Tối ưu hóa điều trị suy tim: Nhân một trường hợp lâm sàng

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG:

Bệnh nhân nam, 57 tuổi, nhập viện vì khó thở từ hơn 2 tuần (khó thở khi nghỉ và tăng khi gắng sức nhẹ). Bệnh nhân biết tăng huyết áp từ 10 năm. Nghiện thuốc lá. Trước đó 4 năm đã bị nhồi máu cơ tim thành dưới

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG:

Bệnh nhân nam, 57 tuổi, nhập viện vì khó thở từ hơn 2 tuần (khó thở khi nghỉ và tăng khi gắng sức nhẹ). Bệnh nhân biết tăng huyết áp từ 10 năm. Nghiện thuốc lá. Trước đó 4 năm đã bị nhồi máu cơ tim thành dưới, được điều trị nội khoa (không tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết hoặc can thiệp qua da). Sau xuất viện bệnh nhân uống thuốc đều 1 năm rồi ngưng gần hết các thuốc, chỉ duy trì enalapril 10 mg/ngày và aspirin.

Khám ghi nhận mạch đều 90/phút, huyết áp 150/90 mm Hg, phổi có ít ran ẩm đáy phải, gan khoảng 1 cm dưới bờ sườn phải, không phù chi. Cân nặng 69 kg, chiều cao 161 cm. Điện tim cho thấy nhịp xoang và sóng q ở các chuyển đạo III và aVF. Bóng tim to trên phim ngực thẳng (chỉ số tim/ngực 0,65). Siêu âm tim ghi nhận thất trái dãn (kích thước cuối tâm trương 67 mm), co bóp chung kém (phân suất tống máu khoảng 25%), vô động thành dưới, mỏm và thành bên, hở van 2 lá 2/4, hở van 3 lá 2/4, áp lực động mạch phổi tâm thu 35 mm Hg. Xét nghiệm: đường huyết lúc đói 117 mg/dl, creatinin huyết thanh 129 mg/ml, LDL 131 mg/gl, HDL 39 mg/dl, TG 165 mg/dl, CK-MB và troponin I trong giới hạn bình thường.

Liều enalapril được tăng lên 20 mg/ngày và bệnh nhân được cho dùng thêm furosemide (tiêm tĩnh mạch, sau 24 giờ chuyển sang dạng uống), atorvastatin và chỉ định chụp mạch vành. Kết quả chụp cho thấy hẹp có ý nghĩa 3 động mạch vành (hẹp 70% động mạch xuống trước trái đoạn gần, 80-90% động mạch mũ gần chỗ xuất phát, 70-80% động mạch vành phải đoạn giữa). Siêu âm dobutamin cho thấy có vùng cơ tim còn sống (viable myocardium) ở đoạn giữa và đáy thành bên. Khi xuất viện bệnh nhân hết khó thở khi nghỉ nhưng còn khó thở khi gắng sức nhẹ. Thuốc xuất viện gồm enalapril, furosemide, spironolactone, atorvastatin, aspirin và bisoprolol (liều 1,25 mg/ngày).

1 tháng sau bệnh nhân được phẫu thuật làm 3 cầu nối mạch vành: động mạch vú trong trái vào động mạch xuống trước trái, cầu nối tĩnh mạch hiển vào động mạch biên và vào đoạn xa động mạch vành phải. Tình trạng chức năng khi xuất viện sau mổ được đánh giá ở mức NYHA III (khó thở khi gắng sức nhẹ). Trong vòng 6 tháng sau mổ bệnh nhân phải tái nhập viện 2 lần vì suy tim tăng nặng. Ở lần tái khám mới nhất (cách lần tái nhập viện thứ 2 hơn 1 tháng), tình trạng chức năng bệnh nhân vẫn ở mức NYHA III, tần số tim 80/phút, huyết áp 105/60 mm Hg, nhịp xoang với QRS dài 140 ms trên điện tim, phân suất tống máu đo bằng siêu âm tim khoảng 30%, creatinin huyết thanh 133 mg/ml, K huyết thanh 4,8 mEq/l. Các thuốc đang dùng gồm perindopril arginine 10 mg/ngày, bisoprolol 5 mg/ngày, furosemide 40 mg/ngày, spironolactone 25 mg/ngày, digoxin 0,125 mg/ngày, atorvastatin 20 mg/ngày và aspirin 81 mg/ngày (Trước đây bác sĩ điều trị có thử tăng liều bisoprolol lên 7,5 mg/ngày nhưng bệnh nhân than mệt nên phải giảm liều lại).

