Tác động dài hạn của phối hợp 3 thuốc trên mức độ kiểm soát huyết áp, hoạt động chuyển hóa và tỉ lệ xảy ra biến cố: Dữ liệu từ nghiên cứu Brisighella Heart (BHS)

0
97

ARRIGO F. G. CICERO, FEDERICA FOGACCI , ELISABETTA RIZZOLI , SERGIO D’ADDATO  

Claudio Borghi đại diện nhóm nghiên cứu Brisighella Heart

 

Người dịch: CKII. Hồ Thị Ngọc Duyên

Khoa Nội Tim mạch, BV Chợ Rẫy

 

Tóm tắt: Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá so sánh về mặt lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và các tác động trên huyết động khi sử dụng dài hạn kết hợp 3 loại thuốc huyết áp khác nhau trong một nhóm dân số được chọn lọc rõ ràng tại Ý. Chúng tôi khảo sát dữ liệu dưới nhóm của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu Brisighella Heart mà được đánh giá liên tục thông qua 3 khảo sát về dịch tễ học từ năm 2012 đến 2020. Đối với phân tích hiện tại, chúng tôi loại trừ những cá thể có mức huyết áp bình thường, những bệnh nhân điều trị với <3 hoặc ≥3 loại thuốc huyết áp không bao gồm: ức chế men chuyển angiotensin (ACEi), chẹn thụ thể angiotensin II (ARBs), chẹn kênh canxi (CCB) và/hoặc lợi tiểu thiazde/giống thiazide. Sau khi loại trừ, những bệnh nhân còn lại được chia thành 3 nhóm bao gồm nhóm được điều trị thuốc Perindopril/ Indapamide/Amlodipine, nhóm điều trị với thuốc ức chế men chuyển (ngoài perindopril)/ chẹn kênh canxi (CCBs)/ lợi tiểu Thiazide và nhóm dùng chẹn thụ thể angiotensin II (ARBs)/ chẹn kênh canxi (CCBs)/Thiazide, không phân biệt đang dùng viên kết hợp hay viên rời. Một nhóm khác là các tình nguyện viên phù hợp tương ứng với tuổi và giới tính được lựa chọn như là nhóm chứng và đang dùng 3 loại thuốc hạ áp khác. Tác động dài hạn (12 năm) của các phương thức điều trị tăng huyết áp được so sánh giữa các nhóm đã được chọn từ trước. Khi theo dõi từng giai đoạn, trong tất cả các nhóm được nghiên cứu đều có xu hướng tăng mức huyết áp tâm thu và tâm trương (p<0.05), nhưng trong nhóm bệnh nhân điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine thì mức tăng huyết áp này thấp hơn đáng kể so với các nhóm khác (p<0.05). Việc kết hợp các thuốc tác động lên hệ renin-angiotensin (RAS), chẹn kênh canxi và lợi tiểu thiazide/giống thiazide liên quan đến giảm mức huyết áp tâm trương đáng kể (p<0.05) và mức kiểm soát các chỉ số mỡ máu chặt chẽ hơn những nhóm kết hợp bộ 3 thuốc hạ áp khác. Những bệnh nhân điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine không ghi nhận tăng nồng độ Cholesterol toàn phần liên quan theo tuổi. Hơn nữa, khi theo dõi không có bệnh nhân nào mắc mới đái tháo đường type 2 hoặc cần phải dùng thêm thuốc hạ áp khác để cải thiện kiểm soát huyết áp, điều này xảy ra chủ yếu là do huyết áp được điểm soát ổn định hơn. Dựa trên những quan sát của chúng tôi, việc điều trị kết hợp các thuốc tác động lên hệ RAS, thuốc amlodipine và lợi tiểu thiazide/giống thiazide hiệu quả hơn những kết hợp bộ 3 thuốc hạ áp khác trong việc giảm huyết áp tâm trương và tác động tốt hơn trên các chỉ số mỡ máu. Perindopril/Indapamide/Amlodipine liên quan đến những đặc điểm bảo vệ về mặt chuyển hóa hơn các phương thức kết hợp thuốc hạ áp khác.

