Theo dõi huyết áp 24 giờ bằng máy đo tự động (Holter huyết áp) được dùng khá phổ biến để chẩn đoán bệnh tăng huyết áp và theo dõi hiệu quả của điều trị tăng huyết áp trong thực hành lâm sàng.
Theo dõi huyết áp 24 giờ bằng máy đo tự động (Holter huyết áp) được dùng khá phổ biến để chẩn đoán bệnh tăng huyết áp và theo dõi hiệu quả của điều trị tăng huyết áp trong thực hành lâm sàng. Kể từ đầu những năm 2000 nhiều nhà nghiên cứu đã dùng phương pháp này để xác định giá trị tiên lượng tử vong và các biến cố tim mạch nặng của huyết áp trung bình 24 giờ, huyết áp trung bình ban ngày và huyết áp trung bình ban đêm. Một trong những nghiên cứu đầu tiên về giá trị tiên lượng của theo dõi huyết áp 24 giờ bằng máy đo tự động là nghiên cứu Ohasama thực hiện trên 1.542 cư dân vùng Ohasama (Nhật) có tuổi từ 40 trở lên, một tập hợp đã được xác định là đại diện cho dân số chung của Nhật 1. Trong số này có 1.332 người (86%) vừa được đo huyết áp bằng phương pháp thông thường vừa được theo dõi huyết áp 24 giờ bằng máy đo tự động lúc mới vào nghiên cứu, và hình thành nên dân số nghiên cứu. Sau thời gian theo dõi trung bình 10,8 năm (tổng số bệnh nhân-năm theo dõi là 14.370) có 72 người chết do nguyên nhân tim mạch. Phân tích đa biến bằng mô hình hồi qui Cox cho thấy huyết áp trung bình ban đêm dự báo một cách độc lập tử vong tim mạch: Ứng với mỗi mức tăng huyết áp tâm thu trung bình ban đêm 10 mm Hg, nguy cơ chết do nguyên nhân tim mạch tăng 32% (KTC 95% 6-64%) 1.
Năm 2007 Ben-Dov và các cộng sự thuộc Trung tâm Y Khoa Đại học Hadassah-Hebrew (Jerusalem, Israel) công bố kết quả của một nghiên cứu đoàn hệ trên 3.957 người đã được theo dõi huyết áp 24 giờ bằng máy đo tự động trong các năm 1991-2005 2. Những người này có tuổi trung bình 55 ± 16, nữ chiếm tỉ lệ 53%, tỉ lệ tăng huyết áp đang được điều trị là 58% và tỉ lệ đái tháo đường là 9%. Sau thời gian theo dõi trung vị 6,5 năm (tổng số bệnh nhân-năm theo dõi là 27.750) có 303 ca chết. Phân tích đa biến bằng mô hình hồi qui Cox (hiệu chỉnh theo tuổi, giới, có tăng huyết áp hay không và có đái tháo đường hay không) cho thấy tăng huyết áp khi ngủ (≥ 120/70 mm Hg) có giá trị dự báo tử vong cao hơn tăng huyết áp khi thức (≥ 135/85 mm Hg): HR tương ứng là 1,67 (KTC 95% 1,25-2,23) và 1,32 (KTC 95% 0,99-1,76). Các tác giả cũng ghi nhận những người có trũng huyết áp về đêm (huyết áp tâm thu giảm > 10%) có dự hậu tốt nhất. So với những người này, những người không có trũng về đêm (huyếp áp tâm thu giảm 0-9,9%) có nguy cơ tử vong cao hơn 30% và những người có huyết áp tăng về đêm có nguy cơ tử vong cao gấp 2 lần 2.
Năm 2008 Fagard và cộng sự thực hiện một phân tích gộp các số liệu cá nhân của 3.468 bệnh nhân tăng huyết áp tham gia vào 4 nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu tại Châu Âu nhằm mục đích đánh giá trị tiên lượng tử vong và các biến cố tim mạch nặng của huyết áp trung bình ban ngày và huyết áp trung bình ban đêm 3. Các bệnh nhân này có tuổi trung bình 61 ± 13, nam giới chiếm tỉ lệ 45%, tỉ lệ đái tháo đường là 8,4%, hút thuốc lá là 13,7% và có 61% bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc hạ huyết áp vào thời điểm theo dõi huyết áp 24 giờ bằng máy đo tự động. Tổng số bệnh nhân-năm theo dõi là 23.164. Phân tích đa biến bằng mô hình hồi qui Cox cho thấy huyết áp tâm thu trung bình ban đêm dự báo một cách độc lập tử vong và tất cả các biến cố tim mạch nặng, trong khi đó huyết áp tâm thu trung bình ban ngày không thêm được giá trị dự báo gì khi được bổ sung vào mô hình (xem bảng 1) 3.
