Tác động của liệu pháp phối hợp và đơn trị liệu trên biến thiên huyết áp: đánh giá bằng các chỉ số cũ và mới. Dữ liệu từ một cơ sở dữ liệu lớn theo dõi huyết áp lưu động

0
286

Mục tiêu:Biến thiên lớn về HA lưu động 24 giờliên quan đến các kết cục tim mạch xấu.

 

Gianfranco Paratia,b, Eamon Dolanc,LudwinLeyd,andHelmut Schumacherd

Biên dịch: BS CK1. Lê Hoàng Bảo

Khoa Nội tiết – Bệnh viện Đại học Y Dược

 

Chúng tôi phân tích một cơ sở dữ liệu lớn theo dõi HA lưu độngbao gồm dữ liệutừ các bệnh nhân tăng huyết áp điều trị phối hợp telmisartan/ amlodipinehoặccác đơn trị liệu khácvới mục tiêu định lượngđộ giảm HA 24 giờ do điều trị quachỉ số êm dịuvàđưa ra cũng như kiểm tramộtchỉ số biến thiên do điều trị mới(TOVI)đểđịnh lượnghiệu quả của điều trị trêncảHA trung bình vàbiến thiên HA.

Phương pháp:Dữ liệu HA lưu độngđược gộp từ 10 nghiên cứu (N=4294)vớithời gian theo dõi trung vị60ngày.

Chỉ số êm dịuđược tính bằng cách chia trung bình độ giảm HA mỗi giờ do điều trị choĐLC của nó.TOVIđược tính làtỷ lệ giữatrung bìnhđộ giảm HA mỗi giờ vàĐLC HA 24 giờ hiệu chỉnh(trung bình ĐLC ban ngày và ban đêm hiệu chỉnh)do điều trị.

Kết quả:Chỉ số êm dịuHA tâm thu/HA tâm trươngvà giá trịTOVIcủa phối hợptelmisartan/amlodipinecao hơn đáng kể(P<0.0001)(chỉ số êm dịu: 1.81/1.51;TOVI:2.71/2.13)so với telmisartan80mg(chỉ số êm dịu: 1.12/0.90;TOVI:1.55/1.23),amlodipine10mg(chỉ số êm dịu:1.33/1.09;TOVI:2.09/1.58),valsartan160mg(chỉ số êm dịu:1.01/0.81;TOVI:1.35/1.07),ramipril10mg(chỉ số êm dịu:0.83/0.63;TOVI:1.11/0.87)vàgiả dược (chỉ số êm dịu:0.23/0.18; TOVI:0.34/0.30),cho thấy điều trị phối hợp giúpgiảm HA 24 giờ êm dịu hơn (chỉ số êm dịu cao hơn)cũng nhưđạt được HA 24 giờ thấp hơn và êm dịu hơn có ý nghĩa(TOVI cao hơn).

Kết luận:Khi so sánh với các đơn trị liệu khác nhau,phối hợp telmisartan/amlodipinelàm giảm HA êm dịu hơntrong 24 giờvàcân bằng tốt hơngiữađộ giảm HA trung bình 24 giờvàđộ biến thiên HA do điều trị,phản ánh cả hiệu quả hạ HAvàtác dụng kéo dài.Sự phù hợp giữachỉ số êm dịuvàTOVIchứng minh rằng các chỉ số này có hiệu quả tương đươngkhi phân biệtcác điều trị hạ áp,mặc dù đưa ra những thông tin khái niệm khác nhau,mối liên quan lâm sàng cần kiểm chứng lạiqua những nghiên cứu kết cục bổ sung.

Từ khóa:điều trị hạ áp,biến thiên huyết áp,tăng huyết áp,chỉ số êm dịu

Từ viết tắt:A10,amlodipine10mg;ABP,huyết áp lưu động;ABPM,theo dõihuyết áp lưu động;ARB,chẹn thụ thể angiotensin II;ARV,biến thiên thực tế trung bình;BP,huyết áp;R10,ramipril10mg;RAS,hệ renin–angiotensin;RMSSD,căn của trung bình bình phương chênh lệch liên tiếp;SDDH,độ lệch chuẩngiảm huyết áp trung bình mỗi giờ;SDw,ĐLC HA 24 giờ hiệu chỉnh;T80,telmisartan 80mg;TOVI,chỉ số biến thiên do điều trị;V160, valsartan160mg

GIỚI THIỆU

 