Có nên điều chỉnh liều các thuốc bệnh nhân đang dùng để đạt kết quả tốt hơn hay không, và ngoài các thuốc này, còn liệu pháp nào khác có thể cải thiện chất lượng sống và dự hậu của bệnh nhân hay không ?

VẤN ĐỀ LÂM SÀNG

Thống kê tại các nước phát triển cho thấy có từ 1% đến 2% dân số bị suy tim, với tần suất lưu hành suy tim lên đến 10% hoặc cao hơn ở những người trên 70 tuổi 1. Hơn 50% bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu thất trái thấp (≤ 40%) 1. Những bệnh nhân này được xếp loại suy tim tâm thu (systolic heart failure). Ở các nước đang phát triển, bệnh van tim hậu thấp góp phần quan trọng gây suy tim tâm thu. Trong khi đó, ở các nước phát triển khoảng hai phần ba các trường hợp suy tim tâm thu là do bệnh mạch vành 2. Tại Việt Nam, tần suất lưu hành bệnh mạch vành ngày càng tăng nên bệnh lý này ngày càng chiếm một tỉ lệ lớn trong các nguyên nhân gây suy tim.

Trước thập niên 1990, 60% đến 70% bệnh nhân chết trong vòng 5 năm kể từ khi được chẩn đoán suy tim tâm thu 3. Bệnh nhân suy tim nặng (NYHA III-IV) có chất lượng sống rất kém, tương đương bệnh nhân suy thận mạn phải chạy thận nhân tạo định kỳ 4. Những đợt nhập viện vì suy tim tăng nặng không những ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng sống, gây xáo trộn sinh hoạt của bệnh nhân và gia đình mà còn là một gánh nặng lớn về mặt chi phí (chiếm 69% tổng chi phí chăm sóc-điều trị) 2. Mục tiêu của điều trị suy tim bao gồm giảm triệu chứng, giảm tần suất nhập viện và kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân.

ĐIỀU TRỊ SUY TIM BẰNG THUỐC

Hai thử nghiệm lâm sàng CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) và SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) công bố cuối thập niên 1980 và đầu thập niên 1990 cho thấy thuốc ức chế men chuyển giảm tử vong 16-40% và giảm có ý nghĩa tần suất nhập viện ở bệnh nhân suy tim tâm thu NYHA II-IV 5,6. Cuối thập niên 1990 và đầu những năm 2000 các thử nghiệm lâm sàng CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) và COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) lần lượt được công bố, chứng tỏ thuốc chẹn bêta (thêm vào trên nền điều trị bằng ức chế men chuyển, lợi tiểu, digoxin) giảm tử vong 34-35% và giảm có ý nghĩa tần suất nhập viện ở bệnh nhân suy tim tâm thu NYHA II-IV 7-9. Các hướng dẫn điều trị suy tim của Châu Âu lẫn Hoa Kỳ hiện nay đều xem thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn bêta là 2 trụ cột chính trong điều trị suy tim tâm thu 10,11.

Ngoài 2 trụ cột chính này, thuốc kháng aldosterone và thuốc chẹn thụ thể angiotensin cũng có vị trí quan trọng trong điều trị một số bệnh nhân suy tim tâm thu. Thử nghiệm lâm sàng RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) cho thấy spironolactone giảm 35% (p < 0,001) cả tử vong do mọi nguyên nhân lẫn nhập viện ở bệnh nhân suy tim nặng (NYHA III-IV) có phân suất tống máu ≤ 35% 12. Theo hướng dẫn điều trị suy tim năm 2009 của Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, thuốc kháng aldosterone được chỉ định (thêm vào trên nền ức chế men chuyển và chẹn bêta) cho một số bệnh nhân chọn lọc có suy tim nặng, phân suất tống máu thấp và có thể được theo dõi sát chức năng thận cũng như nồng độ K huyết thanh (Điều kiện dùng thuốc kháng aldosterone là creatinin huyết thanh phải dưới 2,5 mg/dl ở nam hoặc dưới 2,0 mg/dl ở nữ và nồng độ K huyết thanh phải dưới 5,0 mEq/l) 10. Đầu năm 2011 này báo “The New England Journal of Medicine” công bố kết quả của nghiên cứu EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) 13. Trong thử nghiệm lâm sàng này, eplerenone giảm 37% (p < 0,001) tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng ở bệnh nhân suy tim nhẹ-vừa (NYHA II). Kết quả EMPHASIS-HF có thể là cơ sở để mở rộng chỉ định dùng thuốc kháng aldosterone (không những cho bệnh nhân suy tim nặng mà cả cho bệnh nhân suy tim nhẹ-vừa) trong các hướng dẫn tương lai về điều trị suy tim.

