Thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh đối đầu hiệu quả kiểm soát huyết áp và bảo vệ tế bào nội mô của Perindopril, Enalapril, Losartan và Telmisartan trên bệnh nhân tăng huyết áp có dư cân hoặc béo phì

0
459

Tóm tắt: Cơ sở khoa học và mục tiêu nghiên cứu: Béo phì làm nặng thêm bệnh lý tăng huyết áp và kích thích hệ thống renin – angiotensin – aldosterone (RAAS). Ức chế hệ thống RAA thường được lựa chọn để điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân dư cân hay béo phì.

TS. Đinh Hiếu Nhân

Chủ nhiệm bộ môn dược lý  ĐHYD TP HCM

Giảng viên Bộ Monn Nội ĐHYD TP HCM

Phó trưởng khoa tim mạch BV Trưng Vương

 

Nghiên cứu này so sánh đối đầu trực tiếp hiệu quả kiểm soát huyết áp và hiệu quả bảo vệ nguy cơ tim mạch của bốn thuốc ức chế hệ thống RAA với liều tối ưu trên đối tượng bệnh nhân này.

Phương pháp: Chúng tôi tiến hành nghiên cứu phân nhóm song song, ngẫu nhiên, mù đơn, kéo dài 24 tuần trên 120 bệnh nhân dư cân hay béo phì (chỉ số khối cơ thể = BMI ≥ 27 kg/m2) có tăng huyết áp, tuổi từ 18 – 60. Tiêu chí chính là sự thay đổi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trung bình 24 giờ khi nhận vào nghiên cứu và khi kết thúc nghiên cứu. Huyết áp trung tâm, độ cứng động mạch, những chỉ số về chuyển hóa và tim cũng được khảo sát. Bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên thành các nhóm điều trị với perindopril 10mg/ ngày, enalapril 20mg/ ngày, loasartan 100mg/ ngày, telmisartan 80mg/ ngày. Tất cả bệnh nhân cũng được khuyên chế độ điều trị không dùng thuốc.

Kết quả: Giảm huyết áp tâm thu (và huyết áp tâm trương) trung bình 24 giờ có ý nghĩa thống kê (p< 0,05) khi so với mức huyết áp khi nhận vào nghiên cứu ở tất cả các nhóm: huyết áp tâm thu giảm 22 mmHg ở nhóm sử dụng perindopril, giảm 11 mmHg ở nhóm sử dụng enalapril, giảm 12 mmHg ở nhóm sử dụng losartan và giảm 15 mmHg ở nhóm sử dụng telmisartan (huyết áp tâm trương giảm tương ứng ở các nhóm lần lượt là 13 mmHg, 6 mmHg, 13 mmHg và 12 mmHg). Độ đàn hồi của động mạch chủ cải thiện với nhóm sử dụng perindopril và telmisartan. Nhóm sử dụng perindopril được quan sát thấy giảm nhiều hơn huyết áp động mạch chủ trung tâm và nồng độ leptin (30% so với 2%, 7%, và 14% ở các nhóm sử dụng enalapril, loasartan và telmisartan tương ứng) (tất cả đều có ý nghĩa thống kê p < 0,05 khi so sánh với perindopril). Giảm các thông số khác ngoài huyết áp như siêu âm tim, chuyển hóa và nhân trắc học đều thấy ở các nhóm.

Kết luận: Sử dụng liều tối ưu của các thuốc trong nhóm RAA, đặc biệt với perindopril, giúp giảm hiệu quả trị số huyết áp, cải thiện cấu trúc động mạch và điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm dư cân hay béo phì.

1.Giới thiệu.

Giảm trị số tăng huyết áp, phòng ngừa bệnh lý tim mạch và giảm tử suất là mục tiêu chính trong điều trị tăng huyết áp. Béo phì không những gây ảnh hưởng đến sinh lý bệnh về thay đổi huyết động học ở bệnh nhân tăng huyết áp mà còn gây giảm đáp ứng với điều trị. Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân dư cân và béo phì đang được chú ý vì hiện nay gần 30% trường hợp tăng huyết áp do béo phì, và tần suất tăng huyết áp sẽ cao hơn ở bệnh nhân tăng cân. Tăng huyết áp ở bệnh nhân béo phì gắn liền với nhiều rối loạn bệnh lý, và hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp kèm béo phì có tình trạng đề kháng insulin và có những dấu hiệu tổn thương cơ quan đích xuất hiện sớm. Tuy nhiên hiện nay, chưa có những khuyến cáo cụ thể về điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân béo phì, vì thiếu những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở lĩnh vực này.

