Vai trò của các thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trong việc làm giảm biến cố tim mạch trên các bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ: từ HOPE tới ONTARGET

0
642
Nghiên cứu HOPE (Heart Outcomes Prevention Study) tiến hành trên 9500 bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố về tim mạch. Những bệnh nhân này đều có nhiều khả năng tử vong hay bệnh tật vì bệnh lý tim mạch do tuổi tác

BS. Nguyễn xuân Tuấn Anh
Đại học Y Dược TP.HCM
Tài liệu do Boehringer Ingelheim cung cấp
1. Thuốc ức chế men chuyển có làm giảm tỷ lệ các biến cố tim mạch trên các bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ?
Nghiên cứu HOPE (Heart Outcomes Prevention Study) tiến hành trên 9500 bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố về tim mạch. Những bệnh nhân này đều có nhiều khả năng tử vong hay bệnh tật vì bệnh lý tim mạch do tuổi tác (nghiên cứu chọn bệnh nhân > 55 tuổi), có bệnh đái tháo đường, đã từng có hay đang mắc những bệnh lý mạch máu và có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch như hút thuốc lá, HA > 140/90 mHg hay tăng cholesterol máu. Những bệnh nhân suy tim hay có phân xuất tống máu (EF) < 40% không được đưa vào nghiên cứu. Sau đó các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: một nhóm dùng ramipril liều 10 mg/ngày và một nhóm dùng placebo.
Mục đích của nghiên cứu HOPE nhằm trả lời câu hỏi: liệu thuốc ức chế men chuyển có làm giảm nguy cơ các biến cố do bệnh mạch vành, tử vong hay đột quỵ trên những bệnh nhân có nguy cơ cao mà không bị suy tim?
Đây là một nghiên cứu rất độc đáo vì cho phép sử dụng cùng lúc các thuốc tim mạch khác vốn có thể làm giảm phần nào ý nghĩa của nghiên cứu. Các dữ liệu cơ sở ban đầu cho thấy có 76% bệnh nhân dùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu (chủ yếu là aspirin), 45% dùng thuốc chẹn kệnh calci, 40% dùng thuốc ức chế bêta, 15% dùng lợi tiểu và 30% dùng thuốc hạ lipid máu. Trong suốt thời gian nghiên cứu 4,5 năm, việc sử dụng các thuốc này đều gia tăng, ngoại trừ thuốc chẹn kênh calci giảm 5%. Có lẽ do dùng thuốc như vậy mà HA cơ bản của các bệnh nhân ở mức bình thường – 139/79 mmHg – ở đa số bệnh nhân, mặc dù tiền sử bị tăng HA được ghi nhận ở 50% dân số nghiên cứu.
Việc giảm HA ở nhóm dùng ramipril rất không đáng kể (3-4 mmHg với HA tâm thu và 1-2 mmHg với HA tâm trương) so với nhóm dùng placebo.
Như vậy nghiên cứu HOPE có 3 điểm đặc biệt so với các nghiên cứu khác: (1) Trị số HA ban đầu hầu như bình tường, (2) Mức độ hạ áp do dùng thuốc rất ít, (3) Việc sử dụng rộng rãi các thuốc hạ áp, thuốc kháng kết tập tiểu cầu, thuốc hạ lipid máu.
Tiêu chí chính là sự kết hợp của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim (NMCT) không tử vong và đột quỵ không tử vong. Trong thời gian nghiên cứu, có 17,8% bệnh nhân ở nhóm placebo đạt tiêu chí chính so với 14% ở nhóm dùng ramipril. Sự khác biệt này có nghĩa là nguy cơ tương đối giảm 22% (H.1). Ngoài ra ramipril còn làm giảm đột quỵ 32%, tử vong tim mạch 26% và NMCT 20%, suy tim 23% và việc cần các biện pháp tái tưới máu 15%. Tử vong do mọi nguyên nhân giảm 16% với sự tách ra của đường cong Kaplan-Meier bắt đầu ở thời điểm 1 năm.
hope-h1
Hình1:  Các tiêu chí chính của nghiên cứu HOPE
(Yusuf S., et al. N Engl J Med 2000;342:145–153)
Như vậy nghiên cứu HOPE cho thấy lợi ích làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật khi dùng ramipril trên những bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố tim mạch. Hội Tim mạch Hoa Kỳ đã đưa nghiên cứu HOPE vào danh sách ‘top ten’ các tiến bộ về nghiên cứu của năm 1999. Các kết quả này làm mở rộng việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển trên nhiều đối tượng bệnh nhân. Trước đây nhóm thuốc ức chế men chuyển được cho là có ích khi dùng trên những bệnh nhân bị suy tim, tăng HA, đái tháo đường có đạm niệu, giờ đây thuốc ức chế men chuyển được mở rộng trên một nhóm đối tượng khác: những người có nguy cơ bị các biến cố tim mạch mà chưa hề bị suy tim. Cuối cùng nghiên cứu này gợi ý rằng cần tiến hành thêm các nghiên cứu dùng các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin khác ở những bệnh nhân tim mạch.

