Tính an toàn tim mạch của thuốc ức chế DPP-4: Thấy gì qua các nghiên cứu được công bố mới đây ?

  Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 làm tăng gấp đôi nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng cả ở người không có bệnh tim mạch lẫn ở người đã có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, ^1-3 do đó đa số bệnh nhân ĐTĐ týp 2 chết do nguyên nhân tim mạch.

⁴ Kiểm soát đường huyết chặt chẽ đã được chứng minh là giảm biến chứng vi mạch,⁵ tuy nhiên tiếp cận điều trị này ảnh hưởng như thế nào trên biến chứng mạch máu lớn là một câu hỏi vẫn còn bỏ ngỏ. Kinh nghiệm “đau thương” với rosiglitazone khiến y giới phải thận trọng với các thuốc hạ đường huyết mới.

  Nhóm ức chế DPP-4 là một nhóm thuốc hạ đường huyết uống mới, hiện đang được sử dụng khá phổ biến trong lâm sàng. Tại hội nghị khoa học thường niên 2013 của Hội Tim mạch Châu Âu được tổ chức từ 31/8 đến 4/9 tại Amsterdam (Hà Lan) có 2 nghiên cứu lớn về ảnh hưởng tim mạch của thuốc ức chế DPP-4 được công bố, thu hút sự chú ý của đông đảo đại biểu tham gia. Hai nghiên cứu này sau đó đã được đăng trên báo The New England Journal of Medicine và đang là chủ đề bàn luận “nóng” của y giới.

  Nghiên cứu thứ nhất là EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care).⁶ EXAMINE là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện trên 5380 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới nhập viện vì nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp hoặc đau thắt ngực không ổn định trong 15-90 ngày trước. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng alogliptin hoặc placebo. Liều alogliptin là 25 mg/ngày nếu lọc cầu thận ước tính ≥ 60 ml/min/1,73 m², 12,5 mg/ngày nếu lọc cầu thận ước tính từ 30 đến dưới 60 ml/min/1,73 m² và 6,25 mg/ngày nếu lọc cầu thận ước tính < 30 ml/min/1,73 m². Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết và đột quị không chết. Sau thời gian theo dõi trung vị 18 tháng, các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính xảy ra ở 11,3% bệnh nhân nhóm alogliptin và 11,8% bệnh nhân nhóm placebo (khác biệt không có ý nghĩa thống kê). HbA_1c của nhóm alogliptin thấp hơn so với nhóm placebo (khác biệt trung bình -0,36%, p < 0,001). Tần suất ung thư và viêm tụy của 2 nhóm tương tự nhau.

  Nghiên cứu thứ hai là SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Thrombolysis in Myocardial Infarction 53).⁷ SAVOR-TIMI 53 là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (thực hiện tại 788 trung tâm ở 26 quốc gia). Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có HbA_1c 6,5-12%, có bệnh tim mạch (tuổi ≥ 40 và có bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não hoặc bệnh động mạch ngoại vi) hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch (tuổi ≥ 55 đối với nam hoặc ≥ 60 đối với nữ và có ít nhất một trong các yếu tố: rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đang hút thuốc lá). Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết và đột quị không chết. Mục tiêu nghiên cứu là xác định liệu khi được thêm vào điều trị nền, saxagliptin có hiệu quả không thua kém placebo trong việc ngăn ngừa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính hay không (biên trên của khoảng tin cậy 95% của tỉ số nguy cơ < 1,3). Và nếu saxagliptin thỏa điều kiện không thua kém placebo, mục tiêu kế tiếp của nghiên cứu là xác định liệu saxagliptin có hiệu quả cao hơn placebo hay không. Sau khi được tuyển vào nghiên cứu, bệnh nhân được phân vào nhóm saxagliptin hoặc nhóm placebo và được theo dõi định kỳ mỗi 6 tháng. Liều saxagliptin là 5 mg/ngày (2,5 mg/ngày nếu lọc cầu thận ước tính ≤ 50 ml/min/1,73 m²).