1. Mở đầu

Dựa vào những kết quả từ các dữ liệu phân tích gộp tổng hợp chuyên sâu của 48 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên với 344,716 bệnh nhân thì giảm 5mmHg huyết áp tâm thu (HATT) sẽ giúp giảm nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch chính (MACE) khoảng 10%, cho dù ngay cả khi bệnh nhân đã có tiền căn mắc các bệnh lí tim mạch và thậm chí ở những  bệnh nhân có huyết áp bình thường hoặc bình thường cao.

Mức huyết áp trước khi điều trị càng cao thì càng khó khăn trong việc giảm huyết áp vì vậy những bệnh nhân tăng huyết áp nặng thường phải cần nhiều hơn là một thuốc để giúp giảm nguy cơ xuất hiện các bệnh lí tim mạch một cách hiệu quả. Hơn nữa, số lượng thuốc sử dụng sẽ tăng nếu như cần phải đạt mức huyết áp tối ưu. Trong bối cảnh này thì những hướng dẫn quốc tế mới nhất về quản lí tăng huyết áp khuyến cáo khởi trị bằng viên kết hợp nhằm cải thiện việc tuân thủ điều trị bởi đây là một trong những rào cản lớn trong việc phòng ngừa bệnh lí tim mạch.

Những phát hiện từ những nghiên cứu lâm sàng với cỡ mẫu lớn đều ủng hộ việc quản lí tăng huyết áp bằng cách sử dụng kết hợp các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS), chẹn kênh canxi và lợi tiểu, nếu cần. Trong một phân tích tổng hợp 8 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên với số lượng bệnh nhân tăng huyết áp được tuyển chọn là 20,451 đã nhấn mạnh độ hiệu quả của việc kết hợp các thuốc điều hòa hệ RAS và thuốc chẹn kênh canxi để ngăn ngừa biến cố tim mạch chính (MACE), kết quả này cao hơn dự đoán ban đầu với mức độ thay đổi huyết áp tương đương so với những phương thức điều trị thuốc hạ áp khác. Perindopril và Amlodipine là 2 loại thuốc được thử nghiệm nhiều nhất và đã được sử dụng trong nghiên cứu Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm Anglo-Scandinavian (ASCOT-BPLA). Đây là nghiên cứu tuyển chọn 19,257 bệnh nhân tăng huyết áp và theo dõi tổng cộng 106,153 bệnh nhân trước khi được kết thúc sớm. Trong nghiên cứu này, điều trị bằng perindopril và amlodipine liên quan đến giảm nguy cơ đột quỵ gây tử vong và không tử vong [HR chưa hiệu chỉnh = 0.77 khoảng tin cậy 95%: 0.66 – 0.89, p=0.0003), giảm tổng các biến cố tim mạch và thủ thuật (HR = 0.84 khoảng tin cậy 95%: 0.78–0.90, p < 0.0001) và giảm tử vong do mọi nguyên nhân (HR = 0.89 khoảng tin cậy 95%: 0.81–0.99, p = 0.025) khi so sánh với atenolol và bendroflumethiazide. Những kết quả này đã được xác nhận thậm chí là đến 10 năm sau khi nghiên cứu kết thúc.

Mặc dù các hướng dẫn quốc tế khuyến cáo thêm thuốc thứ ba (thường là lợi tiểu) khi đã dùng thuốc ức chế hệ RAS và chẹn kênh canxi nhằm tối ưu hóa kiểm soát huyết áp và nguy cơ tim mạch nhưng khuyến cáo này chủ yếu được đưa ra dựa vào những nghiên cứu lâm sàng nhỏ và bằng chứng gián tiếp. Bởi vì lí do này nên rất cần thêm những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên và bằng chứng về thế giới thực về việc so sánh những kết hợp bộ 3 thuốc hạ áp khác nhau.

