Ứng dụng lâm sàng của Linagliptin trên người Châu Á

Tóm tắt: Hiện tại, dân số châu Á bị mắc Đái tháo đường (ĐTĐ) đang gia tăng.Điều trị ĐTĐ típ 2 ngày càng gặp nhiều thách thức theo diễn tiến của bệnh, đặc biệt là yêu cầu giảm thiểu tối đa hạ đường huyết, tăng cân, phù và những tác dụng bất lợi khác.

Tổng hợp: BS Tạ Bình Minh

 Khoa Nội Tiết Bệnh viện Chợ Rẫy

Linagliptin là một thuốc độc đáo trong nhóm ức chế men dipeptidyl-peptidase 4 (DPP4-i) với dược động học không tuyến tính đem lại đặc tính nhanh chóng đạt trạng thái ổn định, tích tụ thuốc thấp, thải loại chủ yếu không qua thận, thời gian bán hủy dài và khả năng ức chế men DPP-4 bền vững. Thuốc không có thay đổi dược động học có ý nghĩa lâm sànggiữa người châu Á và chủng tộc khác. Linagliptin là thuốc hiệu quả, dung nạp tốt trên dân số châu Á bị ĐTĐ típ 2 có hoặc không rối loạn chức năng gan, thận so với dân da trắng.  Bài tổng quan này sẽ tập trung vào cách dùng linagliptin trong các thử nghiệm lâm sàng ở dân số châu Á.

GIỚI THIỆU

Từ năm 2014, Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới (IDF) đã công bố tỷ lệ mắc ĐTĐ là 8,3% với 387 triệu bệnh nhân. IDF cũng dự đoán sẽ có 205 triệu người mắc ĐTĐ vào năm 2035, một sự gia tăng nhanh hơn mức độ dự đoán trước đó. Dự đoán sẽ có trên 60% dân số ĐTĐ mang nguồn gốc châu Á do đây là vùng có dân số đông nhất thế giới. Những số liệu khổng lồ này đã tạo ra một gánh nặng tài chính do các chi tiêu chăm sóc y tế trực tiếp, giảm khả năng lao động cho những vùng đang phát triển.

Những người châu Á có cùng độ tuổi, giới tính, BMI và đặc biệt thuộc vùng Nam Á có sự phân bố mỡ cơ thể cao hơn, dễ bị béo phì trung tâm và đề kháng insulin hơn người Tây phương. Hơn nữa, nhóm dân số ĐTĐ châu Á cũng có khả năng tiết insulin bù trừ suy giảm dẫn đến việc tăng tiết không tỉ lệ với mức độ trầm trọng của đề kháng insulin.

Một đặc điểm nữa của dân số ĐTĐ châu Á là nguy cơ biến chứng thận cao hơn khi so với chủng tộc da trắng. Nhiều thuốc viên hạ đường huyết uống cần phải chỉnh liều hoặc chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh thận do ĐTĐ phải chuyển qua dùng insulin với các bất lợi như tăng tỷ lệ hạ đường huyết do suy giảm chức năng thận, tăng ứ dịch và lên cân. Những phương pháp điều trị mới có hiệu quả hơn đang trong vòng phát triển.

Thuốc ức chế men DPP4 ức chế sự thoái giáng của các hormone incretin bao gồm GLP-1 (glucagon-like peptide-1) và GIP (polypeptide tiết insulin phụ thuộc glucose) làm thúc đẩy sinh tổng hợp insulin và kích thích sự phóng thích insulin phụ thuộc glucose hơn nữa khi cho glucose qua đường uống, hiện tượng này không xảy ra với glucose truyền tĩnh mạch. Khi dùng với liều dược lý, GLP-1 cũng có các tác dụng khác ngoài tiết insulin, bao gồm ức chế những đợt tiết glucagon sau ăn, ức chế quá trình làm trống dạ dày và nhu động ruột, tạo cảm giác no và làm sụt cân. Hơn nữa, GLP-1 cho thấy khả năng bảo vệ/bảo tồn tế bào beta tụy trên thực nghiệm ở động vật.Vì vậy, thuốc ức chế men DPP4 đóng vai trò then chốt trong duy trì cân bằng nội môi glucose thông qua tác dụng gia tăng hoạt động của GLP-1 và GIP. Các tác dụng của incretin bị suy giảm trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cho dù có mức độ đáp ứng giống như ở nhóm chứng khỏe mạnh khi uống glucose, qua đó nhấn mạnh tầm quan trọng của bổ sung incretin ngoại sinh hoặc tăng tác dụng của incretin nội sinh.

Linagliptin, thuốc dựa trên cấu trúc bộ khung xanthine không chỉ mang các đặc tính chung trong nhóm ức chế men DPP4 như nguy cơ hạ đường huyết thấp, trung tính trên cân nặng, mà còn có thông số dược động học chuyên biệt có ý nghĩa lâm sàng. Không giống như những thuốc ức chế men DPP-4 khác, linagliptin được bài tiết chính ở dạng không đổi trong phân nên không cần giảm liều trong suy thận do cơ quan này chỉ đóng vai trò nhỏ trong đào thải thuốc. Việc gắn với protein huyết tương và thời gian bán hủy dài giúp thuốc có thể dùng ngày một lần. Việc dùng thuốc chung với các thuốc ĐTĐ và tim mạch khác cho thấy khả năng tương tác thuốc thấp. Dựa trên các đặc tính độc đáo của linagliptin, bài báo này tổng kết các công bố cập nhật về sử dụng thuốc linagliptin trên người châu Á.

