Telmisartan trong điều trị các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao

Nhằm đạt đượcsự ức chế tối đahệ thống renin-angiotensin (RAS) ở những bệnh nhân (BN) có nguy cơ cao của các biến chứng tim mạch, điều trị kếthợp thuốc ức chế men chuyển (UCMC) và ức chế thụ thể (UCTT) ngày càng được chú ý. Chiếnlược điều trị này từng được đưa vào thử nghiệm ONTARGET (the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) nhằm so sánh hiệu quả của UCTT Telmisartan và UCMC ramipril, đơn trị và khikếthợp, trên tử xuất và bệnh xuất tim mạch ở các bn nguy cơ cao có bệnh lý mạch máu hay đái tháo đường và tổn thương cơ quan đích. Kết quả cho thấy Telmisartan có hiệu quả tương đương với ramipril trên tiêu chí tim mạch chính trong thời gian theo dõi 56 tháng nhưng dung nạp thuốctốthơn. Tuy nhiên, ức chế kép hệ RAS không cho thấy thêm bất kỳ lợi ích nào, và tần suất tác dụng ngoại ý nhiều hơn khi kết hợp thuốc. Dựa trên các kết quả này, chiếnlượcbảovệ tim mạch tối ưu ở những bn nguy cơ cao có thể liên quan đếnbổ sung hoặc Telmisartan hoặc ramipril vào phác đồ điều trịđang có của BN, nhưng không kết hợp 2 thuốc này. Lựa chọn thuốc sử dụng trong thời gian dài có thể dựa vào những xem xét khác như mức độ tuân thủđiều trị và an toàn khi sử dụng thuốc. Cả hai triệu chứng ho và phù mạch đều xuất hiện nhiềuhơnvớisử dụng ramipril so với Telmisartan trong suốt thời gian theo dõi 56 tháng trong thử nghiệm ONTARGET.

Các thuốc UCMC đã từng cho thấy hiệu quả trong giảm bệnh suất và tử suất tim mạch trên một diện rộng bao gồm các BN có nguy cơ [1,2] và tương tự các bằng chứng cho thấy các thuốc UCTT cũng mang lại những lợi ích này đồng thời dung nạp thuốc tối ưu hơn [3,4]. Mặc dù cơ chế tác dụng khác nhau trên hệ renin-angiotensin, chú ý vẫn hướng đến vấn đề ức chế RAS tối ưu với câu hỏi có hay không có điều trị kết hợp hai thuốc UCTTMC và UCMC cung cấp thêm lợi ích bảo vệ tim thêm nữa ở những BN nguy cơ cao. Cả 2 vấn đề này đều được tìm hiểu trong thử nghiệm ONTARGET [5], so sánh hiệu quả của UCTTMC telmisartan và UCMC ramipril, đơn thuần và kết hợp, trên bệnh suất và tử suất tim mạch ở các BN bệnh mạch máu hay đái tháo đường nguy cơ cao. Bài viết này tổng quan các dữ liệu chính của các thuốc này và những đánh giá tác động của kết quả thử nghiệm ONTARGET trên các chiến lược điều trị nhắm đến ức chế RAS một cách tối ưu.

Dữ liệu lâm sàng của Telmisartan

Telmisartan được chọn sử dụng trong thử nghiệm ONTARGET dựa trên hiệu quả kiểm soát huyết áp suốt 24 giờ của thuốc này, hiệu quả bảo vệ thận của ức chế RAS, và các bằng chứng mới cho thấy telmisartan có thể có lợi ích trên độ nhạy insulin.