Chứng cứ về lợi ích của thuốc chẹn thụ thể angiotensin trong điều trị suy tim tâm thu được rút ra từ các nghiên cứu CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) và Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial). Trong nhánh CHARM-Alternative candesartan giảm 23% (p = 0,0004) tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng ở bệnh nhân suy tim tâm thu không dung nạp ức chế men chuyển, còn trong nhánh CHARM-Added candesartan giảm 15% (p = 0,011) tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng ở bệnh nhân suy tim tâm thu đang dùng ức chế men chuyển 14,15. Trong nghiên cứu Val-HeFT valsartan giảm có ý nghĩa nhập viện vì suy tim tăng nặng ở bệnh nhân suy tim tâm thu (93% đang dùng ức chế men chuyển và 35% đang dùng chẹn bêta), tuy nhiên một phân tích hồi cứu kết quả của Val-HeFT cho thấy valsartan có thể có hại (tăng tử vong) ở những bệnh nhân đang dùng vừa ức chế men chuyển vừa chẹn bêta 16. Theo hướng dẫn điều trị suy tim 2009 của Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, thuốc chẹn thụ thể angiotensin được chỉ định cho bệnh nhân suy tim tâm thu không dung nạp ức chế men chuyển 10. Cũng theo hướng dẫn này, có thể xem xét phối hợp thêm thuốc chẹn thụ thể angiotensin cho những bệnh nhân suy tim tâm thu vẫn còn triệu chứng dù đang được điều trị qui ước (tức là ức chế men chuyển kèm chẹn bêta), tuy nhiên khuyến cáo này chỉ được xếp loại IIb (một phần do có sự mâu thuẫn trong kết quả Val-HeFT) 10.

Từ trước đến nay chỉ có một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên duy nhất đánh giá lợi ích của digoxin trong suy tim tâm thu là DIG (Digitalis Investigation Group). Kết quả DIG cho thấy digoxin không giảm tử vong nhưng giảm 28% (p < 0,001) nhập viện vì suy tim tăng nặng ở bệnh nhân suy tim tâm thu có nhịp xoang 17.

LIỀU DÙNG CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM

Một câu hỏi được đặt ra là nếu tình trạng của bệnh nhân không cải thiện với liều thông thường của các thuốc điều trị suy tim, có nên tăng liều các thuốc này hay không ? Đối với nhóm thuốc ức chế men chuyển, có một nghiên cứu được thiết kế nhằm so sánh hiệu quả của liều cao với liều thấp trong điều trị suy tim tâm thu là thử nghiệm lâm sàng ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival). Kết quả ATLAS cho thấy so với lisinopril liều thấp (2,5-5 mg/ngày), lisinopril liều cao (32,5-35 mg/ngày) không giảm tử vong nhưng giảm 24% (p = 0,002) nhập viện vì suy tim tăng nặng ở bệnh nhân suy tim NYHA II-IV có phân suất tống máu ≤ 30% 18. Các nhà nghiên cứu kết luận là khi điều trị bệnh nhân suy tim tâm thu, không nên dùng liều ức chế men chuyển quá thấp trừ khi bệnh nhân không dung nạp được liều cao hơn 18. Kết quả ATLAS rất hữu ích nhưng không cho biết lợi ích của những liều trung gian giữa liều thấp và liều cao. Liều khởi đầu và liều tối đa của các thuốc điều trị suy tim tâm thu theo hướng dẫn điều trị suy tim 2009 của Hoa Kỳ được nêu trên bảng 1.