Dược động học và dược lực học

Trong nghiên cứu pha II, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược, 72 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 người Nhật được dùng giả dược hoặc linagliptin liều 0,5 mg, 2,5 mg, hoặc 10 mg ngày một lần trong 28 ngày liên tiếp với tỷ lệ 1:1:1:1. Linagliptin nhanh chóng được hấp thu với t_{max,s s}trung bình ~ 1,5 giờ ở tất cả các liều. Ở trạng thái ổn định, các thông số về phơi nhiễm linagliptin toàn thân là AUC_ss và C_max,ss đều không tăng theo liều ở tất cả các nhóm, phản ánh đặc tính độc đáo về dược lực học không tuyến tính của thuốc. Linagliptin được phân bố rộng rãi khắp cơ thể, với thông số gMean (geometric mean) của thể tích phân bố (V_d/F_R,ss) là 4,090 L đối với liều 0,5 mg và 21200 L ở liều 10 mg khi thuốc đạt trạng thái ổn định. Thời gian bán hủy cuối cùng đủ dài (223-260 tiếng) để duy trì khả năng ức chế men DPP-4. Ngược lại, thời gian bán hủy tích lũy ngắn (10-38,5 tiếng) giúp thuốc đạt trạng thái cân bằng nhanh chóng. AUC giai đoạn ổn định sau uống thuốc thay đổi từ tăng 2,9 lần đối với liều 0,5 mg đến 1,2 lần ở liều 10 mg cho thấy sự tích tụ thuốc thấp. Độ thanh thải hoàn toàn (apparent clearance) (CL/F_R/ss) và độ thanh thải của thận (CL_R,ss) sau khi uống thuốc tăng theo liều dùng. Cho dù vậy, sự bài tiết qua đường thận cũng chỉ đóng một vài trò nhỏ trong con đường thải thuốc toàn bộ với mức bài tiết qua thận ở giai đoạn ổn định không vượt quá 7% liều dùng. Những thông số dược động học này tương tự với linagliptin dùng cho nhóm dân số Nhật Bản và Trung Quốc khỏe mạnh cũng như nhóm người da trắng trình bày trong Bảng 1. Tương đồng với đó là thông tin kê toa cho thấy không cần giảm liều dựa trên việc chủng tộc không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của linagliptin.

Khả năng gắn kết protein huyết tương mạnh và phụ thuộc nồng độ. Trong thực nhiệm in-vitro, tỷ lệ phần trăm thuốc gắn kết với protein huyết tương giảm khi nồng độ thuốc tăng (từ ~ 99% với nồng độ < 1 nM đến 70-80% khi nồng độ > 100 nM), do đặc điểm gắn kết ái lực cao nhưng dễ bão hòa với DPP-4 huyết tương ở liều điều trị. Dựa trên đặc tính dược động học không tuyến tính và khả năng gắn kết protein huyết tương phụ thuộc nồng độ, các nhà nghiên cứu đã phát triển mô hình hai phần(two-compartment model), với linagliptin phân bố trong khoang trung tâm và ngoại biên. Trong một nghiên cứu trước, việc điều trị với các liều linagliptin trong 28 ngày giúp ức chế tối đa men DPP-4 lần lượt là 66,7%, 89,6% và 92,9%, tương ứng với nhóm dùng 0,5 mg, 2,5 mg, và 10 mg.Để đạt tối đa hiệu quả hạ đường huyết trong điều trị, thông thường cần đạt khả năng ức chế ≥ 80% men DPP-4 trong > 24 giờ. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, không có dữ liệu về dược động học/dược lực học của linagliptin 5 mg ngày một lần trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Nhật Bản. Với các dữ liệu thực nghiệm, các nhà nghiên cứu mô phỏng khả năng ức chế men DPP-4 huyết tương của linagliptin 5 mg ngày một lần trong mô hình phân bổ thuốc qua trung gian mục tiêu xác định rõ ràng, cho thấy 5 mg linagliptin ngày một lần ức chế 84,2% men DPP-4 trong 24 giờ sau liều cuối, rất có ý nghĩa lâm sàng. Tương tự, số liệu của 56 nam giới Nhật Bản khỏe mạnh tham gia trong nghiên cứu pha I, mù đôi, có đối chứng giả dược trong 12 ngày cho thấy sau các liều khác nhau, tỷ lệ đạt ≥ 80% men DPP-4 trong 24 giờ lần lượt là 33%, 100% và 100% ở nhóm dùng 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ngày một lần, với tỷ lệ ức chế tối đa đạt 92-93% ở tất cả nhóm. Những thông số dược động này tương đương với bệnh nhân ĐTĐ típ 2 da trắng.

Linagliptin hiện là thuốc ức chế mạnh men DPP-4 nhất trên thị trường. Trong những điều kiện thực nghiệm in vitro tương đồng, linagliptin có thông số IC₅₀ sấp xỉ 1 nM, so với sitagliptin là 19 nM, alogliptin 24 nM, saxagliptin 50 nM và vildagliptin 60 nM. Là một thuốc ức chế cạnh tranh, linagliptin có thông số K_i là 1 nM. Hơn nữa, thuốc gắn chặt nhưng có thể đảo ngược với men DPP-4 với tốc độ phân ly men DPP-4 chậm hơn xấp xỉ gần 10 lần so với một thuốc ức chế men DPP-4 khác là vildagliptin, dẫn đến thời gian ức chế men này kéo dài ngay cả khi phần thuốc tự do bị đào thải hoàn toàn khỏi máu tuần hoàn²². Ở người khỏe mạnh lẫn bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Nhật Bản, khả năng ức chế tối đa men DDP-4 ở khoảng nồng độ 2-4 nmol/L và 4-6 nmol/L lần lượt là 50% và 80%, tương tự ở người da trắng. Bên cạnh độ mạnh, linagliptin còn là thuốc ức chế men DPP-4 chọn lọc, với khả năng chọn lọc trên DDP-4 ≥ 10,000 lần so với DPP-8 và DPP-9. Ở mức độ nào đó, tính chọn lọc đảm bảo cho tính an toàn trong điều trị do tác dụng bất lợi của việc ức chế men DPP-8 và DPP-9 trên nhiều cơ quan cũng như hệ miễn dịch thấy ở động vật.