Nói chung, các nghiên cứu trên những dân số khác nhau, gồm cả người có tăng huyết áp đang được điều trị lẫn người không có tăng huyết áp, đều cho thấy huyết áp tâm thu ban đêm có giá trị dự báo mạnh và độc lập các biến cố tim mạch nặng và tử vong.
Ngay từ năm 1997, 2 nhà nghiên cứu Lemmer và Portaluppi đã chứng minh là thời điểm uống các loại thuốc tim mạch (đặc biệt là thuốc hạ huyết áp) có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa và loại thải) và dược lực học của thuốc 4. Ảnh hưởng của thời điểm uống thuốc trên dược động học được giải thích là do những dao động có tính chu kỳ trong ngày của độ pH dịch vị, sự làm trống dạ dày, nhu động ống tiêu hóa, chức năng mật, hoạt tính men gan, lưu lượng máu đến tá tràng và các cơ quan khác của ống tiêu hóa và độ lọc cầu thận 5. Một số nhà nghiên cứu cho rằng thuốc hạ huyết áp uống buổi tối thay vì uống buổi sáng có thể được loại thải chậm hơn và do đó có tác dụng kéo dài hơn 4,6. Ảnh hưởng của thời điểm uống thuốc trên dược lực học được giải thích là do những dao động có tính chu kỳ trong ngày của phân suất thuốc tự do lưu hành, tốc độ các chu trình chuyển hóa và hóa sinh chính, số lượng và định dạng các thụ thể và các đường chuyển tín hiệu trong nhân tế bào 7.
Khi kê toa các thuốc uống một lần/ngày, thầy thuốc thường khuyên bệnh nhân của mình uống vào buổi sáng cho thuận tiện. Lời khuyên này không tính đến ảnh hưởng của thời điểm uống thuốc trong ngày trên dược động học và dược lực học của thuốc. Hơn nữa, rất nhiều thuốc điều trị tăng huyết áp được chỉ định uống một lần/ngày không có tác dụng hạ huyết áp kéo dài ổn định suốt 24 giờ. Những thuốc này nếu được uống vào buổi sáng có thể sẽ không kiểm soát được một cách hữu hiệu huyết áp ban đêm, như đã trình bày ở trên, là yếu tố quan trọng dự báo tử vong và các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân tăng huyết áp.
Những dữ kiện nêu trên là lý do khiến nhiều nhà nghiên cứu nghĩ đến việc cho bệnh nhân tăng huyết áp uống thuốc vào buổi tối trước khi đi ngủ để kiểm soát huyết áp tốt hơn.
CHỨNG CỨ VỀ LỢI ÍCH CỦA VIỆC CHO UỐNG THUỐC HẠ HUYẾT ÁP BUỔI TỐI
Khái niệm “chronotherapy”, tức là liệu pháp được áp dụng có tính đến thời điểm trong ngày, được đưa ra đầu thế kỷ này và được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm như Michael Smolensky (Viện Đại học Texas tại Austin, Hoa Kỳ), Francesco Portaluppi (Viện Trường S. Anna, Ferrara, Ý), Ramon Hermida và Diana Ayala (Viện Đại học Vigo, Tây Ban Nha). Smolensky đã thực hiện nhiều thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả kiểm soát huyết áp (đánh giá bằng Holter huyết áp 48 giờ) của việc cho bệnh nhân uống thuốc hạ huyết áp ban ngày và uống thuốc buổi tối trước khi ngủ. Kết quả của một số trong các thử nghiệm lâm sàng này được tóm tắt trên bảng 2. Kết quả này chứng tỏ các thuốc chẹn alpha tác dụng kéo dài, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin và chẹn canxi tác dụng kéo dài giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn khi được cho uống buổi tối trước khi ngủ so với khi được cho uống ban ngày.
Kết quả cho thấy sau 12 tuần điều trị, bệnh nhân nhóm 2 có huyết áp ban ngày lẫn ban đêm được kiểm soát hữu hiệu hơn một cách rất có ý nghĩa so với bệnh nhân nhóm thứ nhất (bảng 3). Ở nhóm thứ nhất, tỉ lệ không có trũng về đêm không thay đổi: 79,2% lúc ban đầu và 86,4% sau 12 tuần điều trị (p = 0,13). Ở nhóm thứ 2, tỉ lệ không có trũng về đêm giảm rất có ý nghĩa: 84% lúc ban đầu và 43,2% sau 12 tuần điều trị (p < 0,001). Nghiên cứu này là nghiên cứu lớn đầu tiên chứng tỏ ưu điểm của việc cho bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị uống thuốc hạ huyết áp buổi tối.