Bảng 1: Liều thuốc điều trị suy tim tâm thu ¹⁰

Liều dùng các thuốc chẹn thụ thể angiotensin được suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng và được nêu trên bảng 1. Cuối năm 2009 thử nghiệm lâm sàng HEAAL (Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) được công bố, cho thấy losartan 150 mg/ngày có lợi hơn losartan 50 mg/ngày ở bệnh nhân suy tim tâm thu: giảm 10% (p = 0,027) chết do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng 19. Tuy vậy, hiện nay liều 150 mg/ngày losartan chưa được công nhận rộng rãi trong điều trị suy tim.

Liều dùng các thuốc kháng aldosterone cũng được suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng và được nêu trên bảng 1. Trong nghiên cứu RALES, spironolactone được dùng với liều trung bình 25 mg/ngày 12. Liều thuốc có thể được tăng lên 50 mg/ngày nếu bệnh nhân không có tăng K máu hoặc giảm xuống 25 mg/2 ngày nếu bệnh nhân bị tăng K máu. Không có chứng cứ từ RALES cho thấy liều 50 mg/ngày có hiệu quả hơn liều 25 mg/ngày, hơn nữa liều spironolactone càng cao thì nguy cơ tăng K máu cũng như tần suất chứng vú to nam giới (gynecomastia) càng cao 10,11. Eplerenone không gây chứng vú to nam giới như spironolactone nhưng cũng gây tăng K máu phụ thuộc liều dùng.

Liều dùng các thuốc chẹn bêta được suy ra từ các nghiên cứu CIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS và được nêu trên bảng 1. Cần lưu ý là không phải bệnh nhân nào cũng đạt được liều tối đa (liều đích) của thuốc chẹn bêta. Tỉ lệ đạt đến liều đích thuốc chẹn bêta là 43% trong CIBIS II, 64% trong MERIT-HF và 65% trong COPERNICUS, có nghĩa là có từ một phần ba đến hơn 50% bệnh nhân suy tim tâm thu không dung nạp liều được xem là liều đích của thuốc chẹn bêta trong các thử nghiệm lâm sàng 7-9. Theo hướng dẫn điều trị suy tim của Hội Tim mạch Châu Âu, trong trường hợp không đạt được liều đích thì nên dùng liều tối đa mà bệnh nhân có thể dung nạp được 11.

Đối với digoxin, hiện chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh đối đầu hiệu quả của những liều dùng khác nhau. Khi phân tích gộp số liệu của 2 nghiên cứu PROVED (Prospective Randomized study Of Ventricular failure and Efficacy of Digoxin) và RADIANCE (Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme), Adams và cộng sự nhận thấy nồng độ digoxin trong huyết thanh thấp (0,5-0,9 ng/ml) cũng mang lại hiệu quả lâm sàng không thua kém nồng độ digoxin trong huyết thanh cao (> 1,2 ng/ml) 20. Một phân tích hồi cứu số liệu của DIG cho thấy tử vong của bệnh nhân dùng digoxin tăng khi nồng độ digoxin trong huyết thanh cao hơn 1,2 ng/ml 21. Thông tin này khiến thầy thuốc phải thận trọng với digoxin liều cao nếu không có điều kiện theo dõi nồng độ digoxin trong huyết thanh.

CÁC LIỆU PHÁP KHÔNG DÙNG THUỐC

Phẫu thuật thay van hoặc sửa van đóng vai trò thiết yếu trong điều trị suy tim do bệnh van tim. Trong suy tim do bệnh mạch vành, phẫu thuật cũng có một vị trí quan trọng. Theo hướng dẫn tái tưới máu cơ tim 2010 của Hội Tim mạch Châu Âu và Hiệp hội phẫu thuật tim-lồng ngực Châu Âu, bệnh nhân mạch vành suy tim mạn có phân suất tống máu dưới 35% và biểu hiện lâm sàng chủ yếu là suy tim (không có đau thắt ngực hoặc đau thắt ngực nhẹ) cần được phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành nếu phát hiện có vùng cơ tim còn sống 22. Một liệu pháp không dùng thuốc cũng rất có lợi trong suy tim tâm thu là liệu pháp tái đồng bộ tim (cardiac resynchronization therapy) bằng tạo nhịp 3 buồng tim. Theo hướng dẫn 2010 của Hội Tim mạch Châu Âu về điều trị suy tim bằng dụng cụ, chỉ định của liệu pháp tái đồng bộ tim (có thể kèm chức năng phá rung) trong suy tim nặng như sau: (1) Bệnh nhân suy tim NYHA III hoặc IV (nếu NYHA IV thì bệnh nhân phải đang ngoại trú, không phải nhập viện vì suy tim tăng nặng trong vòng 1 tháng trước và kỳ vọng sống phải hơn 6 tháng); (2) phân suất tống máu thất trái = 35%; (3) nhịp xoang và QRS = 120 ms; (4) đang điều trị nội khoa tối ưu 23.