Kiểm soát huyết áp 24 giờ: tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp 24 giờ được nhấn mạnh bởi thực tế cho thấy nhiều biến chứng tim mạch gồm nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột tử tim thay đổi theo chu kỳ sinh học theo tần suất của chúng với đỉnh xuất hiện vào giữa 6 giờ sáng và 12 giờ đêm. Ví dụ, một phân tích gộp bao gồm 30 nghiên cứu đã cung cấp dữ liệu từ 66635 BN NMCT cấp, nguy cơ tương đối NMCT cấp giữa 6 giờ sáng và 12 giờ đêm so với thời gian còn lại của ngày là 1.38 (khoảng tin cậy [CI]95%, 1.37-1.40) [6]. Nhìn chung, 27.7% NMCT buổi sáng chiếm khoảng 8.8% tất cả các biến cố NMCT (95% CI, 8.5-9.0%) do nguy cơ quá mức này. Một phân tích thêm nữa, bao gồm dữ liệu từ 19390 BN trong 19 nghiên cứu đã cho thấy nguy cơ tương đối của đột tử tim giữa 6 giờ sáng và 12 giờ đêm so với khoảng thời gian còn lại của ngày là 1.29 (95% CI,1.26-1.32), và đối với tất cả các nguyênnhân đột tử do tim là 6.8% (95% CI,6.4-7.1%) cho thấy nguy cơ quá cao vào buổi sáng sớm [6]. Tương tự, một phân tích gộp 31 nghiên cứu ghinhận thời điểm của 11816 cơn đột quị cho thấynguy cơ đột quị tăng khoảng 49% (95% CI, 44-55%) giữa 6 giờ sáng và 12 giờ đêm so với phần còn lại của ngày; nguy cơ tương đối cao nhất vào khoảng thời gian 6 giờ sáng đến 9 giờ sáng (58%, 95% CI, 48-67%) [7].

Những dấu hiệu này cho thấy khi điều trị tăng huyết áp bằng các thuốc dùng 1 lần vào buổi sáng, nồng độ thuốc có thể thấp nhất tại thời điểm nguy cơ các biến chứng tim mạch và đột quị cao nhất. Vì vậy, mặc dù những ảnh hưởng của điều trị tăng huyết áp trên các biến cố tim mạch vào buổi sáng sớm này vẫn chưa được đánh giá một cách chi tiết, điều rõ ràng là nên sử dụng các thuốc có thời gian tác dụng và kiểm soát huyết áp đầy đủ suốt 24 giờ.

Các thuốc giảm huyết áp khác nhau đáng kể do khả năng kiểm soát huyết áp 24 giờ. Ví dụ, trong một phân tích gộp gồm 5 thử nghiệm lớn ở 1566 BN, telmisartan 80mg giảm huyết áp buổi sáng (6 – 11:59 sáng) nhiều hơn so với các UCTT losartan và valsartan cũng như so với việc kiểm soát huyết áp buổi sáng của amlodipine 5 mg qua theo dõi huyết áp liên tục (Hình 1) [8]. Các thuốc telmisartan và ramipril được sử dụng trong ONTARGET, nhằm kiểm soát huyết áp 24 giờ, đã từng được so sánh trong PRISMA I và II (Prospective, Randomized Investigation of  the  Safety  and  Efficacy  of  Micardis  vs  Ramipril  Using ABPM) [9,10]. Cả 2 nghiên cứu đều so sánh liều dùng 1 lần/ngày với telmisartan 40-80 mg và ramipril 5-10 mg, với thiết kế tiền cứu, ngẫu nhiên, mở và mù đôi [11]; điều trị được chỉ định trong thời gian 14 tuần. Trong cả 2 nghiên cứu, telmisartan 80mg giảm huyết áp nhiều hơn có ý nghĩa qua theo dõi liên tục trong khoảng thời gian 6 giờ cuối cùng của liều thuốc so với ramipril 10mg.

Hình 1: Giảm huyết áp trung bình trong hình
(A) tâm thu và (B) tâm trương trong suốt buổi sang (6 giờ đến 11:59) ở các bn điều trị với UCTTMC, amlodiopine 5mg hay giả dược. p<0.05 so với telmisartan 40mg; *p<0.0125 so với losartan 50mg hay valsartan 80mg; †p<0.0125 so với losartan 50mg hay valsartan 80mg.

Trong PRISMA I, sự khác biệt điều trị sau khi đã điều chỉnh giữa các liều thuốc là – 3.7mmHg (95% CI, – 5.4 đến -2.0 mmHg) của huyết áp tâm thu và – 2.7mmHg (95% CI, – 3.8 đến – 1.5 mmHg) của huyết áp tâm trương [9]; kết quả tương ứng trong PRISMA II [10] là – 4.7mmHg (95% CI, – 6.4 đến – 3.0 mmHg) và – 3.5 mmHg (95% CI, – 4.7 đến – 2.3 mmHg) (p của tất cả < 0.0001). Sự khác biệt một phần có thể phản ánh đặc điểm dược lý học của 2 thuốc. Telmisartan có thời gian bán hủy khoảng 24 giờ [3,12]. Ngược lại, ramipril có thời gian bán hủy ngắn hơn (1.2 – 4.5 giờ), mặc dù hoạt chất chuyển hóa ramiprilat bị loại khỏi tuần hoàn qua 2 giai đoạn với khoảng thời gian lần lượt là 9 giờ và 50 giờ [12].