Dựa vào tình hình đó, mục tiêu của phân tích này là để đánh giá so sánh về mặt lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và các tác động trên huyết động khi sử dụng dài hạn kết hợp 3 loại thuốc huyết áp khác nhau trong một nhóm dân số được chọn lọc rõ ràng tại Ý.

2. Dữ liệu và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu Brisighella Heart là nghiên cứu dịch tễ học theo thời gian mà đã bắt đầu từ năm 1972. Tại thời điểm ban đầu, nghiên cứu chọn dân số ngẫu nhiên với 2939 đối tượng da trắng (1491 nam và 1448 nữ), tuổi từ 14 – 84 và không có tiền căn bệnh lí tim mạch, xem như là đại diện cho toàn bộ dân số vùng Brisighella, một thị xã vùng nông thôn tại phía Bắc nước Ý. Quy trình thực hiện nghiên cứu đã được mô tả chi tiết từ trước. Một cách tóm tắt thì những người tham gia được đánh giá lâm sàng tại thời điểm ban đầu và mỗi 4 năm sau đó thông qua việc thu thập các dữ liệu lâm sàng, nhân khẩu học và các mẫu xét nghiệm sinh hóa. Dữ liệu về tử vong và mắc bệnh cũng như là tỉ lệ các yếu tố nguy cơ chính của bệnh lí mạch vành được ghi nhận xuyên suốt thời gian thực hiện nghiên cứu.

Quy trình nghiên cứu này được chấp thuận bởi Hội đồng viện Y đức của bệnh viện đại học Bologna (AVEC; Mã: BrixFollow-up_1972-2024) và nó được thực hiện tương ứng với các tiêu chuẩn y đức đã được phê chuẩn trong tuyên bố Helsinki năm 1964 và những điều chỉnh sau đó. Tất cả các đối tượng được kí vào bản đồng thuận tham gia trước khi được đưa vào nghiên cứu.

Mỗi đối tượng  được đánh giá đầy đủ và chi tiết về tiền căn bản thân và gia đình (chú trọng đặc biệt vào thói quen ăn uống và sinh hoạt, tiền căn hút thuốc lá và các thuốc đang điều trị), khám lâm sàng (bao gồm cả dữ liệu nhân trắc học), tần số tim và huyết áp lúc nghỉ. Lấy máu lúc đói và đo điện tâm đồ 12 chuyển đạo (quy tắc Minnesota). Đo vòng eo ở phần cơ thể có chu vi nhỏ nhất nằm giữa các bờ sườn và mào chậu . Chiều cao được đánh giá với tư thế thẳng đứng, 2 chân trần, mắt nhìn thẳng phía trước. Cân nặng được đo 2 lần và lấy số trung bình của 2 lần đó. Chỉ số BMI được tính toán dựa vào cân nặng tính theo kilogram chia cho bình phương  chiều cao (kg/m2). Huyết áp tâm thu (HATT) và huyết áp tâm trương (HATTr) được đo 3 lần cách nhau 1 phút với máy đo huyết áp chuẩn, đo khi bệnh nhân ngồi và sau 5 phút nghỉ ngơi. Con số trung bình của 3 lần đo huyết áp này được xác định là biến số trong nghiên cứu. Đo điện tâm đồ 12 chuyển đạo lúc nghỉ bằng máy đo điện tim 12 chuyển đạo Marquette MAC (Hệ thống y khoa Marquette, Inc., Milwaukee, WI, USA) với tần số tín hiệu khi đo là 250Hz ở mỗi kênh. Các thông số về P-QRS-T sau khi đo được xử lí thông qua phương pháp lựa chọn chọn lọc bằng chương trình phân tích ECG Dalhousie. Chẩn đoán tự động của chương trình ECG sau đó được xác nhận lại bởi bác sĩ chuyên khoa Nội tim mạch. Phì đại thất trái được xác nhận theo tiêu chuẩn được khuyến cáo theo các hướng dẫn hiện nay là tiêu chuẩn Sokolow-Lyon và chẩn đoán này sau đó được xác nhận lại qua việc đo biên độ điện thế sóng R ở chuyển đạo aVL, điều này giúp tăng khả năng chẩn đoán trong việc phát hiện phì đại thất trái ở cấp độ quần thể.