  Tổng cộng có 16.492 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Thời gian theo dõi trung vị là 2,1 năm (dài nhất 2,9 năm). Tổng số bệnh nhân-năm theo dõi là 16.884 ở nhóm saxagliptin và 16.761 ở nhóm placebo. Chỉ có 28 bệnh nhân mất theo dõi, tỉ lệ được theo dõi đến cùng là 99,1%. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân được nêu trên bảng 1.

  Kết quả SAVOR-TIMI 53 cho thấy saxagliptin giúp kiểm soát đường huyết tốt hơn placebo. Đường huyết lúc đói sau 2 năm và vào lúc chấm dứt nghiên cứu ở nhóm saxagliptin thấp hơn có ý nghĩa (p < 0,001 vào cả 2 thời điểm) so với ở nhóm placebo. HbA_1c ở nhóm saxagliptin cũng thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm placebo sau 1 năm (7,6% so với 7,9%), 2 năm (7,5% so với 7,8%) và vào lúc chấm dứt nghiên cứu (7,7% so với 7,9%) (p < 0,001 ở mọi thời điểm). Vào lúc chấm dứt nghiên cứu, tỉ lệ đạt HbA_1c < 7% là 36,2% ở nhóm saxagliptin và 27,9% ở nhóm placebo (p < 0,001). Ở nhóm saxagliptin ít bệnh nhân phải dùng thêm thuốc hạ đường huyết hơn so với ở nhóm placebo (23,7% so với 29,3%, p < 0,001). Đặc biệt, tỉ lệ phải khởi trị bằng insulin hơn 3 tháng là 5,5% ở nhóm saxagliptin và 7,8% ở nhóm placebo (p < 0,001). Saxagliptin còn có ảnh hưởng thuận lợi trên albumin niệu vi lượng: Tỉ lệ albumin niệu tăng nặng là 13% ở nhóm saxagliptin và 16% ở nhóm placebo, tỉ lệ cải thiện albumin niệu là 11% ở nhóm saxagliptin và 9% ở nhóm placebo (p < 0,001).

Bảng 1: Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân tham gia nghiên cứu SAVOR-TIMI 53

  Các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính xảy ra ở 613 bệnh nhân nhóm saxagliptin (tần suất 2 năm ước tính theo phương pháp Kaplan-Meier là 7,3%) và 609 bệnh nhân nhóm placebo (tần suất 2 năm ước tính theo phương pháp Kaplan-Meier là 7,2%) (tỉ số nguy cơ là 1,00; KTC 95% 0,89 đến 1,12; P = 0,99 với test tốt hơn và P < 0,001 với test không thua kém) (xem hình và bảng 2). Các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá phụ (chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT không chết, đột quị dạng thiếu máu cục bộ không chết, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, tái tưới máu mạch vành hoặc suy tim) xảy ra ở 1059 bệnh nhân nhóm saxagliptin và 1034 bệnh nhân nhóm placebo (tỉ số nguy cơ 1,02; KTC 95% 0,94 đến 1,11; P = 0,66). Trên bảng 2 là tần suất từng thành phần của tiêu chí đánh giá phụ.  Ở nhóm saxagliptin có nhiều bệnh nhân phải nhập viện vì suy tim hơn so với ở nhóm placebo (3,5% so với 2,8%; P = 0,007).

Hình:Tần suất dồn các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết) trong nghiên cứu SAVOR-TIMI 53.

Bảng 2:Các biến cố lâm sàng trong nghiên cứu SAVOR-TIMI 53 (số ca và tỉ lệ phần trăm trong ngoặc đơn)

  Xét về tính an toàn, tần suất hầu hết các biến cố ngoại ý (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, nhiễm trùng, ung thư, phản ứng quá mẫn hoặc phản ứng da, gãy xương, rối loạn chức năng gan và viêm tụy) của 2 nhóm saxagliptin và placebo tương đương nhau. Ở nhóm saxagliptin có nhiều bệnh nhân báo cáo ít nhất một cơn hạ đường huyết hơn so với ở nhóm placebo: 1265 người (15,3%) so với 1104 người (13,4%), P < 0,001. Biến cố hạ đường huyết nặng xảy ra 177 bệnh nhân (2,1%) nhóm saxagliptin và 140 bệnh nhân (1,7%) nhóm placebo (p = 0,047), tuy nhiên tần suất nhập viện vì hạ đường huyết của 2 nhóm không khác biệt (bảng 2).