Hình 2: Hiệu quả của telmisartan và các UCTTMC khác trên hoạt hóa thụ thể PPAR-γ trong thực nghiệm. Tất cả phức hợp đều được kiểm tra với

nồng độ 5µmol/L.

Hiệu quả bảo vệ thận: hoạt động RAS đóng vai trò chính trong tiến triển tổn thương thận ở những BN có và không có bệnh đái tháo đường. Một số nghiên cứu với cả hai thuốc UCMC [13] và UCTT [14-16] đã cho thấy những hiệu quả bảo vệ thận độc lập với mức giảm huyết áp. Ví dụ, cả hai thuốc irbesartan  trong  thử  nghiệm  IDNT (the  Irbesartan  Diabetic Nephropathy Trial) [14] và losartan trong thử nghiệm RENAAL (the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) [15] đều cho thấy điều trị với các thuốc UCTT giảm có ý nghĩa tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối ở những BN đái tháo đường type 2 có tổn thương thận, và nghiên cứu IRMA-2 (the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria – 2) [16] cũng cho thấy điều trị này giảm tiến triển bệnh thận nặng ở các BN đái tháo đường type 2 có biểu hiện vi albumin niệu.

Những hiệu quả của telmisartan trên chức năng thận đã từng được đánh giá trong một nghiên cứu gồm 92 BN tăng huyết áp (trong đó có 60 BN đái tháo đường) kèm suy thận mạn (nồng độ creatinine máu < 4.0mg/dL) và đạm niệu (> 1g/24 giờ) [17]. Điều trị với telmisartan 80mg trong 6 tháng giảm được huyết áp tâm thu tư thế ngồi khoảng 19.6mmHg và huyết áp tâm trương khoảng 11.8mmHg so với lúc đầu (cả hai đều có ý nghĩa, p<0.001). Các mức giảm huyết áp này đi kèm với mức giảm 22% đạm niệu, từ 3.6 ± 3.4 xuống còn 2.8 ± 2.8 g/24 giờ (p=0.01). Cứ 10mmHg huyết áp tâm thu giảm đi kèm với mức đạm niệu giảm khoảng 0.79 g/24 giờ (95% CI, 0.02-0.56 g/24 giờ). Nồng độ creatinine máu tăng trong thời gian điều trị telmisartan từ 1.96 ± 0.79 lên 2.08 ± 0.89 mg/dL (p=0.01).

Hiệu quả trên độ nhạy insulin: giảm độ nhạy insulin và đái tháo đường đã được ghi nhận là các yếu tố nguy cơ của bệnh lý tim mạch và thường cùng tồn tại với tăng huyết áp. Vì vậy điều trị giảm huyết áp có thể có hiệu quả có lợi hay trung tính trên đường huyết. Tuy nhiên, sự khác nhau giữa các nhóm thuốc giảm huyết áp có thể làm thay đổi hiệu quả của thuốc trên chuyển hóa đường. Một phân tích gần đây từ thử nghiệm ALLHAT (the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) so sánh hiệu quả trên chuyển hóa đường giữa các thuốc chlorthalidone, amlodipine và lisinopril [18]. Sau 2 năm điều trị, chlorthalidone làm tăng nồng độ đường lúc đói nhiều hơn có ý nghĩa (p<0.001) so với 2 thuốc còn lại. Ngoài ra, tần suất bệnh đái tháo đường mới xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩa với điều trị chlorthalidone (9.3%) so với lisinopril (5.6%, p<0.001) hay amlodipine (7.2%, p=0.008). Các kết quả này tương đồng với kết quả của một phân tích gộp gồm 11 thử nghiệm trên 66608 BN ghi nhận các thuốc UCMC hay UCTT làm giảm nguy cơ đái tháo đường mới xuất hiện khoảng 22% (95% CI, 17-27%) [19].