Với đặc tính mạnh mẽ và thải loại không qua đường thận, nghĩa là dễ dàng gắn kết bão hòa với men DPP-4 ở liều thấp, dường như linagliptin không bị tích tụ ngay cả khi bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có suy thận. Trong một nghiên cứu pha III, đa trung tâm kéo dài 24 tuần, gần một nửa số người tham gia là người châu Á – không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về nồng độ đáy trung bình của linagliptin theo thời gian giữa các bệnh nhân  có chức năng thận bình thường (eGFR ≥ 90 mL/phút/1,73 m² da) với bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR từ 60 đến < 90 mL/phút/1,73 m² da), suy thận trung bình (eGFR từ 30 đến < 60 mL/phút/1,73 m² da)²⁴.

Tính hiệu quả

Đơn trị

Trong một nghiên cứu pha III đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược so sánh linagliptin (5mg ngày một lần, n = 336) với placebo (n = 167), 46,1% bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tham gia nghiên cứu là gốc châu Á. Kết quả của nghiên cứu 24 tuần này cho thấy thay đổi HbA1c trung bình hiệu chỉnh là -0,69% (p<0,0001), nhóm dùng linagliptin tốt hơn giả dược và không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm dân số chính châu Á và da trắng tham gia nghiên cứu.

Tương tự, trong nghiên cứu pha IIb/III ngẫu nhiên, mù đôi trên hai nhóm song song ở 561 bệnh nhân người Nhật bị ĐTĐ típ 2, ở tuần 12, nhóm linagliptin 5 mg và 10 mg đều lần lượt đạt được giảm HbA1c trung bình đã hiệu chỉnh theo giả dược là -0,87% và -0,88%. Hơn nữa, đơn trị bằng linagliptin cũng cho thấy ưu việt hơn về khía cạnh kiểm soát đường huyết khi so với thuốc điều trị ĐTĐ khác là voglibose 0,2 mg ngày 3 lần với khác biệt trung bình đã hiệu chỉnh về HbA1c là -0,32% (p = 0,0003) và -0,39% (p< 0,0001) ở tuần 26 của linagliptin 5 mg và 10 mg ngày dùng một lần. Việc giảm tỷ số proinsulin/insulin cũng đạt mức có ý nghĩa thống kê ở cả hai nhóm linagliptin 5 mg và 10 mg. Linagliptin 5 mg cũng cho thấy khuynh hướng giảm chưa có ý nghĩa về các chỉ số chức năng tế bào β bao gồm insulin đói, chỉ số phân bố (DI) và chỉ số HOMA trong đề kháng insulin.

Linagliptin thêm vào với một thuốc viên hạ đường huyết

Một nghiên cứu đa trung tâm nhãn mở 52 tuần đánh giá hiệu quả của việc thêm linagliptin 5 mg ngày một lần trên nền đã điều trị một thuốc viên hạ đường huyết như biguanide, glinide, glitazone, sulphonylurea (SU) và thuốc ức chế men alpha-glucosidase (A-GI) ở 618 bệnh nhân Nhật Bản bị ĐTĐ típ 2 kiểm soát chưa đầy đủ. Ngoài ra, những bệnh nhân dùng SU (2:1) hoặc A-GI (1:1) cũng được ngẫu nhiên dùng linagliptin 5mg ngày một lần hoặc metformin (hai hoặc ba lần một ngày, ≤ 2250 mg/ngày) (nhóm có ngẫu nhiên). Những bệnh nhân có nền điều trị bằng thuốc khác dùng linagliptin 5 mg ngày một lần (nhóm không ngẫu nhiên). Kết quả cho thấy dùng thêm linagliptin làm giảm có ý nghĩa HbA1c trung bình từ 0,7% đến 0,9% ở nhóm không ngẫu nhiên và hiệu quả giảm đường huyết tương đương nhau khi cho thêm linagliptin hay metformin vào trị liệu SU hoặc A-GI, trong khi phác đồ dùng linagliptin ngày một lần tỏ ra thuận tiện hơn.

Trong một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên (1:1 đối với linagliptin:glimepiride) mù đôi, hai nhóm song song kéo dài 2 năm ở 1551 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kiểm soát kém với 12% là người châu Á, linagliptin 5 mg ngày một lần không thua kém glimepiride 1-4 mg ngày một lần khi thêm vào nền điều trị metformin với thay đổi HbA1c trung bình hiệu chỉnh tương đương nhau của linagliptin (-0,16%) và glimepiride (-0,36%). Không có sự khác biệt về chủng tộc trong thay đổi của HbA1c. Điều cần ghi nhận là linagliptin trên nền metformin có tỷ lệ hạ đường huyết ít hơn, giảm cân nặng và ít biến cố tim mạch có ý nghĩa. Việc khởi đầu phối hợp linagliptin với metformin cũng làm cải thiện có ý nghĩa kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kiểm soát kém trước đó (bao gồm 32,5% người châu Á) và không có sự tương tác có ý nghĩa giữa linagliptin và metformin.