NGHIÊN CỨU SHIFT

Một trong những nghiên cứu rất quan trọng trong lĩnh vực tim mạch học được công bố trong năm 2010 là nghiên cứu SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial). Kết quả SHIFT được công bố tại Hội nghị Khoa học thường niên năm 2010 của Hội Tim mạch Châu Âu tổ chức tại Stockholm và ngay sau đó được đăng trên báo “The Lancet” cuối tháng 8/2010 24.

Gần đây nhiều dữ liệu dịch tễ học cho thấy tần số tim có liên quan trực tiếp với nguy cơ chết hoặc nhập viện ở bệnh nhân suy tim mạn 25. Thuốc chẹn bêta giảm tần số tim và cũng giảm nguy cơ chết hoặc nhập viện ở bệnh nhân suy tim mạn. Tuy nhiên thuốc chẹn bêta không chỉ giảm tần số tim mà còn giảm co bóp cơ tim phụ thuộc liều dùng, do đó có thể gây không dung nạp trong quá trình tăng liều (mà bệnh nhân trong trường hợp lâm sàng nêu trên là một ví dụ). Ivabradine, một thuốc được đưa vào lâm sàng từ đầu những năm 2000, có tác dụng ức chế chọn lọc kênh If của các tế bào tạo nhịp ở nút xoang. Do tác dụng độc đáo này, ivabradine chỉ giảm tần số tim mà không ảnh hưởng đến các thông số huyết động khác trong đó có co bóp cơ tim. Từ năm 2006 chỉ định điều trị đau thắt ngực ổn định của ivabradine đã được Hội Tim mạch Châu Âu công nhận 26. Nghiên cứu của Jondeau và cộng sự trên bệnh nhân mạch vành có rối loạn chức năng tâm thu thất trái cho thấy sau 3 tháng điều trị bằng ivabradine, các kích thước cuối tâm thu lẫn cuối tâm trương giảm và phân suất tống máu thất trái tăng có ý nghĩa 27. Tất cả những dữ liệu vừa nêu là cơ sở thực hiện nghiên cứu SHIFT. SHIFT được thiết kế nhằm đánh giá hiệu quả cải thiện dự hậu và chất lượng sống và giảm triệu chứng của ivabradine ở bệnh nhân suy tim tâm thu mạn.

SHIFT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (677 trung tâm từ 37 quốc gia). Tiêu chuẩn chọn bệnh là: nam hoặc nữ tuổi từ 18 trở lên, có nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70/phút, bị suy tim mạn có triệu chứng ổn định trong ít nhất 4 tuần, đã từng nhập viện vì suy tim tăng nặng trong 12 tháng trước và có phân suất tống máu thất trái ≤ 35%. Mọi nguyên nhân suy tim đều được chọn, ngoại trừ suy tim do bệnh tim bẩm sinh hoặc do bệnh van tim nặng. Tiêu chuẩn loại trừ là: nhồi máu cơ tim mới (< 2 tháng), máy tạo nhịp thất hoặc nhĩ-thất hoạt động ≥ 40% thời gian trong ngày, rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ và hạ huyết áp có triệu chứng. Các thuốc không được phép dùng gồm chẹn canxi ngoài dihydropyridine, thuốc chống loạn nhịp nhóm I và các thuốc ức chế mạnh cytochrome P450 3A4.