Khác với một số thuốc UCTT khác, có bằng chứng cho thấy telmisartan có thể có hiệu quả có lợi trên độ nhạy insulin thông qua  hoạt  hóa  thụ  thể  PPAR-g (peroxisome  proliferator- activated receptor-g). Thụ thể này liên quan trong điều hòa nhiều gen tác động đến chuyển hóa carbonhydrate và mỡ, và các chuỗi gắn kết thiazolidinedione với PPAR-g đã từng được chấp thuận trong điều trị đái tháo đường tuýp 2. Có sự tương đồng cấu trúc giữa telmisartan và phức hợp thiazolidinedione PPAR-ã pioglitazone [20], cho thấy telmisartan có thể hoạt hóa thụ thể này. Trong các nghiên cứu thực nghiệm, telmisartan tác động đồng vận một phần thụ thể PPAR-g và điều hòa xuất hiện các gen đích của thụ thể PPAR-g liên quan đến chuyển hóa mỡ nhiên, hiện tại chưa có bằng chứng hiệu quả của telmisartan trên độ nhạy insulin ở người khác với các thuốc UCTT khác.

Dữ liệu lâm sàng của Ramipril

Một số nghiên cứu tiên lượng lớn đã cho thấy điều trị UCMC giảm xuất hiện và tiến triển suy tim ở các BN có rối loạn chức năng thất trái [22-25]. Gần đây hơn, một số nghiên cứu khác, đặc biệt nghiên cứu HOPE (Heart Outcome Prevention Evalua- tion) với ramipril [2], ghi nhận lợi ích này có thể mở rộng đến các BN bệnh lý mạch máu nhưng không có tiền căn suy tim. Ví dụ, một phân tích gộp bao gồm các nghiên cứu HOPE [2], EUROPA (the European Trial on Reduction of Cardiac Events with  Perindopril  in  Stable  Coronary Artery  Disease)  [26], PEACE (the Prevention of Events with Angiotensin-Converting

Enzyme Inhibition) [27] và QUIET (the Quinapril Ischemic Event Trial) [28] đã cho thấy ở những BN này, điều trị UCMC giảm nguy cơ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào khoảng 14% (p=0.0004), giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim khoảng 14% (p=0.0004), giảm nguy cơ đột quị khoảng 23% (p=0.0004) và giảm nguy cơ tái thông mạch vành khoảng 7% (p=0.025) [29].

Hiệu quả trên khối lượng và chức năng thất trái: hiệu quả của ramipril trên khối lượng và chức năng thất trái đã từng được đánh giá trong một phân nhánh nghiên cứu 506 BN được chọn vào thử nghiệm HOPE [30]. Sau 4 năm, chỉ số khối lượng thất trái giảm khoảng 2.02 ± 2.25 g/m2 (p=0.02) ở những BN sử dụng ramipril 10mg/ngày so với chỉ số này tăng khoảng 4g/m2 ở các BN sử dụng giả dược hay ramipril 2.5mg/ngày. Liều ramipril cao hơn cũng được ghi nhận làm giảm có ý nghĩa thể tích cuối tâm thu và cuối tâm trương thất trái so với các nhóm khác (Hình 3).

Hình 3: Thay đổi trung bình (hình A) thể tích cuối tâm thu thất trái (LVESV; p=0.001) và (hình B) thể tích cuối tâm trương thất trái (LVEDV; p=0.02) ở 509 BN điều trị với giả dược hay ramipril 2.5mg hoặc 10mg trong nghiên cứu HOPE [10].

Hiệu quả trên xơ vữa động mạch cảnh: một phân nhánh nghiên cứu nữa từ thử nghiệm HOPE, nghiên cứu SECURE (the Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E) [31] đánh giá hiệu quả ramipril trên tiến triển của xơ vữa động mạch cảnh. Điều trị ramipril 10mg/ngày giảm khoảng 37% độ dốc của độ dày nội mạc – trung mạc tối đa trung bình động mạch cảnh so với giả dược (0.014 ± 0.002 mm/năm so với 0.022 ± 0.003 mm/năm, p=0.028). Vì vậy, nghiên cứu này cho thấy điều trị lâu dài với ramipril có lợi ích trên tiến triển xơ vữa mạch máu.