Linagliptin thêm vào insulin nền, có hay không có thuốc viên hạ đường huyết khác

Trong một nghiên cứu pha III đa trung tâm, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi (tỷ lệ 1:1) về linagliptin so với giả dược khi thêm vào insulin nền đơn trị hoặc có phối hợp một hoặc hai thuốc viên hạ đường huyết (metformin và/hoặc pioglitazone) ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kiểm soát kém trước đó, trong đó 12,2% là dân châu Á. Liều insulin nền không đổi trong suốt 24 tuần đầu và trong giai đoạn này, thay đổi HbA1c trung bình đã hiệu chỉnh là -0,58% đối với linagliptin và 0,07% của giả dược (khác biệt điều trị -0,65%, p< 0,0001). Thay đổi trung bình hiệu chỉnh theo giả dược của đường huyết đói là -0,6 mmol/L (p < 0,0001). Sau tuần 24, nghiên cứu cho phép dò liều insulin nền ở cả hai nhóm để đạt mục tiêu đường huyết đói 6,1 mmol/L vốn có ý nghĩa thực hành hơn. Ở tuần 52, thay đổi trung bình đường huyết đói trong nhóm dùng linagliptin khác biệt không có ý nghĩa so với nhóm giả dược, trong khi thay đổi trung bình hiệu chỉnh của HbA1c ở nhóm linagliptin và giả dược lần lượt là -0,48% và -0,05%, với khác biệt điều trị là -0,53% (p < 0,0001) duy trì cho tới tuần 76. Phân tích dưới nhóm cho thấy các biến số như chức năng thận, tuổi không ảnh hưởng đến điều trị, trong khi ghi nhận những tương tác có ý nghĩa khác (p< 0,1) giữa điều trị với các biến số như chủng tộc (p = 0,0603), gợi ý bệnh nhân châu Á là nhóm dân số đạt lợi ích nhiều nhất (thay đổi trung bình HbA1c hiệu chỉnh theo giả dược cao nhất ở dân châu Á [-1%] hoặc gốc Á [-0,93%]). Mặc dù hiện tượng này có thể do số lượng bệnh nhân châu Á vào nghiên cứu còn ít, điều đó vẫn cho thấy thuốc có hiệu quả ở dân châu Á.

Linagliptin phối hợp với metformin kèm pioglitazone

Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên (2:1 đối với linagliptin với giả dược), mù đôi, pha III trên 271 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kiểm soát đường huyết chưa đầy đủ bằng metformin và pioglitazone (dân số châu Á chiếm 69%), so sánh linagliptin với giả dược khi thêm vào điều trị nền trên. Sau 24 tuần, linagliptin cải thiện có ý nghĩa kiểm soát đường huyết, với thay đổi trung bình của HbA1c hiệu chỉnh theo giả dược là -0,57% (p <0,0001). Khác biệt điều trị giữa các nhóm là có ý nghĩa (p <0.0001) ở mỗi thời điểm đánh giá và không thay đổi theo thời gian. Phân tích dưới nhóm về thay đổi HbA1c theo quốc gia cho thấy hai đại diện của dân số châu Á trong nghiên cứu là Ấn Độ và Philippine đạt mức giảm HbA1c có ý nghĩa với thay đổi hiệu chỉnh theo giả dược lần lượt là -0,9% (p < 0,0001) và -0,8% (p = 0,014). Linagliptin cũng hiệu quả hơn trong việc làm giảm đường huyết đói và trong việc đạt mục tiêu HbA1c 7% hoặc 6,5%. Hơn nữa, chỉ số HOMA-β tăng 27% trên giá trị ban đầu ở nhóm linagliptin so với giả dược (p = 0,0055), cho thấy linagliptin có thể có tác dụng bảo vệ tế bào β.

Linagliptin thêm vào trên nền metformin phối hợp sulfonylurea

Phân tích dưới nhóm đã định trước về bệnh nhân Trung Quốc trong thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược phối hợp ba thuốc là linagliptin trên nền metformin phối hợp sulfonylurea (n = 144) cho thấy cải thiện có ý nghĩa so với giả dược (n = 48), đồng nhất với hiệu quả của thuốc trong nghiên cứu gốc. Thay đổi trung bình của HbA1c hiệu chỉnh theo giả dược ở tuần 24 đối với linagliptin là -0,68% so với giá trị ban đầu là 8,1%, tương đương với kết quả -0,62% ở nghiên cứu gốc. Đường huyết đói giảm trung bình đã hiệu chỉnh theo giả dược ở tuần 21 là -1 mmol/L ở nhóm linagliptin và -0,7 mml/L ở dân số chung. Hơn nữa, số bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c < 7% nhiều hơn có ý nghĩa ở nhóm linagliptin (29,8% so với 10,4%, p = 0,01). Các đánh giá về chức năng của tế bào β và đề kháng insulin (chỉ số HOMA-β, HOMA-IR) cho thấy có khuynh hướng cải thiện. Tuy nhiên, khác biệt trong điều trị ở chỉ số DI (thay đổi trung bình đã hiệu chỉnh so với giá trị ban đầu của linagliptin và giả dược lần lượt là 3,71 mmol/L và -2,83 mml/L) đạt ý nghĩa thống kê (p = 0,0007), gợi ý có cải thiện chức năng tế bào β.