Sau một giai đoạn chuẩn bị 14 ngày, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ivabradine hoặc nhóm placebo. Bệnh nhân nhóm ivabradine được cho dùng thuốc với liều 5 mg x 2/ngày trong 14 ngày. Sau đó, liều ivabradine được tăng lên 7,5 mg x 2/ngày nếu tần số tim > 60/phút, giữ nguyên 5 mg x 2/ngày nếu tần số tim trong khoảng 50-60/phút và giảm xuống 2,5 mg x 2/ngày nếu tần số tim < 50/phút hoặc nếu bệnh nhân có những biểu hiện liên quan với nhịp chậm. Kể từ ngày thứ 28, bệnh nhân được tái khám mỗi 4 tháng. Liều ivabradine có thể được điều chỉnh ở mỗi lần tái khám.

Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng. Tiêu chí đánh giá phụ thứ nhất là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch và nhập viện vì suy tim tăng nặng ở những bệnh nhân dùng liều thuốc chẹn bêta bằng ít nhất 50% của liều đích lúc phân nhóm ngẫu nhiên. Các tiêu chí đánh giá phụ khác gồm chết do mọi nguyên nhân, chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì suy tim tăng nặng, nhập viện vì mọi nguyên nhân, nhập viện vì mọi nguyên nhân tim mạch, chết do suy tim và phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì suy tim tăng nặng và nhập viện vì nhồi máu cơ tim không chết. Các nhà nghiên cứu còn đánh giá ảnh hưởng của điều trị trên phân độ chức năng theo NYHA (New York Heart Association) và trên chất lượng sống theo đánh giá của bệnh nhân và thầy thuốc.

Tổng cộng 6505 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu (3241 người nhóm ivabradine và 3264 người nhóm placebo). Thời gian theo dõi trung vị là 22,9 tháng. Đặc điểm bệnh nhân được nêu trên bảng 2. Nhóm ivabradine và nhóm placebo tương tự nhau về mọi đặc điểm. Có 3181 bệnh nhân (56%) dùng chẹn bêta với liều bằng ít nhất 50% của liều đích và 1488 bệnh nhân (26%) dùng liều đích thuốc chẹn bêta. Các nguyên nhân chính không đạt được liều đích là hạ huyết áp và mệt mỏi. 685 bệnh nhân (11%) hoàn toàn không dùng thuốc chẹn bêta vì bị bệnh phổi mạn tắc nghẽn, hen phế quản hoặc huyết áp thấp.

Bảng 2: Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu SHIFT.

Ghi chú: Các dữ liệu được biểu diễn ở dạng số bệnh nhân (%) hoặc trung bình (độ lệch chuẩn).

Ở nhóm ivabradine, liều thuốc trung bình là 6,4 mg x 2/ngày ở ngày thứ 28 và 6,5 mg x 2/ngày vào cuối năm thứ nhất. Sau 28 ngày, tần số tim của nhóm ivabradine giảm trung bình 15,4 nhát/phút so với trước điều trị (thấp hơn 10,9 nhát/phút so với nhóm placebo). Sau 1 năm, tần số tim của nhóm ivabradine giảm trung bình 9,1 nhát/phút so với trước điều trị (thấp hơn 8,1 nhát/phút so với nhóm placebo). Vào cuối nghiên cứu, tần số tim trung bình là 67 nhát/phút ở nhóm ivabradine và 75 nhát/phút ở nhóm placebo.

Kết quả nghiên cứu được nêu trên bảng 3 và hình 1. Điều trị bằng ivabradine giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính, nhập viện vì suy tim tăng nặng, chết do suy tim và nhập viện do mọi nguyên nhân. Từ kết quả này có thể suy ra là để ngừa 1 biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng), cần điều trị 26 bệnh nhân bằng ivabradine trong 1 năm.

Phân tích phân nhóm cho thấy ivabradine có lợi đối với mọi phân nhóm đã được xác định trước (chia theo tuổi, giới, có dùng chẹn bêta hay không, suy tim do bệnh mạch vành hay do nguyên nhân khác, phân độ NYHA, có đái tháo đường hay không, có tăng huyết áp hay không). Điều trị đặc biệt có lợi đối với những bệnh nhân có tần số tim ban đầu ≥ 77/phút. Ở những bệnh nhân dùng liều thuốc chẹn bêta bằng ít nhất 50% của liều đích lúc phân nhóm ngẫu nhiên, ivabradine cũng có lợi như trong dân số chung của nghiên cứu, tuy lợi ích không rõ rệt bằng.