Ức chế RAAS được cho là nhóm thuốc chọn lựa trong điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân béo phì vì hiệu quả rộng trên bệnh lý tim mạch. Bằng chứng lâm sàng gợi ý rằng điều trị với liều tối ưu thuốc ức chế men chuyển (ACE) và thuốc ức chế chẹn thụ thể angiotensin (ARB) sẽ giúp kiểm soát huyết áp và phòng ngừa biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao về bệnh lý tim mạch, bao gồm cả bệnh nhân béo phì. Nghiên cứu pha IV được đề cập ở đây nhằm so sánh đối đầu trực tiếp bốn thuốc ức chế RAAS: Hai thuốc ức chế ACE (perindopril và enalapril) và hai thuốc ARB (losartan và telmisartan) – với liều tối ưu của mỗi thuốc để xác định tác động của thuốc trên huyết áp, độ cứng động mạch và những yếu tố nguy cơ tim mạch khác trên bệnh nhân dư cân hay béo phì có tăng huyết áp.

2.Phương pháp.

Nghiên cứu phân nhóm song song, ngẫu nhiên, mù đơn trên bệnh nhân dư cân hay béo phì (BMI ≥ 27 kg/m2) kèm tăng huyết áp, tuổi từ 18 – 60. Bệnh nhân chưa điều trị hay có điều trị sau 2 tuần washout được chọn vào nghiên cứu, với trị số huyết áp tâm thu (SBP) ≥140 đến <160 mmHg và / hay huyết áp tâm trương (DBP) ≥90 đến < 100 mmHg (đo bằng phương pháp Korotkov, đo 3 lần cách nhau mỗi 1 – 2 phút, trị số huyết áp là trị số trung bình của 2 lần đo cuối). Sử dụng băng khí đặc biệt để đo huyết áp ở bệnh nhân béo phì. Bệnh nhân loại khỏi nghiên cứu khi tuổi < 18 hay quá nhạy cảm, không dung nạp hay chống chỉ định với thuốc ức chế ACE hay ARB; cơn đau thắt ngực không ổn định; suy tim; suy thận hay suy gan, tăng huyết áp độ 2 hay độ 3 (≥160/90 mmHg); tiền căn đột quỵ; tăng huyết áp thứ phát đã được chẩn đoán hay nghi ngờ; hay có bệnh lý nặng gây ảnh hưởng đến chẩn đoán. Bệnh lý động mạch vành ổn định được điều trị đơn thuần với thuốc chẹn bêta.

Tiêu chí chính của nghiên cứu là sự thay đổi SBP và DBP trung bình 24 giờ khi nhận vào nghiên cứu và khi kết thúc nghiên cứu.

Hình1:Thiết kế nghiên cứu: So sánh hiệu quả kiểm soát huyết áp và bảo vệ tế bào nội mô của perindopril, enalapril, losartan và telmisartan trên bệnh nhân dư cân kèm tăng huyết áp.

Tiêu chí phụ là sự thay đổi huyết áp động mạch chủ trung tâm và độ đàn hồi động mạch. Những thông số khác được khảo sát bao gồm những chỉ số về siêu âm tim và chuyển hóa.

Sử dụng phương pháp chọn ngẫu nhiên, bệnh nhân được phân thành 4 nhóm: perindopril 10mg/ ngày(Servier, Suresnes, France), enalapril 20mg/ ngày ( Merck Sharp & Dohme, Whitehoase Station, NJ, USA), losartan 100mg/ ngày (Merck Sharp & Dohme) và telmisartan 80mg/ ngày (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany). Bệnh nhân được chia mù đến nhánh điều trị và sử dụng thuốc 24 tuần thêm vào điều trị không dùng thuốc theo khuyến cáo. Điều trị không dùng thuốc bao gồm thay đổi lối sống và giảm cân (chế độ ăn, hoạt động thể lực) và được khởi đầu 3 tháng trước khi bệnh nhân được phân nhóm điều trị. Không cho phép sử dụng thuốc giảm cân. Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều có thỏa thuận nghiên cứu trước khi nhận vào nghiên cứu và đề cương nghiên cứu được chấp thuận bởi hội đồng y đức khu vực của trường Đại học Y khoa bang Volgogard. Thiết kế nghiên cứu được trình bày ở hình 1.