2. Như vậy ngoài hiệu quả hạ áp, cơ chế của các lợi ích do thuốc ức chế men chuyển đem lại là gì?
Cơ chế của hiệu quả bảo vệ mạch máu là do ức chế các tác động lên tế bào của angiotensin II- tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và nội mạc cũng như tính không ổn định của các mảng xơ vữa. Các hiệu quả đạt được một cách tương đối nhanh chóng trong nghiên cứu HOPE gợi ý đến vai trò quan trọng của tính ổn định tại mảng xơ vữa. Ngoài ra trong một nghiên cứu trước đó với thuốc ức chế men chuyển người ta nhận thấy quinapril làm cải thiện các rối loạn chức năng nội mạc trên những bệnh nhân có HA bình thường và không bị tăng lipid máu hay suy tim. Cải thiện chức năng nội mạc được xem như một phương pháp giúp làm ổn định mảng xơ vữa.

3. Như vậy, nếu việc ức chế hệ RAA bằng thuốc ức chế men chuyển đã đem lại lợi ích lâm sàng thì liệu ức chế các tác động xấu của angiotensin II bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin có làm giảm các biến cố tim mạch trên đối tượng bệnh nhân nhiều nguy cơ không?
Như ta đã biết thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II ngăn chặn tác động của hệ RAA theo những con đường khác nhau (H.2)

hope-h2
Hình 2: Ức chế chọn lọc thụ thể AT1
Dựa trên các kết quả tốt đẹp của nghiên cứu HOPE, người ta tiến hành nghiên cứu ONTARGET trên các bệnh nhân cũng có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch tương tự như nghiên cứu HOPE và được dùng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II là telmisartan. Nghiên cứu ONTARGET sẽ trả lời câu hỏi liệu cơ chế khác nhau giữa hai nhóm thuốc có dẫn đến các hiệu quả lâm sàng khác nhau?
Cơ sở của nghiên cứu ONTARGET là:
– Sử dụng thuốc ức chế thụ thể AT1 là telmisartan giúp tránh được hiện tư?ng angiotensin II  ‘lọt lưới’, nghĩa là angiotensin II vẫn có thể được tổng hợp bằng các con đường khác ngoài con đường men chuyển (chymase, cathepsin)
– Do đặc tính chọn lọc của telmisartan đối với thụ thể AT1 nên angiotensin II dư thừa sẽ chỉ có thể tác độnglên thụ thể AT2. Sự kích thích thụ thể AT2 có ý nghĩa đem các tác động có lợi.
– Bảo toàn lợi ích bảo vệ mô do tăng nồng độ bradykinin trong máu.
Nghiên cứu ONTARGET tiến hành trên bệnh nhân > 55 tuổi, có nguy cơ cao bị các biến cố tim mạch và bị bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên, các tai biến mạch máu não, đái tháo đường có tổn thương cơ quan đích.
Bệnh nhân được chia làm ba nhóm:
1- Sử dụng telmisartan 80 mg/ngày.
2- Sử dụng ramipril 10 mg/ngày.
3- Sử dụng telmisartan 80 mg/ngày + ramipril 10 mg/ngày.
Thời gian theo dõi trung bình là 55 tháng.
Như vậy ONTARGET đã coi HOPE như một ‘tiêu chuẩn vàng’ để so sánh hiệu quả bảo vệ mạch máu của hai nhóm thuốc, đồng thời cũng giúp kiểm tra tác động hợp lực khi kết hợp cả hai thuốc.
Trên những bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế men chuyển, người ta so sánh hiệu quả của telmisartan với placebo bằng nghiên cứu TRANSCEND
Tiêu chí nghiên cứu chính: phối hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quỵ và nhập viện vì suy tim.
Nghiên cứu này nhằm trả lời hai câu hỏi:
1- Telmisartan 80 mg/ngày không kém hơn ramipril 10 mg/ngày (non-inferiority trial).
2- Liệu việc kết hợp cả hai thuốc trên có tốt hơn việc chỉ sử dụng một mình ramipril.

