bình là 14 tháng. Có 46% bệnh nhân cải thiện phân độ chức năngtheoWHO, giảm đáng kể áp lực động mạch phổi trung bình và kháng lực mạch máu phổi. Tiên lượng sống còn theo Kaplan Meier vào năm nhất và năm hai  là 98% và 91%. Tác giả kết luận điều trị bosentan kèm theo hay không kèm theoepoprostenol thì an toàn và hiệu quả cho trẻ em bị tăng áp động mạch phổi[23,27].

Bosentan: liều điều trị

Nghiên cứu kiểm chứng với giả dược lớn so sánh hai liều sử dụng bosentan điều trị tăng áp động mạch phổi ở người lớn thấy rằng sử bosentan liều 62.5 mg 2 lần ngày trong 4 tuần tiếp theo sau là 125 mg hai lần ngày cho hiệu quả tương tự nhưng ít tác dụng phụ hơn sử dụng liều cao 250 mg hai lần ngày [29]. Sau khi nghiên cứu này được công bố liều lượng này được áp dụng chuẩn trong tất cả những nghiên cứu của bosentan điều trị tăng áp động mạch phổi.

Liều lượng của trẻ em tùy thuộc vào cân nặng và tuổi theođề nghị của Barst (2003) và Rosenzweig (2005)

Liều lượng bosentan đề nghị cho trẻ em và người lớn

Bosentan: an toàn và dung nạp

            Phản ứng bất lợi gặp nhiều nhất khi dùng bosentan là khả năng làm rối loại chức năng gan và tăng men gan. Nguyên nhân cơ bản thì chưa rõ, nhưng bosentan có ảnh hưởng đến quá trình bài tiết mật.Trong một nghiên cứu có kiểm chứng giả dược lớn nhất, tỷ lệ tăng men gan hơn 3 lần bình thường khoảng 9.7%,mặc dù nhóm điều trị 125 mg hai lần ngày thì tỷ lệ này là khoảng 4%. [29], có thể lên đến 14.9% ở nghiên cứu kéo dài hơn [24].

Tổng kết sử dụng bosentan trên 4.994 người sử dụng trong khoảng 5/2002 đến 11/2004. Thời gian trung vị quan sát sử dụng thuốc trong khoảng hơn hai năm này là 35 tuần với những bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi tiên phát. Tăng men gan (ALT/AST) bất thường xuất hiện với tỷ lệ 8.4%, sự tăng men gan này hồi phục trở lại bình thường khi ngưng dùng thuốc. Tăng men gan đặc trưng diễn ra trong khoảng sáu tuần đầu tiên khi bắt đầu điều trị, mặc dù nó cũng có thể xuất hiện bất cứ lúc nào khi bắt đầu điều trị [35].

Do đó, xét nghiệm kiểm tra men gan trước khi bắt đầu điều trị và mỗi tháng sau đó. Khi có sự thay đổi men gan thì điều trị theo phác đồ bên dưới. Nếu tăng men gan kèm theo dấu hiệu lâm sàng của tổn thương tế bào gan hay nếu có dấu hiệu tăng bilirubin hơn hay bằng hai lần bình thường thì phải ngưng điều trị.

Bảng theo dõi và xử trí tăng men gan khi điều trị bosentan

Dùng bosentan có thể làm giảm Hct( hematocrit) và Hb( hemoglobin) với khoảng 10% bệnh nhân. Nên kiểm tra Hct và Hb ngay khi bắt đầu điều trị và sau mỗi 3 tháng. Nguyên nhân chưa rõ, nhưng có lẽ liên quan phần nào đến giữ nước gây loãng máu.

Bosentan gây quái thai ở chuột nên chống chỉ định khi có thai, không khuyên dùng ở phụ nữ cho con bú. Các tác dụng phụ khác như nhức đầu, đỏ bừng mặt hay ngất là do tác dụng giãn mạch hệ thống.

Chưa có nhiều số liệu về sự an toàn khi ngưng đột ngột bosentan.

Bosentan: tương tác thuốc

Bosentan là chất làm giảm hoạt động của các coenezymes cytochrome P450 (CYP2C9 và CYP3A4).Hậu quả là các thuốc được chuyển hóa bởi các coenzymes này bị giảm nồng độ huyết thanh khi sử dùng đồng thời với bosentan.Thuốc ngừa thai estrogen và progesterone không còn tác dụng nếu sử dụng với bosentan. Nồng độ warfarin, simvastatintrong huyết tương cũng giảm khi dùng cùng với bosentan, khi tăng liều warfarin để đạt ngưỡng điều trị cần phải theo dõi INR liên tục.