Máu làm xét nghiệm được lấy từ tĩnh mạch nền. Những đối tượng tham gia phải nhịn đói trước đó ít nhất 12 tiếng tại thời điểm lấy máu. Những chỉ số xét nghiệm sau đây được lấy mẫu theo các phương pháp đã chuẩn hóa bởi những kĩ thuật viên đã được đào tạo, bao gồm: đường huyết tĩnh mạch lúc đói (FPG), Cholesterol toàn phần (TC), Triglycerides (TG), Cholesterol lipoprotein tỉ trọng cao (HDL-C), LDL-c, aspartate aminotransferase (ALT), alanine aminotransferase (AST), gamma-glutamyl-transferase (GGT), creatinine, uric acid huyết thanh (sUA) và creatinine phosphokinase (CPK). Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) được tính toán dựa theo công thức CKD-EPI.

2.1 Lựa chọn đối tượng

Với mục đích của phân tích này, chúng tôi khảo sát dữ liệu dưới nhóm của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu Brisighella Heart mà được đánh giá liên tục thông qua 3 khảo sát về dịch tễ học từ năm 2012 đến 2020. Đối với phân tích hiện tại, chúng tôi loại trừ những cá thể có mức huyết áp bình thường, những bệnh nhân điều trị với <3 hoặc ≥3 loại thuốc huyết áp không bao gồm ức chế men chuyển angiotensin (ACEi), chẹn thụ thể angiotensin II (ARBs), chẹn kênh canxi (CCB) và/hoặc lợi tiểu thiazde/giống thiazide. Sau khi loại trừ, những bệnh nhân còn lại được chia thành 3 nhóm bao gồm: nhóm điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine, nhóm điều trị với ức chế men chuyển (ngoài perindopril)/CCBs/Thiazide và nhóm dùng ARBs/CCBs/Thiazide, không phân biệt đang dùng viên kết hợp hay viên rời (Hình 1). Một nhóm khác là các tình nguyện viên phù hợp tương ứng với tuổi và giới tính được lựa chọn như là nhóm chứng và bao gồm các bệnh nhân dùng bộ 3 kết hợp thuốc hạ áp khác (Hình 1). Đái tháo đường phát hiện tình cờ được định nghĩa là đường huyết tĩnh mạch lúc đói 2 lần liên tiếp >125 mg/dL và/hoặc phải khởi trị thuốc điều trị đái tháo đường đường uống hoặc Insulin trong thời gian theo dõi. Biến cố tim mạch chính (MACEs) bao gồm suy tim phát hiện tình cờ, rung nhĩ, hội chứng vành cấp, tái thông mạch vành, đột quỵ, thiếu máu chi cấp hoặc đau cách hồi phát hiện tình cờ, hoặc tình trạng tái phát những bệnh lí trên hoặc đột tử.