Những đặc điểm về chủng tộc và lâm sàng của các nhóm được đánh giá khi nhận vào nghiên cứu, trong khi đó các thông số huyết áp, siêu âm tim, cấu trúc mạch máu, sinh hóa máu và nhân trắc học được đánh giá khi nhận vào nghiên cứu và sau 24 tuần. Không dung nạp với điều trị được đánh giá ở mỗi lần tái khám. Theo dõi huyết áp liên tục (ABPM) (sử dụng máy Spacelabs 90207; Spacelabs Medical Inc., Issaquah, WA, USA) để xác định SBP và DBP trung bình 24 giờ  ban ngày và ban đêm, với cách đo cách mỗi 15 phút vào ban ngày (7 – 23 giờ) và mỗi 30 phút vào ban đêm (23 – 7 giờ). Dữ liệu ABPM được xem là có giá trị để thống kê khi ít nhất có 60 trị số huyết áp được đo .

Đặc điểm

Perindopril10mg/ngày

(n=30)

Enalapril20mg/ngày

(n=30)

Losartan100mg/ngày

(n=30)

Telmisartan80mg/ngày

(n=30)

Tuổi(năm;mean±SD) BMI(kg/m2;mean±SD)

49.7±8.2

31.1±2.9

47.8±8.1

30.9±2.2

46.7±8.2

29.4±3.6

47.4±9.2

31.1?3.1

Giới:nam(n[%])

16[53]

15[50]

15[50]

15[50]

Hút thuốc(n[%])

16[53]

14[47]

12[40]

13[43]

Thời gian bị tăng HA(năm;

6.9±3.2

6.2±3.1

5.9±3.1

5.6±3.2

 

Tiền căn bệnh MV(n[%])

 

17[57]

 

19[63]

 

16[53]

 

17[57]

Tăng cholesterol máu(n[%])

26[87]

23[77]

26[87]

24[80]

Albumin niệu vi thể(n[%])

18[60]

16[53]

15[50]

17[57]

Dày thất trái(n[%])

29[97]

28[93]

29[97]

27[90]

 

Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu và lâm sàng.

3.Kết quả.

Đặc điểm 120 bệnh nhân (61 nam, 59 nữ) khi được nhận vào nghiên cứu (Bảng 1). Tuổi trung bình là 48 tuổi, BMI trung bình 30,6kg/m2, và thời gian trung bình bị tăng huyết áp là 6,2 năm. Hầu hết bệnh nhân có dày tâm thất trái (93%) và tăng cholesterol máu (83%), trên nửa số bệnh nhân có albumin niệu vi thể (57%) và tiền căn có bệnh động mạch vành (57%), nửa số bệnh nhân có hút thuốc lá (47%). Mỗi nhóm điều trị 30 bệnh nhân, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm ở thời điểm nhận vào nghiên cứu. Không có trường hợp nào bỏ khỏi nghiên cứu và không có vấn đề liên quan đến an toàn trong nghiên cứu được báo cáo. Không có sự thay đổi liều thuốc chẹn bêta ở bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành ổn định trong nghiên cứu.

3.1. Thay đổi huyết áp 24 giờ.

Giảm tuyệt đối huyết áp tâm thu trung bình 24 giờ ở tuần 24 so với khi nhận vào nghiên cứu cho bốn nhóm perindopril, enalapril, losartan, telmisartan (p < 0,05) lần lượt là 22mmHg, 11 mmHg, 12 mmHg, và 15 mmHg, tương ứng với giảm 14, 7, 8, 10% huyết áp (Bảng 2; Hình 2). Giảm tuyệt đối huyết áp tâm trương trung bình 24 giờ lần lượt là 13 mmHg, 6 mmHg, 13 mmHg, 12 mmHg tương ứng với giảm 13, 6, 13, 12% huyết áp (Bảng 2). Giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương 24 giờ rõ rệt nhất ở nhóm điều trị với perindopril (p < 0,05 khi so với các nhóm khác) (Hình 2), cũng như giảm huyết áp đo ở cánh tay trong bệnh viện và huyết áp tâm trương (p< 0,05 khi so với thời điểm nhận vào nghiên cứu). Tất cả các nhóm điều trị đều giảm đáng kể trị số huyết áp ngày và đêm khi so với thời điểm nhận vào nghiên cứu, nhưng mức độ giảm huyết áp nhiều hơn ở nhóm điều trị bằng perindopril (p<0,05) hơn khi so với các nhóm khác (Bảng 2). Sau 24 tuần, tất cả các thuốc ức chế RAAS đã cải thiện khía cạnh trũng huyết áp. Perindopril, losartan và telmisartan tái lập lại trũng huyết áp bình thường ở 85% số bệnh nhân, trong khi đó enalapril tái lập lại trũng huyết áp bình thường ở 65% số bệnh nhân. Perindopril và telmisartan có tác động tích cực trên bình thường hóa trị số huyết áp 24 giờ, với giảm cơn tăng huyết áp tâm thu vào sáng sớm (P< 0,05); không giảm cơn tăng huyết áp vào buổi sáng sớm ở nhóm điều trị với enalapril hay losartan.