4. Tại sao nghiên cứu ONTARGET lại chọn thuốc telmisartan?
Telmisartan có cấu trúc không giống với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác.
Điều này khiến thuốc có tác dụng gắn kết rất cao với thụ thể AT1 và nó có nhiều đặc điểm dược động học rất tốt.
– Telmisartan có thời gian bán huỷ lên đến 24 giờ. Điều này có lẽ do khả năng gắn kết cao với thụ thể AT1 và giúp gia tăng hiệu quả bảo vệ tim mạch và bảo vệ thận. Thời gian bán huỷ dài giúp thuốc chỉ cần uống 1 lần và đem lại hiệu quả 24 giờ kể cả vào lúc sáng sớm.
– Telmisartan gắn với thụ thể AT1 lâu dài và có chọn lọc. Nghiên cứu in vitro về khả năng kết hợp với thụ thể AT1 ở màng tế bào cho thấy tính gắn kết theo thứ tự telmisartan > olmesartan > candesartan > valsartan > losartan.
– Telmisartan xâm nhập tốt ở các mô, điều này giúp tác động bảo vệ được mạnh mẽ hơn vì thuốc ức chế hệ RAA trong máu lẫn trong mô.
– Telmisartan được coi như một chất đồng vận với PPAR gamma. Như vậy với tính chất vừa ức chế angiotensin II, vừa hoạt hoá PPAR gamma, telmisartan coi như điều chỉnh cả yếu tố huyết động lẫn sinh hoá của hội chứng chuyển hoá và giúp bảo vệ tim mạch tốt hơn.
Như vậy với những ưu điểm trên, thuốc telmisartan tỏ ra có nhiều hứa hẹn trong việc bảo vệ hệ tim mạch.

5. Kết quả nghiên cứu ONTARGET
Kết quả cho thấy HA trung bình thấp hơn ở nhóm dùng telmisartan (giảm nhiều hơn 0.9/0.6 mmHg) và ở nhóm điều trị kết hợp (giảm nhiều hơn 2.4/1.4 mmHg) so với nhóm dùng ramipril. Vào cuối nghiên cứu, số bệnh nhân đạt tiêu chí chính (phối hợp tử vong do bệnh tim mạch, NMCT, đột quỵ và nhập viện vì suy tim) xảy ra tương tự nhau ở cả ba nhóm bệnh nhân. So với nhóm dùng ramipril, telmisartan có tỷ lệ bị phù mạch và ho ít hơn, nhưng bị hạ HA có triệu chứng nhiều hơn. Nhóm điều trị kết hợp có tỷ lệ hạ HA có triệu chứng, ngất, RLCN thận, tăng kali máu nhiều hơn. Các số liệu của kết quả được trình bày qua bảng 1 và hình 3.