Tỉ lệ có cải thiện phân độ NYHA của nhóm ivabradine cao hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (28% so với 24%, p = 0,001). Tỉ lệ có cải thiện chất lượng sống theo đánh giá của bệnh nhân lẫn thầy thuốc ở nhóm ivabradine cũng cao hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo.

Tần suất tác dụng phụ khiến phải ngưng thuốc là 14% ở nhóm ivabradine và 13% ở nhóm placebo (p = 0,051). Tần suất nhịp chậm có triệu chứng hoặc không ở nhóm ivabradine cao hơn so với nhóm placebo, tuy nhiên về trị số tuyệt đối thì tần suất này rất thấp (1%). Các thông số xét nghiệm của 2 nhóm không khác biệt.

Bảng 3: Kết quả nghiên cứu SHIFT.

Hình 1: Tần suất dồn chết do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim tăng nặng ở nhóm placebo (đường trên) và nhóm ivabradine (đường dưới).

KẾT LUẬN

Bệnh nhân trong trường hợp lâm sàng này đã được dùng hầu như đủ các biện pháp điều trị suy tim tâm thu kinh điển, cả thuốc lẫn phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành. Liều ức chế men chuyển bệnh nhân đang dùng là liều đích (10 mg perindopril arginine tương đương 8 mg perindopril erbumine). Liều bisoprolol chưa phải là liều đích nhưng là liều tối đa bệnh nhân có thể dung nạp được. Liều spironolactone cũng như liều digoxin bệnh nhân đang dùng đều là những liều thông dụng. Nếu tăng liều các thuốc này, khả năng cải thiện lâm sàng thực sự không cao trong khi nguy cơ tác dụng phụ là có thật. Bệnh nhân không có biểu hiện sung huyết phổi hoặc hệ thống nên không có chỉ định tăng liều lợi tiểu.

Đối với bệnh nhân này, thay vì tăng liều các thuốc đang dùng nên bổ sung 2 liệu pháp là ivabradine và tái đồng bộ tim. Thật vậy, các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân rất phù hợp cho việc dùng ivabradine (dựa vào các tiêu chuẩn chọn bệnh trong nghiên cứu SHIFT): suy tim NYHA III với triệu chứng ổn định trong ít nhất 4 tuần, có nhịp xoang và tần số tim 80/phút và phân suất tống máu thất trái 30%. Hơn nữa, phức bộ QRS của bệnh nhân có độ dài 140 ms nên tái đồng bộ tim là một chỉ định rất hợp lý. Các chứng cứ lâm sàng hiện có là cơ sở để hy vọng rằng việc bổ sung ivabradine và tái đồng bộ tim sẽ cải thiện tình trạng chức năng và chất lượng sống, đồng thời giảm nguy cơ nhập viện và tử vong của bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)         Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med 2003;348:2007-2018.

2)         McMurray JJV. Systolic heart failure. N Engl J Med 2010;362:228-238.

3)         McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med 1971;285:1441-1446.

4)         Juenger J, Schellberg D, Kraemer S, et al. Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables. Heart 2002;87:235-241.

5)         CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.

6)         SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

7)         CIBIS Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13.

8)         MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-2007.

9)         Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-1658.

10)       2009 Focused Update: ACCF/AHA guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009;53:1343-1382.

11)       ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388-2442.

12)       Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-717.

13)       Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al, for the EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21.

14)       Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S et al, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-776.

15)       McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, et al, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic fucntion taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-771.

16)       Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.

17)       The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-533.

18)       Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al; on behalf of the ATLAS Study Group. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-enzyme converting inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999;100:2312-2318.

19)       Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, et al, for the HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:1840-1848.

20)       Adams KF, Gheorghiade M, Uretsky BF, et al. Clinical benefits of low serum digoxin concentrations in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:946-953.

21)       Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;289:871-878.

22)       Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2010;31:2501-2555.

23)       2010 Focused Update of ESC guidelines on device therapy in heart failure. An update of the 2008 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Eur Heart J 2010;31:2677-2687.

24)       Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al, on behalf of the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875-885.

25)       Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006;27:65-75.

26)       Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl002.

27) Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Effect of ivabradine in patients with left ventricular systolic dysfunction and coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25(suppl):451.