  Nói tóm lại, nghiên cứu SAVOR-TIMI 53 cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch: (1) Saxagliptin không tăng cũng không giảm nguy cơ chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT và đột quị; (2) Saxagliptin giúp kiểm soát đường huyết tốt hơn, giảm nhu cầu phải dùng thêm thuốc hạ đường huyết, đặc biệt là insulin; (3) Saxagliptin có ảnh hưởng thuận lợi trên albumin niệu vi lượng; (4) Saxagliptin không tăng nguy cơ viêm tụy hay ung thư tụy; (5) Bệnh nhân dùng saxagliptin bị cơn hạ đường huyết nhiều hơn so với bệnh nhân dùng placebo, tuy nhiên tỉ lệ nhập viện vì hạ đường huyết ở bệnh nhân dùng saxagliptin không cao hơn; (6) Bệnh nhân dùng saxagliptin phải nhập viện vì suy tim nhiều hơn so với bệnh nhân dùng placebo.

  Tỉ lệ nhập viện vì suy tim cao hơn ở nhóm saxagliptin là một kết quả không mong đợi đối với các nhà nghiên cứu. Trong một phân tích bước đầu được báo cáo tại Hội nghị khoa học thường niên 2013 của Hội Tim mạch Châu Âu, nguy cơ nhập viện vì suy tim liên quan với saxagliptin tùy thuộc vào mức NT-proBNP ban đầu.⁸ Những bệnh nhân tham gia SAVOR-TIMI 53 được chia thành 4 nhóm dựa vào 4 tứ phân vị của NT-proBNP ban đầu. Ở nhóm 4 (tứ phân vị cao nhất, ≥ 333 pg/ml) việc dùng saxagliptin làm tăng có ý nghĩa nhập viện vì suy tim (10,9% so với 8,9%, p = 0,024), trong khi ở 3 nhóm còn lại việc dùng saxagliptin không có ảnh hưởng trên nhập viện vì suy tim.

  Kết quả của 2 nghiên cứu EXAMINE và SAVOR-TIMI 53 cung cấp thông tin rất giá trị về tính an toàn tim mạch của thuốc ức chế DPP-4, cho thấy alogliptin và saxagliptin không tăng nguy cơ chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc đột quị. Hai nghiên cứu này cũng cho thấy alogliptin và saxagliptin giúp kiểm soát đường huyết của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tốt hơn và không tăng nguy cơ viêm tụy hay ung thư tụy (là 2 trong số những lo ngại của y giới về tác dụng ngoại ý của thuốc ức chế DPP-4). Vấn đề tăng nhập viện vì suy tim liên quan với saxagliptin cần được khảo sát thêm, tuy nhiên các chứng cứ ban đầu gợi ý tránh dùng saxagliptin cho bệnh nhân có suy tim rõ hay có NT-proBNP cao.

TS Hồ Huỳnh Quang Trí 

Viện Tim TP HCM

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Preis SR, Hwang SJ, Coady S, et al. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study, 1950 to 2005. Circulation 2009;119:1728-1735.
2)    Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA 2010;304:1350-1357.
3)    Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375:2215-2222.
4)    Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics – 2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2013;127:e6-e245.
5)    American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care 2013;36[suppl 1]:S11-S66.
6)    White WB, Cannon CP, Heller SR, et al, for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013. DOI:10.1056/NEJMoa1305889.
7)    Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al, for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-1326.
8)    SAVOR-TIMI 53 results. http://congress365.escardio.org