Các dữ liệu về hiệu quả lấy từ bốn nghiên cứu pha III đa chủng tộc, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần của 5 mg linagliptin ngày dùng một lần qua phân tích gộp số liệu (pooled analysis) trên đối tượng bệnh nhân châu Á bị ĐTĐ típ 2 kiểm soát kém (743 bệnh nhân ở nhóm linagliptin so với 286 người dùng giả dược) khi dùng đơn trị hoặc phối hợp metformin, khi thêm vào nền metformin phối hợp sulfonylurea cũng như khởi trị phối hợp với pioglitazone. Cho dù có bản chất là nghiên cứu hậu định (post hoc), phân tích này vẫn cung cấp bằng chứng linagliptin hiệu quả ở dân số châu Á, với khác biệt điều trị ở tuần 24 của HbA1c là -0,79% (p<0,0001). Tính ưu việt của linagliptin so với giả dược cũng phản ánh qua giảm đường huyết đói (thay đổi trung bình hiệu chỉnh theo giả dược là -1 mmol/L, p<0,0001) và đường huyết sau ăn (thay đổi trung bình hiệu chỉnh theo giả dược là -3,2 mmol/L, p = 0,0002) có ý nghĩa. Những kết quả này cho thấy hiệu quả của linagliptin trên dân số châu Á đồng nhất với dân số chung ở bốn nghiên cứu gốc. Chỉ số HOMA-β và DI cũng cải thiện có ý nghĩa, cho thấy hiệu quả có lợi trên chức năng tế bào β của lingliptin.

Những nghiên cứu về linagliptin chuyên biệt trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 châu Á được liệt kê trong Bảng 2.

Độ an toàn và tính dung nạp

Linagliptin có thông số an toàn và dung nạp tương đương giả dược về biến cố bất lợi (AEs) khi dùng đơn trị (với liệu 5 mghoặc 10 mg ngày một lần), dùng phối hợp với metformin, phối hợp với pioglitazone, với insulin nền, với metformin kèm pioglitazone, có tỷ lệ bị hạ đường huyết thấp tương đương với những thuốc không kích thích tiết insulin khác như metformin. Phần lớn AE thuộc mức độ nhẹ đến trung bình. Nghiên cứu hậu định đánh giá số liệu gộp an toàn của linagliptin trên bệnh nhân châu Á từ 10 thử nghiệm có đối chứng giả dược cho thấy xuất độ chung của AE đối với linagliptin đơn trị tương đương giả dược (58% so với 58,2%), trong đó 12,1% bệnh nhân thuộc nhóm linagliptin và 8,4% bệnh nhân thuộc nhóm giả dược gặp biến cố bất lợi liên quan đến thuốc. Biến cố đường tiêu hóa, nhiễm trùng vốn thường được quan tâm ở nhóm ức chế men DPP-4 xảy ra tương đương nhau ở nhóm linagliptin so với giả dược (lần lượt là 2,2% so với 1,6%, và 0,8% so với 0,5%). Không có báo cáo về suy tim hoặc viêm tụy. Hạ đường huyết xác định theo nghiên cứu viên thấp ở cả hai nhóm linagliptin và giả dược (9,7% so với 5,3%). Có một dấu hiện cảnh báo: việc phối hợp SU với linagliptin làm tăng nguy cơ hạ đường huyết, do đó cần giảm liều ở những bệnh nhân đang dùng SU để hạn chế thấp nhất khả năng hạ đường huyết. Giả thiết được đưa ra là do SU làm mất tác dụng phụ thuộc glucose của linagliptin với cơ chế chưa rõ.

Nhìn chung, linagliptin có thông số an toàn và dung nạp rộng rãi, tỷ lệ hạ đường huyết thấp và duy trì ổn định cân nặng. Tính dung nạp của linagliptin cũng được duy trì.

Tính an toàn trên bệnh nhân suy thận

Không có một nghiên cứu thiết kế trực tiếp để khẳng định độ an toàn trên thận của linagliptin ở dân châu Á. Phân tích gộp số liệu của 1029 bệnh nhân châu Á về đánh giá hiệu quả cho thấy linagliptin 5 mg ngày một lần có hiệu quả và dung nạp tốt. Cho dù 1/3 bệnh nhân có suy thận nhẹ (eGFR từ < 90 đến ≥ 60 mL/phút) đến trung bình (eGFR < 60 mL/phút và ≥ 30 mL/phút), không cần phải giảm liều như theo thông tin kê toa. Những nghiên cứu tiến hành chuyên biệt trên bệnh nhân Nhật Bản cũng cho thấy thuốc hiệu quả và an toàn bất kể chức năng thận ban đầuvà chức năng thận được duy trì thậm chí cải thiện ở bệnh nhân dùng linagliptin. Nghiên cứu hồi cứu 145 bệnh nhân Nhật Bản trong điều kiện thực hành lâm sàngthực cho thấy hiệu quả nhất quán của linagliptin 5 mg ngày một lần dùng > 6 tháng ở những bệnh nhân với chức năng thận ở mức độ khác nhau và không liên quan đếnviệc giảm HbA1c cũng như chức năng thận ban đầu. Một nghiên cứu đa chủng tộc có bao gồm dân châu Á cho thấy chức năng thận không tác động có ý nghĩa lâm sàng lên thời gian phơi nhiễm lâu dài của linagliptin. Chỉ số trung bình đáy C₈₈ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, giảm nhẹ, trung bình và nặng lần lượt là 5,93 nmol/L, 6,07 nmol/L, 7,34 nmo/L và 8,13 nmol/L với sự tăng tối đa của chỉ số phơi nhiễm toàn thân đáy (trough systemic exposure) là 37,1%. Do liều 600 mg dùng một lần có dung nạp tốt ở người tình nguyện khỏe mạnh da trắng, việc tăng 37,1% về chỉ số phơi nhiễm toàn thân đáy của nhiều liều 5 mg ngày một lần dường như không có ý nghĩa lâm sàng. Hơn nữa, một phân tích gộp số liệu bao gồm dân châu Á cho thấy linagliptin 5 mg ngày một lần trong 18-24 tuần hiệu quả và dung nạp tốt ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có yếu tố nguy cơ bệnh thận, tim mạch là vi đạm niệu (A/C niệu từ 30-300 mg/g), tăng huyết áp với chức năng thận vẫn ổn định. Hơn nữa, đơn trị bằng 5 mg linagliptin ngày một lần cũng cho thấy có hiệu quả và dung nạp tốt ở bệnh nhân mới bị ĐTĐ típ 2 sau ghép thận ở Ấn Độ khi làm hồi cứu và không tác động tới nồng độ các chất ức chế miễn dịch và eGFR.