Biến cố tim mạch

Ramipril, n=8576 (%)

Telmisartan, n=8542 (%)

Điều trị kết hợp, n=8502 (%)

Nguy cơ tương đối (khoảng tin cậy 95%), telmisartan vs. ramipril

Nguy cơ tương đối (khoảng tin cậy 95%), điều trị kết hợp vs. ramipril

Tử vong do tim mạch/NMCT/đột quỵ/nhập viện vì suy tima

16.5

16.7

16.3

1.01 (0.94-1.09)

0.99 (0.92-1.07)

Tử vong do tim mạch/NMCT/đột quỵ b

14.1

13.9

14.1

0.99 (0.91-1.07)

1.00 (0.93-1.09)

NMCT

4.8

5.2

5.2

1.07 (0.94-1.22)

1.08 (0.94-1.23)

Đột quỵ

4.7

4.3

4.4

0.91 (0.79-1.05)

0.93 (0.81-1.07)

Nhập viện vì suy tim

4.1

4.6

3.9

1.12 (0.97-1.29)

0.95 (0.82-1.10)

Tử vong do tim mạch

7.0

7.0

7.3

1.00 (0.89-1.12)

1.04 (0.93-1.17)

Tử vong do nguyên nhân bất kỳ

11.8

11.6

12.5

0.98 (0.90-1.07)

1.07 (0.98-1.16)

Suy thận

10.2

10.6

13.5

1.04 (0.96-1.14)

1.33 (1.22-1.44)

Bảng 1: Tỷ lệ bệnh nhân đạt tiêu chí chính, từng thành phần của tiêu chí chính và tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.

a- Tiêu chí chính
b- Tiêu chí chính của nghiên cứu HOPE

hope-h3
Hình 3: Đường cong Kaplan- Meier về tiêu chí chính ở ba nhóm bệnh nhân (1)
Với kết quả trên, nghiên cứu ONTARGET cho thấy ở những bệnh nhân có bệnh lý mạch máu hoặc bệnh ĐTĐ có nguy cơ cao nhưng không bị suy tim, telmisartan có hiệu quả tương đương với ramipril.
Việc điều trị kết hợp telmisartan và ramipril không đem lại lợi ích thêm (và có khi còn có một vài nguy hại) so với sử dụng một mình ramipril. Trong nhóm điều trị kết hợp, các bệnh nhân có nguy cơ hạ HA có triệu chứng, ngất và rối loạn chức năng thận gia tăng.

6. Từ ONTARGET, chúng ta đã có thêm lựa chọn để làm giảm biến cố tim mạch trên các bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ
Thuốc ức chế men chuyển đã được chứng minh là giảm tỷ lệ tử vong, NMCT, đột quỵ, suy tim và tái tưới máu trên các bệnh nhân đã có bệnh lý tim mạch hay ĐTĐ có nguy cơ cao. Nghiên cứu ONTARGET đã so sánh telmisartan là một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II với ramipril là một thuốc ức chế men chuyển với hiệu quả và liều lượng đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ tim mạch trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao (nghiên cứu HOPE), đồng thời ONTARGET cũng được tiến hành trên những bệnh nhân có đặc điểm tương tự như HOPE.
Kết quả ONTARGET cho thấy telmisartan rõ ràng là tương đương với ramipril khi xét về các tiêu chí đánh giá chính là tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quỵ và nhập viện vì suy tim. So với ramipril, telmisartan có tỷ lệ bệnh nhân bị ho và phù mạch máu ít hơn một cách đáng kể. Tuy nhiên ở nhóm điều trị kết hợp cả hai thuốc, người ta không thấy có thêm lợi ích ở các tiêu chí đánh giá chính.
Như vậy, ONTARGET lần đầu tiên đã chứng minh rằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II telmisartan có lợi ích tương đương ramipril trên bệnh nhân bệnh mạch máu nguy cơ cao với tác dụng phụ ít hơn ramipril. Như vậy ngoài ramipril, các thầy thuốc có thêm sự lựa chọn nhằm can thiệp vào giai đoạn sớm của bệnh lý mạch máu với ý nghĩa phòng ngừa các biến cố tim mạch. Telmisartan liều cao phối hợp ramipril liều cao cũng có kết quả bảo vệ tương đưong ramipril đơn thuần, tuy nhiên các tác dụng phụ lại gia tăng.

Tài liệu tham khảo
1-Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000; 342:145-153.
2- Weir M, Dzau V. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension treatment. Am J Hypertens. 1999;12:205S-213S
3- McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation 1999;100:1056-1064.
4- Mallion J, Siche J, Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens. 1999;13:657-664.
5- Schupp M, Janke J, Clasen R, et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity. Circulation. 2004;109:2054-2057.