Cyclosporin hay tacrolimus chống chỉ định khi sử dụng cùng với bosentan và mất hiệu quả ức chế miễn dịch. Ngược lại, không sử dụng glibenclamide với bosentan vì gia tăng nguy cơ tăng men gan cũng như tăng đáng kể nồng độ glibenclamide huyết tương. Ketoconazole tăng gấp đôi nồng độ khi dùng chung với bosentan.

Bosentan: phối hợp điều trị

Liệu pháp điều trị mới chuyên biệt cho tăng áp động mạch phổi như bosentan có kết quả làm cải thiện đáng kể khả năng hoạt động thể lực, huyết động tim phổi và tỷ lệ sống còn. Tuy nhiên, đáp ứng có thể khác nhau ở nhiều bệnh nhân, sự thoái triển của bệnh dù được điều trị. Do vậy, rất nhiều bệnh nhân được xem xét để phối hợp điều trị [18,19].

Liệu pháp hiện tại trong điều trị tăng huyết áp động mạch phổi tác động đến 3 con đường nộibào: endothelin, nitric oxide và prostacyclin, những yếu tố được biết bất thường trong tăng áp động mạch phổi. Do đó, việc phối hợp điều trị giữa các con đường khác nhau gây nên tác dụng hiệp đồng được xem là hợp lý [18].

Phối hợp được ưa thích giữa bosentan và sildenafil vì đều là thuốc uống, dung nạp  tốt. Hoeper báo cáo diễn tiến lâm sàng của 9 trường hợp tăng  áp động mạch nặng, chỉ trị với bosentan trước đó nhưng lâm sàng cải thiện rất ít, cuối cùng gây giảm khả năng vận động và được chỉ định dùng thêm sildenafil [24].

Besentan đã làm cải thiện khoảng cách đi bộ 6 phút nhưng hiệu quả này không duy trì lâu.Sau thời gian điều trị 11+/- 5 tháng với bosentan, sildenafil được thêm vào. Kiểm tra lại khả năng đi bộ thấy tăng trung bình 115 m, sự tăng này được duy trì kéo dài trong suốt quá trình theo dõi trung bình 9 tháng [24].

KẾT LUẬN

            Bosentan – thuốc đối vận thụ thể kép – sử dụng cho người lớn với liều 62.5 mg, 2 lần ngày trong 4 tuần, tiếp theo 125 mg, 2 lần ngày  thì hiệu quả và an toàn trong điều trị tăng áp động mạch phổi. Bosentan được sử dụng trong kế hoạch điều trị toàn diện cho kết quả tốt về cải thiện khả năng hoạt động thể lực, cải thiện chức năng tim, tăng chất lượng cuộc sống và sống còn cho bệnh nhân.