Hình 1: Lưu đồ tiêu chí lựa chọn dân số nghiên cứu BHS và dân số dưới nhóm

2.2 Phân tích thống kê

Xem xét việc các đối tượng được điều trị kết hợp với Perindopril/Indapamide/ Amlodipine tương đối ít được mô tả trong  trong các nhóm bệnh nhân được nghiên cứu. Chúng tôi thực hiện phân tích hậu định chuyên sâu so sánh tỉ lệ kiểm soát huyết áp của nhóm phụ này với những nhóm khác. Bản phân tích mô tả đầy đủ được thực hiện dựa theo thuốc điều trị hạ áp nền ảnh hưởng lên các chỉ số được thu thập trong 3 cuộc khảo sát dân số vào năm 2012, 2016 và 2020. Những biến số liên tục được báo cáo dưới dạng độ lệch chuẩn với kí hiệu ±. Những dữ liệu dạng số hạng được biểu hiện bằng con số (phần trăm). Kiểm định Kolmogorov-Smirnov được thực hiện để đánh giá tính chuẩn của các biến số liên tục. Chỉ số p cho xu hướng được tính toán bằng cách phân tích phương sai (ANOVA) với phép đo lặp lại hoặc kiểm định Friedman. Các mô hình ước lượng tổng quát các biểu thức (GEE) được áp dụng để khảo sát mối liên quan giữa loại thuốc điều trị hạ áp và những thay đổi của các chỉ số thu thập được. Kiểm định chi bình phương được thực hiện để so sánh các tỉ lệ biến cố. Chỉ số p 2 phía <0.05 được xem là có ý nghĩa thống kê đối với mọi kiểm định. Phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm Statistical Package for Social Sciences (SPSS)  phiên bản 25.0 dành cho Windows (IBM Inc., Chicago, IL, USA). Báo cáo nghiên cứu được tuân thủ theo các hướng dẫn STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) và các hướng dẫn mở rộng EQUATOR (Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research).

3. Kết quả

Những đặc điểm chính của bệnh nhân trong  phân tích này được mô tả trong Bảng 1. Tại thời điểm ban đầu, tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức huyết áp <140/90 mmHg là 68% ở những đối tượng sử dụng ACEi/CCBs/Thiazide, so với 61% ở những  bệnh nhân điều trị với ARBs/CCBs/Thiazide, 71% ở những người điều trị với Perindopril/Indapamide/ Amlodipine và 59% đối với những đối tượng điều trị kết hợp các thuốc hạ áp khác (p < 0.05). Tại thời điểm kết thúc theo dõi, tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức huyết áp <140/90 mmHg là 65% ở những đối tượng sử dụng ACEi/CCBs/Thiazide, so với 59% ở những  bệnh nhân điều trị với ARBs/CCBs/Thiazide, 69% ở những người điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine và 58% đối với những đối tượng điều trị kết hợp các thuốc hạ áp khác (p < 0.05).

Trong khoảng thời gian theo dõi, dù đã được sử dụng thuốc hạ áp nhưng chỉ số huyết áp tâm thu và tâm trương có xu hướng tăng ở mọi nhóm đối tượng nghiên cứu (p cho xu hướng 2012-2016-2020 <0.05), nhưng trong nhóm điều trị với Perindopril/ Indapamide/Amlodipine thì mức độ tăng lại thấp hơn đáng kể so với các nhóm khác (p <0.05)

Những phân tích các xét nghiệm chứng minh rằng từ năm 2012 đến 2020, Cholestrol toàn phần tăng ở mọi nhóm ngoại trừ nhóm điều trị với Perindopril/Indapamide/ Amlodipine. LDL-C và Triglyceride tăng đáng kể ở mọi nhóm (p cho xu hướng 2012-2016-2020 <0.05). Tuy nhiên những bệnh nhân điều trị với ACEi (có bao gồm Perindopril) thì có chỉ số LDL-c và Triglyceride thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân trong các nhóm chứng khác (p <0.05). Acid uric huyết thanh chỉ tăng trong nhóm sử dụng ACEi/CCBs/Thiazide (p cho xu hướng 2012-2016-2020 <0.05), trong khi eGFR giảm ở tất cả các nhóm (p cho xu hướng 2012-2016-2020 <0.05).