SBP: Huyết áp tâm thu.

DBP: Huyết áp tâm trương.

Baseline: Thời điểm nhận vào nghiên cứu

Hình.2  Giảm huyết áp tâm thu trung bình 24 giờ với các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone đủ liều (perindopril10mg/ngày,enalapril20mg/ngày,losartan100 mg/ngày, telmisartan80mg/ngày)sau điều trị 24 tuần.  *p<0.05so với thời điểm nhận vào nghiên cứu;  ϯp<  0.05so vớiperindopril

3.2. Thay đổi cấu trúc mạch máu và huyết áp động mạch chủ trung tâm.

Những thông số về cấu trúc mạch máu có sự cải thiện ở nhóm điều trị với perindopril và telmisartan ở thời điểm 24 tuần (Bảng 3). Vận tốc sóng mạch cảnh – đùi hạ thấp lần lượt là 29 và 24% ở nhóm điều trị với perindopril và telmisartan tương ứng (p< 0,05), và vận tốc sóng mạch cảnh – quay giảm quan trọng 26% (p< 0,05) ở nhóm điều trị bằng perindopril. Nhóm điều trị bằng perindopril cho thấy hiệu quả rõ rệt nhất trên độ dày lớp nội trung mạc. Giảm chỉ số tăng thêm kèm với nhóm điều trị perindopril là 18% (p < 0,05), ngược với giảm không đáng kể 2% ở nhóm điều trị bằng enalapril, 5% ở nhóm điều trị bằng losartan, 13% ở nhóm điều trị bằng telmisartan.

3.3. Tái định dạng tim và rối loạn chức năng tâm trương.

Sau 24 tuần, tất cả 4 thuốc đều làm giảm độ dày thành sau tâm thất trái (giảm 5, <1, < 1 và < 1% cho lần lượt các thuốc perindopril, enalapril, losartan và telmisartan) và giảm chỉ số khối cơ tâm thất trái (giảm 14, 3, 6 và 10% cho lần lượt các thuốc perindopril, enalapril, losartan và telmisartan) (Bảng 4). Những tỉ lệ giảm trên khác biệt có ý nghĩa thống kê chỉ với perindopril (p< 0,05). Điều trị với perindopril cũng đưa đến cải thiện có ý nghĩa về tỉ số vận tốc đổ đầy tâm thất trái (E/A), là một dấu chỉ điểm cho rối loạn chức năng tâm trương. 

3.4. Những thông số về chuyển hóa và nhân trắc.

Có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm liên quan đến leptin, C-peptide, chuyển hóa lipid và carbonhydrate sau 24 tuần (Bảng 5). Leptin giảm 30% ở nhóm điều trị với perindopril (p< 0,05) so với giảm 2, 7, và 14% ở các nhóm điều trị với enalapril, losartan, và telmisartan (tất cả p<0,05 khi so với nhóm điều trị perindopril). C-peptide giảm có ý nghĩa ở tuần 24 với nhóm điều trị perindopril và telmisartan. Điều trị bằng perindopril và telmisartan dẫn đến cải thiện bilan lipid, trong khi đó không thấy sự cải thiện ở nhóm enalapril và losartan.

Trên tiến trình nghiên cứu, không có sự gia tăng của BMI hay tỉ số vòng eo/ hông ở các nhóm (Bảng 5). BMI có xu hướng giảm ở các nhóm điều trị bằng enalapril, losartan, và telmisartan và BMI giảm có ý nghĩa ở nhóm điều trị với perindopril (p< 0,05). Phần trăm mỡ cơ thể cũng giảm có ý nghĩa với nhóm điều trị bằng perindopril (p< 0,05). Tỉ số vòng eo/ hông giảm có ý nghĩa với nhóm điều trị bằng perindopril và telmisartan (p< 0,05).

4. Bàn luận.

Đối với hiểu biết của chúng tôi, nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên so sánh đối đầu trực tiếp hiệu quả điều trị tăng huyết áp, bảo vệ thận, bảo vệ tim và hiệu quả trên chuyển hóa của 2 thuốc ức chế men chuyển (perindopril và enalapril) và hai thuốc ức chế thụ thể (losartan và telmisartan) sử dụng đủ liều trên bệnh nhân dư cân hay béo phì có tăng huyết áp. Chúng tôi quan sát thấy giảm có ý nghĩa trị số huyết áp, cải thiện độ đàn hồi động mạch và điều hòa các yếu tố nguy cơ tim mạch bằng các ức chế hệ thống RAA trên những bệnh nhân này. Các thuốc ức chế hệ thống RAA là một chiến lược điều trị tin cậy cho bệnh nhân béo phì có tăng huyết áp, xét về mục tiêu nguyên nhân, bệnh sinh và triệu chứng bệnh. Thuốc ức chế hệ thống RAA cũng bảo vệ cơ quan đích, giảm nguy cơ bệnh tiểu đường và ảnh hưởng có lợi trên chuyển hóa.