            Bệnh nhân dùng bosentan lâu dài phải theo dõi chức năng gan hằng tháng, và tuân theo chế độ giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc khi có kết quả tăng men gan theo khuyến cáo. Cẩn thận khi dùng phối hợp các thuốc chuyển hóa bởi men cytochrome p450: thuốc tránh thai, kháng sinh. Bosentan đơn trị liệu đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng áp động mạch phổi nguyên phát và tăng áp động mạch trên bệnh nhân xơ cứng bì, bosentan cũng chứng tỏ hiệu quả trong điều trị những trường hợp tăng áp động mạch phổi do những bệnh khác như bệnh mô liên kết, hội chứng Eisenmenger cũng như lựa chọn cho những trường hợp huyết khối thuyên tắc mãn tính động mạch phổi. Khi bosentan đơn trị liệu chưa đạt hiệu quả lý tưởng thì bosentan cũng có thể dùng phối hợp với những thuốc khác để cho kết quả tối ưu hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Barst RJ, Ivy D, Dingemanse J, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:372–82.
2.    Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996;334:296–302.
3.    Bauer M, Wilkens H, Langer F, Schneider SO, Lausberg H, Schafers HJ. Selective upregulation of endothelin B receptor gene expression in severe pulmonary hypertension. Circulation 2002;105:1034-6
4.    Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001;358:1119–23.
5.    Chua BH, Krebs CJ, Chua CC, Diglio CA. Endothelin stimulates protein synthesis in smooth muscle cells. Am J Physiol 1992;262:E412-6.  
6.    de Nucci G, Thomas R, D’Orleans-Juste P, Antunes E, Walder C, Warner TD, et al . Pressor effects of circulating endothelin are limited by its removal in the pulmonary circulation and by the release of prostacyclin and endothelium-derived relaxing factor. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:9797-800.  
7.    Denton CP, Humbert M, Rubin L, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis.2006;65:1336–40.
8.    Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation. 1984;70:580–7
9.    Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary  hypertension.  Lancet 1998; 352 :719–25.
10.    Galie N. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension: The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J.2004;25:2243–78.
11.    Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome. Circulation. 2006;114:48–54.
12.    Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353:2148–57.
13.    Galie N, Hinderliter AL, Torbicki A, et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist Bosentan on echocardiographic and Doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol .2003 ;41 :1380–6.
14.    Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:81S–88S.
15.    Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med.1993 ;328 :1732–9
16.    Giaid A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension. Chest 1998;114:208S-12S
17.    Hirata Y, Emori T, Eguchi S, Kanno K, Imai T, Ohta K, et al . Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. J Clin Invest 1993;91:1367-73.
18.    Hoeper MM, Dinh-Xuan AT. Combination therapy for pulmonary arterial hypertension: still more questions than answers. Eur Respir J. 2004;24:339–40.
19.    Hoeper MM, Markevych I, Spierkerkoetter E, et al. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J.2005;26:858–63.
20.    Humbert M, Morrell NW, Archer SL, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:13S–24
21.    Ishikawa S, Miyauchi T, Sakai S, et al . Elevated levels of plasma endothelin-1 in young patients with pulmonary hypertension caused by congenital heart disease are decreased after successful surgical repair. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110:271-3.
22.    Kim H, Yung GL, Marsh JJ, et al . Endothelin mediates pulmonary vascular remodelling in a canine model of chronic embolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2000;15:640-8.
23.    Kotlyar E, Sy R, Keogh AM. Bosentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with congenital cardiac disease. Cardiol Young.2006;16:268–74.
24.    McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2005;25:244–9.
25.    Provencher S, Sitbon O, Humbert M, et al. Long-term outcome with first line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J.2006;27:589–95.
26.    Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med.1992;327:76–81.
27.    Rosenzweig EB, Ivy DD, Wilditz A, et al. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2005;46:697–704.
28.    Rubin LJ. ACCP evidence-based clinical practice guidelines: Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension. Chest. 2004;126:1S–92S.
29.    Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002;346:896–903.
30.    Runo JR, Loyd JE. Primary pulmonary hypertension.  Lancet.  2003; 361 :1533–44.
31.    Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:5S–12S.
32.    Sitbon O, Gressin V, Speich R, et al. Bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection. Am J Respir Crit Care Med.2004;170:1212–17.
33.    Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first-line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on iv epoprostenol.Thorax. 2005;60:1025–30.
34.    Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: Marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991;114:464-9.
35.    Strange C. Treatment for Secondary Pulmonary  Hypertension.  Chest. 2005 ;128:1897–8.
36.    Takuwa Y, Kasuya Y, Takuwa N, Kudo M, Yanagisawa M, Goto K, et al . Endothelin receptor is coupled to phospholipase C via a pertussis toxin-insensitive guanine nucleotide-binding regulatory protein in vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1990;85:653-8.
37.    Voelkel NF, Tuder RM, Weir EK. Pathophysiology of primary pulmonary hypertension: From physiology to molecular mechanisms. In: Rubin L, Rich S, editors. Primary Pulmonary Hypertension. New York, NY: Marcel Deckerp; 1997. pp. 83–129.
38.    Williams MH, Das C, Handler CE, et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart.2006;92:926–32.
39.    Yoshimoto S, Ishizaki Y, Sasaki T, Murota S. Effect of carbon dioxide and oxygen on endothelin production by cultured porcine cerebral endothelial cells. Stroke 1991;22:378-83.
40.    Zapol WM, Falke KJ, Hurford WE, et al. Inhaling nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator and bronchodilator. Chest. 1994;105:87S–91S.