Hiệu quả trên chức năng thận: tần suất bệnh thận giai đoạn cuối do tăng huyết áp đã gia tăng đáng kể trong những năm gần đây, đặc biệt trên dân số da đen [32]. Tuy nhiên, nhóm dân số này ít được trình bày trong các thử nghiệm điều trị UCMC cho những BN suy thận. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của nghiên  cứu AASK  (the African American  Study  of  Kidney Disease  and  Hypertension),  so  sánh  hiệu  quả  của  ramipril 2.5-10mg, amlodipine 5-10mg và metoprolol 50-200mg trên tiên lượng bệnh thận của 1094 BN da đen tăng huyết áp và suy thận nhẹ – trung bình (độ lọc cầu thận 20-65mL/phút/1.73m2) [33]. So với nhóm amlodipine, nhóm BN điều trị với ramipril giảm 36% tần suất giảm độ lọc cầu thận (p=0.002), giảm có ý nghĩa đạm niệu (p<0.001), và giảm nguy cơ của các tiêu chí lâm sàng    (gồm    giảm    độ    lọc    cầu    thận    >    50%    hoặc 25mL/phút/1.73m2, suy thận giai đoạn cuối hoặc tử vong) 38% (95% CI, 13-56%, p=0.042). Riêng đối với những BN có tiền căn bệnh thận (tỉ số đạm niệu/creatinine > 0.22), nguy cơ các biến chứng lâm sàng giảm khoảng 48% (95% CI, 20-66%, p=0.003) với điều trị ramipril so với amlodipine.

Điều trị kết hợp ức chế men chuyển và ức chế thụ thể men  chuyển: mức  độ  ức  chế  hệ  thống  Renin- Angiotensin nào đem lại lợi ích bảo vệ tim tối ưu ở các bệnh nhân nguy cơ cao?

Điều trị kết hợp thuốc UCMC và UCTT là một chiến lược hấp dẫn nhằm giảm nguy cơ tim mạch ở các BN nguy cơ cao vì angiotensin II vẫn có thể được tạo ra bởi một số men, như chymase, men này không bị ảnh hưởng bởi các thuốc UCMC [34]. Lợi ích chính của kết hợp thuốc UCMC và UCTT ở các BN  suy  tim  ứ  huyết  đã  được  đánh  giá  trong  nghiên  cứu RESOLVD (the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) [35]. Trong nghiên cứu này, điều trị kết hợp enalapril với candesartan giảm huyết áp nhiều hơn có ý nghĩa so với đơn trị liệu của mỗi thuốc, và thể tích cuối tâm thu và cuối tâm trương thất trái thấp hơn có ý nghĩa trong nhóm điều trị kết hợp so với nhóm đơn trị liệu enalapril. Tuy nhiên, một số lợi ích đạt được từ kết hợp thuốc có thể do kiểm soát huyết áp tốt hơn.

Vấn đề của ức chế tối ưu RAS ở những BN nguy cơ cao đã được trả lời từ nghiên cứu ONTARGET. Trong thử nghiệm này, 25620 BN có bệnh mạch máu hay đái tháo đường không có suy tim được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng telmisartan 80mg, ramipril 10mg hay kết hợp thuốc trong thời gian theo dõi trung bình 56 tháng [5]. Tại thời điểm bắt đầu, đa số BN (69%) có tăng huyết áp và huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình trước khi vào giai đoạn thử nghiệm là 141.8/82.1mmHg. Trong suốt thời gian thử nghiệm, huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình nhiều hơn không đáng kể trong nhóm telmisartan và kết hợp thuốc (0.9/0.6 mmHg và 2.4/1.4 mmHg). Tuy nhiên, tần suất tiêu chí chính (tử vong do các nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị hay nhập viện lại do suy tim) đều ngang nhau giữa 3 nhóm : 16.5% (ramipril), 16.7% (telmisartan) và 16.3% (nhóm kết hợp thuốc) (xem Hình 4 với tần suất cộng dồn qua 5 năm).

Hình 4: Đường cong tiên lượng Kaplan-Meier tiêu chí gộp (tử vong do các nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quị hay nhập viện do suy tim) trong nghiên cứu ONTARGET.

Các kết quả này cho thấy khi không có bất kỳ hiệu quả giảm huyết áp có ý nghĩa nào, ức chế kép RAS không có lợi ích bảo vệ tim nhiều hơn telmisartan hay ramipril có ý nghĩa. Điều trị kết hợp thuốc cũng đi kèm với tần suất ngưng thuốc cao hơn có ý nghĩa (29.3% so với 24.5% [ramipril] và 23% [telmisartan]; p<0.001). Kết quả này cho thấy ức chế tối ưu RAS hoặc với telmisartan hoặc với ramipril (kết hợp với điều trị chuẩn thường qui) trong điều trị diện rộng các BN nguy cơ cao. Quyết định sử dụng ramipril hay telmisartan trong điều trị lâu dài các BN này có thể dựa vào một số xem xét khác như khả năng hợp tác điều trị và an toàn sử dụng thuốc. Cả hai triệu chứng ho và phù mạch đều cao hơn có ý nghĩa trong nhóm ramipril so với telmisartan trong thời gian theo dõi 56 tháng.