Tính an toàn trên bệnh nhân suy gan

Các nghiên cứu dược lý trên chủng tộc da trắng kết luận rằng chức năng gan ở bất kỳ mức độ nhẹ (phân loại Child-Pugh A), trung bình (phân loại B) hay nặng (phân loại C) đều không ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng về độ phơi nhiễm của thuốc linagliptin 5 mg dùng ngày một lần hoặc nhiều lần; do đó, không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu đa quốc gia có bệnh nhân châu Á hoặc nghiên cứu lâm sàng chỉ trên dân số Nhật Bản, những bệnh nhân suy gan theo định nghĩa là có tăng AST, ALT hoặc phosphate kiềm gấp 3 lần giới hạn trên bình thường bị loại khỏi nghiên cứu. Tuy nhiên, chủng tộc không ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin, cho thấy có khả năng dùng thuốc như trên ở đối tượng châu Á.

Ngoài ra, linagliptin đơn trị hoặc dùng phối hợp không tác động có ý nghĩa lâm sàng trên các thử nghiệm cận lâm sàng, khám và dấu hiệu sinh tồn.

Bàn luận

77% dân số trên toàn thế giới bị đái tháo đường sống ở những quốc gia thu nhập thấp-trung bình, trong đó, Trung Quốc và Ấn Độ là hai nước đứng đầu với dân số đái tháo đường lớn nhất trong năm 2013 và cũng tương đương theo ước tính đến 2030. Dân số đái tháo đường châu Á cũng gia tăng mạnh do việc thay đổi dinh dưỡng nhanh chóng liên quan đến phát triển kinh tế xã hội, giảm hoạt động thể chất do lối sống thụ động, cơ địa nhạy cảm và những yếu tố đóng góp khác. Cấu trúc dinh dưỡng của châu Á đặc trưng với chất liệu cơ bản gạo và lúa mì đã chà xát, có chỉ số đường cao và độ nạp đường lớn, khiến tỷ lệ tăng đường sau ănnhiều hơn. Tăng đường huyết sau ăn cho thấy có liên quan tới rối loạn chức năng nội mạc, một dấu hiệu sớm của biến chứng tim mạch. Nhóm thuốc ức chế men DPP-4 có thể cải thiện hiệu quả cân bằng đường nội môi và đặc biệt hiệu quả làm giảm đường huyết sau ăn theo cơ chế phụ thuộc vào glucose. Linagliptin với cấu trúc vòng xanthine được cho có tác dụng chống oxy hóa in-vitro ít nhất một phần do công dụng ức chế hoạt động men oxidase của xanthine, vốn có thể đem lại hiệu quả bảo vệ trên nội mạc. Hơn nữa, không chỉ có tác dụng bảo vệ chống stress oxy hóa mà còn cải thiện vi cấu trúc tế bào cơ tim quan sát thấy trên mô hình động vật. Theo đó, thuốc đã được báo cáo có thể có tác động trên tim mạch.

Ngược với dân da trắng, việc giảm chức năng tế bào βxảy ra sớm và có thể là bất thường chính ở dân số châu Á có nguy cơ hoặc bị ĐTĐ típ 2. Linagliptin cho thấy có tác dụng bảo vệ tế bào β, một phần do loại bỏ tính độc glucose và lipid trên dân châu Á. Thêm nữa, các thử nghiệm ở động vật và ex vivo chứng minh thuốc có thể giảm hiện tiện viêm tế bào tụy do lympho bào, phục hồi sự tăng sinh và ức chế hiện tượng chết theo chương trình tế bào beta qua ức chế stress oxy hóa và đáp ứng tiền viêm của cytokine, vốn cũng phần nào là cơ chế chính góp phần bảo vệ tế bào beta.  Tương tự, ức chế men DPP-4 cũng được cho là có hiệu quả đặc biệt trên dân số châu Á so với các chủng tộc khác. Hơn nữa, các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh hiệu quả điều hòa miễn dịch của ức chế men DPP-4 thông qua con đường độc lập lẫn phụ thuộc GLP-1, ủng hộ cho sử dụng thuốc này ở đái tháo đường típ 2 do bệnh cũng biểu hiện rối loạn hệ thống miễn dịch. Do đó, tác dụng bảo vệ tế bào β của thuốc ức chế men DPP-4 là một đặc điểm hứa hẹn khác trong điều trị ĐTĐ típ 2. Lãnh vực này cần những nghiên cứu thêm do giả thiết này chỉ dựa trên nghiên cứu động vật, invitro và qua các thông số sinh học.