Mặcdùgiá trị tiên lượng củatăng biến thiên huyết áp vẫn là một vấn đề lớn phải nghiên cứu, thay đổi một số thành phần biến thiên HA thường liên quan đếnkết cục xấu,bao gồm tăng tử vong chung và tử vong tim mạch,biến cố tim mạchvàtổn thương cơ quan đích [1–8].Tăng vọt HA lúc sáng sớmlà một trong những thành phần biến thiên HA này,và có liên quan đếntổn thương cơ quan đích và đột quỵ[9–11].Kiểu HA ban đêm cũngquan trọngvìHA đêm cao hơnvàtăngtỷ lệ HATT đêm/ngàycho thấygiảm trũng HA về đêm,đều là yếu tố tiên lượng độc lậpcủabiến cố tim mạch[2,12–14].Những phương pháp thông thường đánh giá phân bố độ giảmHA 24 giờ(và,gián tiếp là biến thiên HA 24 giờ)bao gồmtỷ lệ đáy – đỉnhvàchỉ số êm dịu,trong đó chỉ số

êm dịu là phương pháp có một số ưu điểm [15].Chỉ số êm dịu,làtỷ lệgiữatrung bình độ giảm HA mỗi giờ và  độ lệch chuẩn trong24 giờ,tính toánđộ giảm HAsuốt 24 giờ,và do đótính lặp lại cao hơn và thích hợp hơn so với tỷ lệ đáy – đỉnhkhi đánh giá một cá nhân[15].Do đóchỉ số êm dịukết hợp cả thông tinvềđộ giảm HA trungbình và phân bố trong thời gian theo dõi(thường là 24giờ)đáp ứng với điều trị.Độ giảm HA trung bình càng nhiều và biến thiên hàng giờ càng ít, chỉ số êm dịu có giá trị càng cao.Chỉ số êm dịu >1là lý tưởng nhất,cho thấy độ giảm HA mạnh và ổn định,có liên quan đếnthoái triểntổn thương cơ quan đích do tăng huyết áp [15,16].Chỉ số êm dịucó xu hướngthấp hơn ở nam,người cao tuổi,người da đen,người hút thuốc lá vàngười có HA ban đầu thấp hơn[17].

Một thành phần quan trọng của sự biến thiênchỉ số êm dịulà thay đổiliên quan đến nhịp ngày – đêm(nghĩa làsự giảm tự nhiên của HA ban đêm).Cách tiếp cận khác để đánh giá thay đổi biến thiên HA do điều trị làgiảm thiểuảnh hưởng củadao động HA sinh học,có thể giúpđánh giá tốt hơn hiệu quả điều trị đối với biến thiên HA 24 giờ.Hơn nữa,vìđộ lệch chuẩn HA 24 giờ phụ thuộcvàoHA trung bình 24 giờ[18],khi tìm hiểutác động của mộtđiều trị trên dao động HA 24 giờ,điều quan trọng là phải tính đếnnhững thay đổi đồng thờivềHA trung bình 24 giờ.Điều này có thể thực hiện bằng cáchtínhtỷ lệgiữađộ giảm HA trung bình 24 giờ do điều trịvàĐLC HA 24 giờ hiệu chỉnh (SDw)(nghĩa là trung bình ĐLC của HA ban ngày và ban đêm,lần lượthiệu chỉnhbởi thời gian ban ngày và ban đêm,SDw)với cùng một điều trị.Khi kết hợp hai trị số này,chúng tôiđề xuấtmột‘chỉ số biến thiên do điều trị’(TOVI) mới,kết hợp độ giảm HA 24 giờ trung bình do điều trị vàđo biến thiên ngắn hạnvềtrị số HA tuyệt đốivới cùng một điều trị.Do vậy,TOVIkhác vớichỉ số êm dịu,vì kết hợp cảđộ giảm HA trung bình mỗi giờvàĐLCcủađộ giảm trung bình đó.

Bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấygiảm biến thiên HA do điều trị có thể góp phầnphòng ngừa bệnh tim mạch[19–21].Phối hợp Telmisartan/amlodipineđã được chứng minhcó hiệu quả kiểm soát HA ưu việt hơncác đơn trị liệu khác,trong trường hợp bệnh nhân nguy cơ cao[22];tuy nhiên,hiệu quả của thuốc trên biến thiên HAvà chỉ số êm dịuchưa được xác định.Nhờ vào thời gian tác dụng kéo dài,dự kiến amlodipinevàtelmisartansẽcó chỉ số êm dịu cao[17],đặc biệt khi sử dụng kết hợp.Telmisartan,đơn trị liệu và kết hợp vớiamlodipine,đã được nghiên cứu rộng rãitrongcác thử nghiệm theo dõi HA lưu động 24 giờ (ABPM).Những thử nghiệm này sử dụng cảgiả dược vàthuốc so sánh,vàdựa trên phương pháp chuẩn hóa rộng rãiđể theo dõi HA,làphương pháp khảo sát tác dụng của thuốctrên biến thiênHAtrong phân tích hậu định (post – hoc analyses).