Ở những bệnh nhân không có hình ảnh phì đại thất trái trên điện tâm đồ tại thời điểm ban đầu, tỉ lệ phát hiện tình cờ hình ảnh phì đại thất trái trên ECG là 8.4% ở những bệnh nhân sử dụng ACEi/CCBs/Thiazide, so với 6.9% ở những  bệnh nhân điều trị với ARBs/CCBs/Thiazide, 4.2% ở những người điều trị với Perindopril/Indapamide/ Amlodipine và 9.8% đối với những đối tượng trong nhóm chứng (p cho xu hướng 2012-2016-2020 <0.05).

Trong thời gian theo dõi 12 năm, tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện đái tháo đường type 2 là 2 (4.4%), 2 (4.3%) và 0 (0%) lần lượt ở các nhóm bệnh nhân điều trị với ACEi/CCBs/ Thiazide, ARBs/CCBs/Thiazide và Perindopril/Indapamide/Amlodipine. Tỉ lệ những đối tượng cần phải thêm thuốc hạ áp khác để cải thiện kiểm soát huyết áp là 2 (4.4%), 2 (6.5%) và 0 (0%) lần lượt ở các nhóm bệnh nhân điều trị với ACEi/CCBs/Thiazide, ARBs/CCBs/Thiazide và Perindopril/Indapamide/Amlodipine. Tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện các biến cố tim mạch chính trong các nhóm điều trị với ACEi/CCBs/Thiazide, ARBs/CCBs/Thiazide và Perindopril/Indapamide/Amlodipine lần lượt là 4 (8.8%), 4 (8.6%) và 2 (4.6%). Trong nhóm chứng, chúng tôi ghi nhận 3 trường hợp (5.9%) khởi phát đái tháo đường type 2 và 8 bệnh nhân xuất hiện biến cố tim mạch chính (15.7%); hơn nữa 5 bệnh nhân (9.8%) cần phải dùng thêm thuốc hạ áp để cải thiện kiểm soát huyết áp. Cuối cùng, tỉ lệ những bệnh nhân tử vong không phải do nguyên nhân tim mạch là 3 (6.6%), 2 (4.3%) và 2 (4.6%) lần lượt ở các nhóm điều trị với ACEi/CCBs/Thiazide, ARBs/CCBs/Thiazide và Perindopril/Indapamide/Amlodipine, trong khi đó con số này là 3 (5.9%) ở nhóm chứng (p >0.05).

4. Bàn luận

Trong nghiên cứu này, việc kết hợp điều trị thuốc ức chế hệ RAS, chẹn kênh Canxi và lợi tiểu thiazide/giống thiazide dài hạn liên quan đến kiểm soát HATTr và các chỉ số mỡ máu tốt hơn các bộ ba kết hợp thuốc hạ áp khác. Những bệnh nhân điều trị bằng Perindopril/Indapamide/Amlodipine không có tăng Cholesterol máu liên quan theo tuổi. Hơn nữa trong khi theo dõi, những bệnh nhân này không xuất hiện đái tháo đường type 2 cũng như là không cần dùng thêm thuốc hạ áp để kiểm soát huyết áp. Những kết quả này tương ứng với những phát hiện từ các nghiên cứu lâm sàng lớn trước đó, và nó cho thấy bộ 3 kết hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine không có tác động xấu lên chuyển hóa.

Trong thời gian theo dõi thì nhóm điều trị với Perindopril/Indapamide/Amlodipine không thấy tăng nồng độ acid uric huyết thanh, ngược lại với những ghi nhận trên nhóm điều trị với ACEi/CCBs/Thiazide. Điều này đã được dự đoán từ trước bởi vì indapamide có tác động trung bình lên bài tiết urate, ngược lại với tác động tăng Acid uric huyết thanh của lợi tiểu thiazdie. Acid uric máu cũng không tăng ở nhóm điều trị với ARBs/CCBs/Thiazide, có thể bởi vì những tác động tích cực của một vài thuốc ARBs lên nồng độ acid uric máu.