Là một thuốc ức chế men DPP-4 mạnh, hiệu quả hạ HbA1c của linagliptin 5 mg ngày một lần tương đương với sitagliptin 100 mg ngày một lần, vildagliptin 50 mg ngày hai lần và saxagliptin 5 mg ngày một lần ở dân số châu Á khi dùng đơn trị hoặc phối hợp metformin cho dù độ khả dụng sinh học thấp nhất ~30% so với 87% của sitagliptin, 85% vildagliptin, và 50% saxagliptin. Tuy nhiên, vẫn còn rất ít so sánh đối đầu giữa tất cả thuốc ức chế men DPP-4 ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 châu Á do một nghiên cứu tương đồng trên dân số đồng nhất hơn sẽ cung cấp bằng chứng thuyết phục hơn.

Suy thận khiến giảm độ thanh thải các thuốc viên hạ đường huyết và làm giảm tân tạo glucose ở thận.Thêm nữa, bệnh nhân đái tháo đường có suy giảm chức năng thận thường là người lớn tuổi và có biến chứng thần kinh, suy giảm nhận thức đi kèm, những yếu tố này cùng đặt bệnh nhân vào nguy cơ hạ đường huyết cao hơn.Ngoài ra, suy thận tiếp tục nặng hơn cho dù kiểm soát đường huyết, huyết áp chặt chẽ bằng ức chế hệ renin-angiotensin với vai trò giảm đạm niệu, bảo vệ thận. Do đó, những điều trị mới nhắm tới duy trì thậm chí cải thiện chức năng thận là nhu cầu cấp bách. Khác với những thuốc thuộc nhóm ức chế DPP-4, linagliptin thải loại chủ yếu không qua con đường thận dưới dạng không đổi, cùng với đặc điểm dược động học ít gây tích tụ giúp thuốc không cần chỉnh liều thậm chí khi suy thận. Chủng tộc không ảnh hưởng đến dược lực và dược động học của linaliptin ở bệnh nhân ĐTĐ có hay không có suy thận. Những thử nghiệm lâm sàng đã khẳng định suy thận không làm ảnh hưởng có ý nghĩa tới dược lực và dược động học của linagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường trong đó có người châu Á. Linagliptin hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 châu Á có các mức độ suy thận khác nhau, không kèm biến cố bất lợi như tăng hạ đường huyết, ứ dịch, tăng cân và làm thoái hóa chức năng thận. Linagliptin đã được cho thấy có thêm tác dụng giảm albumin máu trên nền đã dùng thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có đạm niệu (tỷ số A/C niệu 30-3000 mg/g), độc lập với những thay đổi về đường huyết và huyết áp. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh động vật điều trị với linagliptin giảm xơ hóa thận, liên quan tới việc ức chế chuyển dạng nội mô sang trung mô mà không cần có sự thay đổi về đường huyết. Bằng chứng hỗ trợ bao gồm một nghiên cứu in vitro cho thấy linagliptin ức chế sự hoạt hóa và phóng thích TGF-β, theo sau là ức chế con đường tạo yếu tố tiền xơ liên quan. Hơn nữa, linagliptin khi dùng trên chuột cho thấy sự cải thiện đáng kể albumin niệu, giảm stress oxi hóa do thụ thể gắn kết các sản phẩm cuối của con đường glycate hóa (AGE-RAGE) và nồng độ của mRNA phân tử kết dính gian bào 1 (ICAM-1) tại thận, cũng như giảm thấm nhuận lymphô bào cầu thận. Tuy nhiên, các tác dụng này có trên người hay không cần phải thử nghiêm thêm.Ngoài ra, cần có những nghiên cứu tiến hành chuyên biệt trên bệnh nhân châu Á với các mức độ rối loạn chức năng thận khác nhau hoặc để so sánh với các chủng tộc khác về dược động và dược lực học.

Việc ức chế sự thoái giáng hệ incretin bằng thuốc ức chế men DPP-4 có thể tăng cường tác dụng sinh lý của GLP-1 và GIP. Điều chú ý là không như GLP-1, tác dụng ức chế tiết glucagon sau ăncủa thuốc ức chế men DPP-4 yếu hơn và tác dụng ngắn. Hơn nữa, thuốc ức chế men DPP-4 không có tác động có ý nghĩa trên nhu động dạ dày ruột và trung tính với cân nặng, cho thấy thuốc ức chế men DPP-4 không điều hòa con đường cân bằng glucose nội môi thông qua chính xác con đường của incretins tự nhiên. Ngoài ra, một phân nhóm tế bào miễn dịch điều hòa bởi GLP-1 và thuốc ức chế men DPP-4 không tương đồng. Cũng có thể cho rằng việc tăng GLP-1 bằng thuốc ức chế men DPP-4 không đủ để giải thích tác dụng hạ đường huyết, và tương tự như vậy, thuốc không tác động có ý nghĩa lên nhu động dạ dày ruột và cân nặng⁸. Cần nhiều nghiên cứu hơn cho các cơ chế chuyên biệt này.

Với diễn tiến của bệnh, bệnh nhân thất bại với mục tiêu kiểm soát đường huyết bằng đơn trị (thường là metformin) cần chuyển qua phối hợp hai thuốc và thậm chí 3 thuốc (với nền tảng là metformin) trước khi dùng insulin. Thuốc dạng incretin và ức chế men DPP-4 có hiệu quả điều trị tương tự và thông số an toàn, dụng nạp tốt khi so sánh với những thuốc viên hạ đường huyết khác như SU và thiazolidinediones. Hơn nữa, linagliptin được chứng minh hiệu quả và an toàn ở những bệnh nhân có chống chỉ định với metformin do suy thận hoặc không dung nạp.