Trong phân tích hậu định này,dữ liệu HA lưu động(HALĐ)từnhững thử nghiệm lâm sàng củatelmisartanvàphối hợp telmisartan/amlodipine, trong cơ sở dữ liệu

của BoehringerIngelheim,được gộp lạiđể so sánhhiệu quả kết hợp telmisartan/amlodipinevớinhững đơn trị liệu kháctrêncảHA trung bìnhvà biến thiênHA,và trên phân bố độ giảm HA24 giờ,thông qua đánh giá lần lượtTOVIvàchỉ số êm dịu.

PHƯƠNG PHÁP

Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu

Dữ liệu cá nhân(nhân khẩu học,HA nền,giá trị HA tâm thu và tâm trương lưu độngtrong24 giờ ban đầuvà khi kết thúc điều trị)được gộp từ10 nghiên cứu trong cơ sở dữ liệu củaBoehringerIngelheim(BảngS1,http://links.lww.com/ HJH/A346).Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu làsẵn códữ liệuABPM24 giờvàthuộc từ hai nhánh điều trị quan tâm trở lên.Các nhánh điều trị quan tâmlà viên phối hợp trên thị trườngcủatelmisartan/amlodipine[telmisartan40mg(T40)/amlodipine5mg(A5);T40/amlodipine10mg(A10);telmisartan80mg(T80)/A5;T80/A10],vàliều đơn trị liệu cao nhất trên thị trườngtrongcơ sở dữ liệu củaBoehringerIngelheim[A10,ramipril10mg(R10),T80,valsartan160mg(V160)vàgiả dược].Bệnh nhân đượcphân bố vàonhánh điều trị quan tâmvớiABPghi nhậnlúc đầuvà khi kết thúc điều trịđược đưa  vào phân tích.

Đo huyết áp

Trong cả10nghiên cứu,ABPđược ghi nhận bằngmột thiết bị đo dao động lưu động hợp chuẩn(model90207,SpaceLabsMedicalData,Issaquah,Washington,USA),đoHAmỗi20phúttrong24 giờ.ABP ban đầuđược đoởbệnh nhân chưa được điều trịhoặcsau giai đoạn thải thuốc.Mỗi bệnh nhân được đoHA tâm thu và tâm trương trung bình mỗi giờ trong 24 giờ, ban đầu và sau khi kết thúc điều trị.Tính độ giảm HA mỗi giờ (DHi,i=0–23)từđầuđến khi kết thúc điều trị, vàxác định độ giảm HA trung bình mỗi giờ trong24 giờ,ban ngày(0700–2059h)và ban đêm(2200–0559h).

Đánh giá các chỉ số dao động HA do điều trị và phân tích thống kê

Trong nghiên cứu này,chúng tôi đề xuất mộtchỉ số mới,TOVI,thay choviệc đánh giáhiệu quả củađiều trị hạ áptrên cảtrung bình HA và biến thiên HA,vàkết hợp thông tin củađộ giảm HA trung bình 24 giờvànhững thay đổi đi kèmvề biến thiên ngắn hạn HA tuyệt đối trong 24 giờ khi điều trị.Về mặt lý thuyết, có thể ước tính chỉ số này bằng những phương pháp đo biến thiên HA khác nhautrong24giờ,vàchúng tôi tìm hiểucác ứng dụng có thể cócủamột vài phương pháp đo biến thiên HAsẵn có(Bảng1a)[15,23–25].

Để tính chỉ số mới(TOVI),chúng tôi đề xuấttínhtỷ lệgiữađộ giảm HA trung bình 24 giờvàSDw.SDw được chọn vìnó cho phépđịnh lượng chỉ dao động HA ngắn hạntrong24giờsau khi loại trừ ảnh hưởng của khác biệt HA ngày – đêmđối với ĐLC HA 24 giờ [26].

Phương pháp này được chọnvìtínhSDwđơn giản,có giá trị tiên lượng[8,26,23]và tương quan caovớicác phép đo biến thiên khác(Bảng2).

So sánh điều trịvềđộ giảm HA trung bình,chỉ số êm dịuvàTOVIhiệu chỉnh chonghiên cứu,tuổi,BMI,giới,HA trung bình ban đầuvàbiến thiên HA ban đầu(SDw).Đối với mỗi kết cục,sử dụng phương pháp Tukey–Kramer để hiệu chỉnhchotính đa dạng của điều trị so sánh(a=0.05).Tiến hành phân tích dưới nhómtùy vàoHA tâm thu ban đầu(<140,140–<160và³160mmHg),HA tâm trương ban đầu(<100và³100mmHg),tuổi(<65và³65),giới,sắc tộcvà tình trạng đái tháo đường.