Hơn nữa tác động tích cực dài hạn trên về mặt hình ảnh phì đại thất trái trên ECG của việc kết hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine một lần nữa đã được xác nhận trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi quan sát thấy được tỉ lệ phì đại thất trái thấp hơn đáng kể ở nhóm điều trị Perindopril/Indapamide/Amlodipine khi so sánh với những nhóm khác.

Phân tích của chúng tôi có một vài giới hạn cần phải được ghi nhận. Thứ nhất, áp dụng chặt chẽ các tiêu chuẩn nhận bệnh giảm đi đáng kể cỡ mẫu nhưng lại phản ứng được việc sử dụng kết hợp các thuốc hạ áp được nghiên cứu trong thế giới thực. Hơn nữa mức độ tăng nhẹ huyết áp phụ thuộc theo tuổi đã một phần ảnh hưởng bởi việc tăng liều thuốc hạ áp trong vòng nhiều năm. Mặt khác, trong phân tích hiện tại thì chúng tôi đánh giá tác động của sự kết hợp bộ 3 thuốc hạ áp thường ở dạng viên kết hợp 2 thuốc và 1 thuốc rời. Tuy nhiên việc sử dụng một viên kết hợp cố định liều 3 thuốc giúp tăng  hiệu quả điều trị thông qua việc tăng tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Một giới hạn khác đó chính là thiếu thông tin về chỉ số điện giải đồ – bao gồm kali – là những chỉ số thường bị ảnh hưởng bởi thuốc lợi tiểu. Hơn nữa trong quy trình của nghiên cứu BHS không bao gồm siêu âm tim. Vì lí do này mà phì đại thất trái được định nghĩa thông qua tiêu chuẩn trên ECG với độ nhạy chẩn đoán tương đối thấp.

Cần phải xem xét đến việc can thiệp giáo dục bệnh nhân trong nghiên cứu BHS với mục đích cải thiện thói quen ăn uống và sinh hoạt của tất cả các đối tượng tham gia nghiên cứu. Điều này gần như chắc chắn giúp giảm tỉ lệ biến cố tim mạch chính, với kết quả tương đối thấp trong nghiên cứu, và giảm đi khả năng phát hiện các khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm trong nghiên cứu. Cuối cùng tỉ lệ các biến cố không đủ lớn để ước tính hàm số sống còn và dựng biểu đồ Kaplan-Meier.

Dù cho có những giới hạn này, nghiên cứu hiện tại đã mô tả kết cục sức khỏe về mặt dài hạn ở từng nhóm kết hợp bộ 3 thuốc hạ áp khác nhau trong một nhóm dân số đã được chọn lọc. Những dữ liệu về việc kiểm soát huyết áp tương đồng với các dữ liệu ở Ý và châu Âu. Nghiên cứu của chúng tôi ủng hộ chỉ định nằm trong hướng dẫn mới nhất về phòng ngừa tim mạch trong thực hành lâm sàng về việc sử dụng nhiều loại thuốc hạ áp nhằm đạt được việc giảm nguy cơ bệnh lí tim mạch một cách hiệu quả. Cụ thể, các hướng dẫn này xác nhận hiệu năng và tính an toàn của thuốc ức chế men chuyển và chẹn kênh canxi.

Kết luận lại, dựa trên những quan sát của chúng tôi, việc kết hợp điều trị hạ áp với thuốc ức chế hệ RAS, amlodipine và lợi tiểu thiazide/giống thiazide giảm chỉ số huyết áp tuy không nhiều nhưng lại hiệu quả hơn những phương thức kết hợp thuốc hạ áp khác, và sự kết hợp này cũng có tác động tích cực trên các chỉ số mỡ máu. Việc phối hợp thuốc hạ áp Perindopril/Indapamide/Amlodipine liên quan đến các chỉ số xét nghiệm chuyển hóa tốt hơn các kết hợp thuốc hạ áp được khảo sát khác./.