Kết luận

Để kết luận, tương tự như dân da trắng, linagliptin có dược lực học không tuyến tính với đặc điểm đạt trạng thái cân bằng nhanh, ít tích tụ, thải loại chủ yếu không qua thận, thời gian bán hủy dài và khả năng ức chế men DPP-4 bền vững ở người châu Á. Linagliptin hiệu quả và dung nạp tốt ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 châu Á tương đương người da trắng. Tuy nhiên, đa số kết luận đều lấy từ dữ liệu gộp của những nghiên cứu đa sắc tộc hoặc so sánh hậu kiểm. Do đó, cần có nhiều nghiên cứu hơn tiến hành chuyên biệt cho bệnh nhân châu Á hoặc so sánh đối đầu với những chủng tộc khác.

Bảng 1:Dược động học của linagliptin trên ngườichâu Á so với người da trắng

Bảng 2: Các nghiên cứu về linagliptin chuyên biệt trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 châu Á

Tài liệu tham khảo

1. International Diabetes Federation. Key findings 2014. Diabetes Atlas. 6th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2014.
2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27(5):1047–1053.
3. Chan JC, Malik V, Jia W, et al. Diabetes in Asia: epidemiology, risk factors, and pathophysiology. JAMA. 2009;301(20):2129–2140.
4. Karter AJ, Ferrara A, Liu JY, Moffet HH, Ackerson LM, Selby JV. Ethnic disparities in diabetic complications in an insured population. JAMA. 2002;287(19):2519–2527.
5. Flynn C, Bakris GL. Noninsulin glucose-lowering agents for the treatment of patients on dialysis. Nat Rev Nephrol. 2013;9(3): 147–153.
6. Sarashina A, Sesoko S, Nakashima M, et al. Linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in development for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of single and multiple escalating doses in healthy adult male Japanese subjects. Clin Ther. 2010;32(6):1188–1204.
7. Friedrich C, Shi X, Zeng P, Ring A, Woerle H, Patel S. Pharmacokinetics of single and multiple oral doses of 5 mg linagliptin in healthy Chinese volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012;50:889–895.
8. Heise T, Graefe-Mody EU, Huttner S, Ring A, Trommeshauser D, Dugi KA. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of multiple oral doses of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–794.
9. Tradjenta® (linagliptin) tablets. Highlights of Prescribing Information; 2013.
10. Fuchs H, Tillement JP, Urien S, Greischel A, Roth W. Concentration-dependent plasma protein binding of the novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor BI 1356 due to saturable binding to its target in plasma of mice, rats and humans. J Pharm Pharmacol. 2009;61(1):55–62.
11. Del PS, Barnett AH, Huisman H, Neubacher D, Woerle HJ, Dugi KA. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of beta-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3):258–267.
12. Kawamori R, Inagaki N, Araki E, et al. Linagliptin monotherapy provides superior glycaemic control versus placebo or voglibose with comparable safety in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo and active comparator-controlled, double-blind study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(4):348–357.
13. Inagaki N, Watada H, Murai M, et al. Linagliptin provides effective, well-tolerated add-on therapy to pre-existing oral antidiabetic therapy over 1 year in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9):833–843.
14. Barnett AH, Patel S, Harper R, et al. Linagliptin monotherapy in type 2 diabetes patients for whom metformin is inappropriate: an 18-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial with a 34-week active-controlled extension. Diabetes Obes Metab. 2012;14(12):1145–1154.
15. Araki E, Kawamori R, Inagaki N, et al. Long-term safety of linagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):364–371.
16. Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I, et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1):65–74.
17. Gomis R, Espadero RM, Jones R, Woerle HJ, Dugi KA. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):653–661.
18. Gujral UP, Pradeepa R, Weber MB, Narayan KM, Mohan V. Type 2 diabetes in South Asians: similarities and differences with white Caucasian and other populations. Ann N Y Acad Sci. 2013;1281:51–63.
19. DECODA Study Group; International Diabetes Epidemiology Group. Cardiovascular risk profile assessment in glucose-intolerant Asian individuals – an evaluation of the World Health Organization two-step strategy: the DECODA Study (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia). Diabet Med. 2002;19(7):549–557.
20. Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, Patel S, Woerle HJ. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3.
21. Jelsing J, Vrang N, van Witteloostuijn SB, Mark M, Klein T. The DPP4 inhibitor linagliptin delays the onset of diabetes and preserves beta-cell mass in non-obese diabetic mice. J Endocrinol. 2012;214(3):381–387.
22. Kim YG, Hahn S, Oh TJ, Kwak SH, Park KS, Cho YM. Differences in the glucose-lowering efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors between Asians and non-Asians: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2013;56(4):696–708.
23. Kim SJ, Nian C, McIntosh CH. Sitagliptin (MK0431) inhibition of dipeptidyl peptidase IV decreases nonobese diabetic mouse CD4+ T-cell migration through incretin-dependent and -independent pathways. Diabetes. 2010;59(7):1739–1750.
24. Tian L, Gao J, Hao J, et al. Reversal of new-onset diabetes through modulating inflammation and stimulating beta-cell replication in nonobese diabetic mice by a dipeptidyl peptidase IV inhibitor. Endocrinology. 2010;151(7):3049–3060.
25. Yang W, Pan CY, Tou C, Zhao J, Gause-Nilsson I. Efficacy and safety of saxagliptin added to metformin in Asian people with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217–224.
61. Pan CY, Yang W, Tou C, Gause-Nilsson I, Zhao J. Efficacy and safety of saxagliptin in drug-naive Asian patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268–275.
26. Boulton DW, Kasichayanula S, Keung CF, et al. Simultaneous oral therapeutic and intravenous (1)(4)C-microdoses to determine the absolute oral bioavailability of saxagliptin and dapagliflozin. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):763–768.