Sau thời gian theo dõi trung vị 5,6 năm, các nhà nghiên cứu nhận thấy biện pháp cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi đi ngủ giúp giảm 61% (KTC 95% 49-71%, p < 0,001) các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính. Trên hình 1 là các đường Kaplan-Meier biểu diễn tỉ lệ sống sót không bị các biến cố tim mạch nặng theo thời gian của nhóm uống tất cả thuốc vào buổi sáng (đường đậm dưới) và nhóm uống ít nhất một thuốc vào buổi tối trước khi ngủ (đường ngắt quãng trên). Điểm đáng lưu ý là biện pháp cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi ngủ không những giảm các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính nói chung mà còn giảm rất có ý nghĩa từng thành phần của tiêu chí này (chết do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, suy tim, đột quị).
Mới đây, nhóm nghiên cứu của Hermida và Ayala đã công bố kết quả của một phân tích phân nhóm trên 448 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tham gia MAPEC 10. Phân tích cho thấy biện pháp cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi ngủ giảm rất có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng ở phân nhóm này (mức giảm 67%, p < 0,001). Phân tích còn cho thấy ứng với mỗi mức giảm huyết áp tâm thu 5 mm Hg khi ngủ, nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng giảm 12% (p < 0,001)10.
Cũng trong năm 2011, nhóm nghiên cứu của Hermida và Ayala đã công bố kết quả của một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên 661 bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh thận mạn (độ lọc cầu thận ước tính < 60 ml/phút/1,73 m2 và/hoặc có albumin niệu)11. Cách tiến hành và tiêu chí đánh giá chính của thử nghiệm lâm sàng này cũng giống MAPEC. Thời gian theo dõi trung vị là 5,4 năm. Cũng như trong MAPEC, biện pháp cho uống ít nhất một thuốc hạ huyết áp vào buổi tối trước khi ngủ giảm rất có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng (mức giảm 69%, p < 0,001). Có một điểm rất đáng lưu ý trong thử nghiệm lâm sàng này là huyết áp tâm thu đạt được khi ngủ (đo bằng Holter) càng thấp thì nguy cơ tim mạch càng giảm, trong khi giữa huyết áp tâm thu đạt được khi đo tại phòng khám và nguy cơ tim mạch có một mối liên hệ dạng chữ J: nguy cơ tim mạch thấp nhất ứng với ngũ phân vị thứ 2 và tăng lên ở ngũ phân vị thứ nhất và ngũ phân vị từ 3 đến 5 (xem hình 2).
Nói tóm lại, hiện có nhiều chứng cứ thuyết phục về hiệu quả kiểm soát huyết áp và ngăn ngừa biến cố tim mạch nặng của biện pháp cho bệnh nhân tăng huyết áp uống thuốc hạ huyết áp buổi tối trước giờ ngủ (thay vì cho uống thuốc buổi sáng). Biện pháp này hết sức đơn giản và hoàn toàn không tốn kém nên rất đáng được xem xét áp dụng trong thực hành hàng ngày.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Kikuya M, Ohkubo T, Asayama K, et al. Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality: The Ohasama study. Hypertension 2005;45:240-245.
2) Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, et al. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: Unique aspects of blood pressure during sleep. Hypertension 2007;49:1235-1241.
3) Fagard RH, Celis H, Thijs L, et al. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 2008;51:55-61.
4) Lemmer B, Portaluppi F. Chronopharmacology of cardiovascular diseases. In: Redfern PH, Lemmer B, eds. Physiology and pharmacology of biological rhythms. Heidelberg: Springer Verlag 1997, pp. 251-297.
5) Labrecque G, Beauchamp D. Rhythms and pharmacokinetics. In: Redfern P, ed. Chronotherapeutics. London: Pharmaceutical Press 2003, pp. 75-110.
6) Portaluppi F, Smolensky MH. Perspectives on the chronotherapy of hypertension based on the results of the MAPEC study. Chronobiology International 2010;27:1652-1667.
7) Witte K, Lemmer B. Rhythms and pharmacodynamics. In: Redfern P, ed. Chronotherapeutics. London: Pharmaceutical Press 2003, pp. 111-126.
8) Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR, Calvo C. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension 2008;51:69-76.
9) Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiology International 2010;27:1629-1651.
10) Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Influence of time of day of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011;34:1270-1276.
11) Hermida RC, Ayala DE, Mojon A, Fernandez JR. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephrol 2011. DOI: 10.1681/ASN.2011040361.