Kết quả tương tự cũng được quan sát thấy trong thử nghiệm VALIANT (the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial). Trong nghiên cứu này, kết hợp thuốc captopril và valsartan không ưu thế hơn so với captopril hay valsartan đơn thuần và tần xuất tác dụng phụ xuất hiện nhiều hơn ở nhóm kết hợp thuốc [36]. Ngược lại, nghiên cứu CHARM (the Cande- sartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality) – một nghiên cứu bổ sung so sánh hiệu quả candesartan và giả dược ở những BN suy tim ứ huyết đang được điều trị với các thuốc UCMC [37]. Nguy cơ tử vong tim mạch hay nhập viện vì suy tim giảm khoảng 15% (95% CI, 4-25%, p=0.011) ở những BN điều trị kết hợp thuốc so với sử dụng UCMC đơn thuần, và tổng số lần nhập viện vì suy tim cũng được giảm. Tuy nhiên, không phải CHARM và cũng không phải VALIANT đại diện cho đại đa số các BN nguy cơ tim mạch cao như trong ONTARGET, đưa ra những suy luận và so sánh giữa các khó khăn của các thử nghiệm.

Ức chế hệ thống Renin-Angiotensin vẫn có lợi ở những BN không dung nạp với các thuốc ức chế men chuyển?

Lợi ích của ức chế RAS thường có thể bị bỏ qua ở những BN không dung nạp với UCMC. Mục đích của nghiên cứu TRAN- SCEND  (Telmisartan  Randomised Assessent  Study  in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) gần đây nhằm đánh giá hiệu quả của UCTT telmisartan ở 5926 BN nguy cơ cao không dung nạp với các thuốc UCMC [38]. Sau thời gian theo dõi 56 tháng, telmisartan (thêm vào điều trị chuẩn thường qui) cho thấy hiệu quả có ý nghĩa trên tiêu chí gộp HOPE gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quị (tiêu chí phụ: nguy cơ tương đối, 13%; p=0.048). Tiêu chí chính gồm nhập viện vì suy tim ứ huyết là tương tự và không có ý nghĩa. Hiệu quả trung tính của telmisartan trên tiêu chí nhập viện vì suy tim có thể do sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu và ức chế beta trong nhánh giả dược, điều này cho thấy các BN trong nhóm này cũng đã được bảo vệ đầy đủ chống lại một số biến chứng tim mạch. Hiệu quả quan sát được trong nghiên cứu TRANSCEND trên tiêu chí gộp gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quị tương tự như tiêu chí gộp của nghiên cứu HOPE nên được xem xét khi điều trị những BN nguy cơ tim mạch cao không có suy tim, đặc biệt những BN không dung nạp với UCMC.

Kết luận

Vấn đề ức chế tối ưu RAS gần đây rất được chú ý ở những BN nguy cơ cao và có hay không có ức chế kép RAS có thể tăng thêm lợi ích bảo vệ tim cho những này. Nghiên cứu ONTAR- GET bao gồm một diện rộng các BN nguy cơ cao hướng đến vấn đề này. Kết quả nghiên cứu cho thấy telmisartan hiệu quả như ramipril với tần suất tiêu chí chính tương tự trong thời gian theo dõi 56 tháng, nhưng dung nạp thuốc tốt hơn. Tuy nhiên, ức chế kép RAS không đi kèm theo bất kỳ ích lợi nào thêm nữa, đồng thời tần suất tác dụng phụ nhiều hơn với kết hợp thuốc. Dựa trên các kết quả này, chiến lược bảo vệ tim tối ưu chỉ có thể bổ sung mỗi thuốc đơn thuần vào phác đồ điều trị chuẩn thường qui. Telmisartan cũng cho thấy hiệu quả bảo vệ tim thêm ở những BN không dung nạp với UCMC trong nghiên cứu TRANSCEND.