Các thuốc ức chế men chuyển tan trong nước như enalapril và lisinopril, có thể phân bố đến mô mỡ kém, và điều này có thể ảnh hưởng đến sự thạo thành adipokines. Sư tiết adipokines gắn kết với hoạt động của các thành phần của hệ thống RAA, chủ yếu là angiotensin II. Thuốc ức chế men chuyển tan trong mỡ, như perindopril và ramipril, ức chế mạnh sự tạo thành adipokines ở mức tế bào, đây được xem là một lợi điểm. Tính tan trong mỡ và tính chọn lọc men chuyển angiotensin tại mô liên quan nhau, và perindopril được biết có tính chọn lọc men chuyển angiotensin ở mô cao nhất trong tất cả các thuốc ức chế men chuyển. Đặc tính tan trong mỡ của các thuốc ức chế men chuyển tăng lên cũng có nghĩa là thuốc dễ thấm vào mảng xơ vữa, dẫn đến hiệu quả chống xơ vữa tốt hơn.

Khả năng bảo vệ lớp nội mô của perindopril chống lại tác động có hại của xơ vữa động mạch và hiệu quả hạ áp kéo dài (tỉ lệ đáy / đỉnh 75 – 100%) khác với các thuốc ức chế men chuyển khác. Perindopril được hấp thu nhanh và rộng, có thể tạo ra hiệu quả đáp ứng điều trị ở những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị của các thuốc ức chế men chuyển khác hay các thuốc ức chế thụ thể. Trong nghiên cứu, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương 24 giờ, cũng như huyết áp ban ngày và ban đêm, giảm nhiều hơn ở nhóm điều trị với perindopril so với enalapril, losartan và telmisartan. Hơn nữa, tác động kéo dài được nhấn mạnh bằng giảm cơn tăng huyết áp về sáng của perindopril và telmisartan, được xem là yếu tố tiên đoán các biến cố tim mạch.

Bệnh nhân điều trị với perindopril có giảm độ dày lớp nội trung mạc, một dấu chỉ cho sự tái định dạng mạch máu. Giảm độ dày lớp nội trung mạc chỉ ra rằng perindopril có khả năng bảo tồn cấu trúc mạch máu. Cùng với khả năng hạ huyết áp đã được chứng minh, điều này đã giải thích tại sao khi điều trị bằng perindopril giúp cải thiện có ý nghĩa vận tốc sóng mạch, một dấu chỉ điểm của tình trạng cứng động mạch. Tình trạng cứng động mạch tương quan chặt với biến cố tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân.

Thuốc ức chế men chuyển có tác động tích cực đến nhiều bệnh lý đi kèm với tăng huyết áp và béo phì, như là dày tâm thất trái, suy tim sung huyết, tăng lọc tại thận và albumin niệu vi thể. Perindopril cũng được biết đến có tác động bảo vệ tim, bảo vệ mạch máu và bảo vệ thận. Những nghiên cứu trước đây cũng đã xác nhận lợi điểm của perindopril với liều tối ưu lên giảm huyết áp và bảo vệ mạch máu cũng như điều chỉnh nồng độ leptin. Rối loạn chức năng chuyển hóa (tăng lipid máu, tăng đường huyết, và tăng leptin máu) ở bệnh nhân dư cân hay béo phì kèm tăng huyết áp được điều chỉnh bởi perindopril.

Điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển nói chung, và với perindopril nói riêng, kèm với sự tái lập lại đỉnh tiết insulin, cải thiện chuyển hóa carbonhydrate và giảm đề kháng insulin.

5. Kết luận.

Thuốc ức chế hệ RAA là một chọn lựa điều trị tối ưu ở bệnh nhân dư cân hay béo phì kèm tăng huyết áp. Perindopril với liều tối ưu 5 -10mg là thuốc ức chế hệ thống RAA thích hợp nhất  ở bệnh nhân dư cân hay béo phì kèm tăng huyết áp, vì không chỉ có hiệu quả giảm huyết áp mà còn điều hòa các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm với tăng huyết áp và béo phì.