KẾT QUẢ

Nhân khẩu học

Có 4294bệnh nhân được đưa vào phân tích.Thời gian theo dõi trung vị60ngày.Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng của dân sốtrongphân tích hậu định nàyđược tóm tắt trongBảng3.Số lượng bệnh nhân trong mỗinhánh điều trị quan tâmthay đổi từ 122(A10)đến2205(T80).Số lượng nữ ít nhấttrong nhómV160(28.6%)vànhiều nhất trong nhómtelmisartan/amlodipine (49.5%).HA tâm thu/tâm trương lưu động ban đầu thay đổitừ141.0/85.6đến148.7/92.7mmHg.Những đặc điểm kháctương đồng giữa các nhóm.

Giảm huyết áp lưu động trung bình

Độ giảm ABP trung bình 24 giờ,ban ngàyvàban đêmhiệu chỉnhtừ đầuđến khi kết thúc điều trịđược tóm tắt trongBảng4.Điều trị telmisartan/amlodipine làm giảm trung bình HA tâm thu và tâm trương lưu động trong 24 giờnhiều hơn đáng kểso với tất cả đơn trị liệu khácvàgiả dược (P<0.0001 so với mỗi đơn trị liệu và giả dược).Tương tự,điều trị phối hợp làm giảm HA tâm thu và tâm trương lưu động ban ngày và ban đêmnhiều hơn đáng kểso với đơn trị liệu và giả dược.Khi so sánh các đơn trị liệu khác nhau,bệnh nhân điều trị T80giảm HA tâm thu24 giờ,ban ngàyvàban đêmnhiều hơn, giảm HA tâm trương24 giờ vàban ngàynhiều hơn R10.T80,A10vàV160 làm giảmHA tâm thu và tâm trương trung bình tương đương nhau.Bảng 5 tóm tắt độ giảm chỉ số biến thiên HA từ đầu cho đến khi kết thúc điều trị.Nhóm điều trị phối hợp giảmSDw,ĐLC HA tâm thu ban ngàyvà ban đêm,vàĐLC HA tâm trương ban đêmnhiều nhất.Nhómtelmisartan/amlodipinevàA10giảmĐLC HA tâm thu ban ngàynhiều hơn đáng kểso với nhóm V160,R10vàgiả dược.

Mối tương quan giữa các phương pháp đobiến thiên huyết áp

Dù không có tương quan(hoặc tương quan rất thấp,r2 <0.1)giữađộ giảm HA trung bìnhvàSDDH hoặc các

phép đo tuyệt đối khác về độ biến thiên,mối tương quan chặt giữacác phương pháp đo biến thiên HA 24 giờ khác nhau khi theo dõi ABPlúc kết thúc điều trị(r2>0.5,Bảng1).Do độ tương quan chặtgiữacác phương pháp đo biến thiên khác nhau,có thể kết luận rằng sự lựa chọn một trong những phương pháp này có ảnh hưởng tối thiểu đếnTOVItính toán.Chúng tôi chọn lựatỷ lệ giữađộ giảm HA mỗi giờ trung bình tuyệt đối vàSDwđể kết hợp thànhTOVInhằm phân tích sâu hơnvì tính toán đơn giản,vàcó bằng chứng làchỉ số biến thiên HA nàytương quan nhiều hơnvớikết cụcso với ĐLC HA 24 giờ truyền thống[26,23] (XemPhương pháp,Hình S1AvàB,http://links.lww.com/ HJH/A346).

Chỉ số êm dịuvà chỉ số biến thiên do điều trị

Chỉ số êm dịuHA tâm thu/HA tâm trươngvà giá trịTOVIcủa các điều trị khác nhaunhư sau:kết hợp telmisartan/amlodipine (chỉ số êm dịu:1.81/1.51;TOVI:2.71/2.13);telmisartan80mg(chỉ số êm dịu:1.12/0.90;TOVI:1.55/1.23);amlodipine10mg(chỉ số êm dịu:1.33/1.09;TOVI:2.09/1.58),valsartan160mg(chỉ số êm dịu:1.01/0.81;TOVI:1.35/1.07),ramipril10mg(chỉ số êm dịu:0.83/0.63;TOVI:1.11/0.87)vàgiả dược (chỉ số êm dịu:0.23/0.18;TOVI:0.34/0.30).

Tất cả thuốc điều trịđều cóchỉ số êm dịu cao hơn rõ rệtso với giả dược (Hình1).Hơn nữa, phối hợp telmisartan/amlodipinecó chỉ số êm dịucao hơnrõ rệt so với các điều trị khác.Khi so sánh chỉ số êm dịugiữa cácđơn trị liệu,không có khác biệt rõ rệt vềchỉ số êm dịuHA tâm thuhoặc tâm trươnggiữa T80đơn trị liệu vàA10hoặcV160;tuy nhiên,chỉ số êm dịu củaA10  vàT80cao hơn đáng kểR10.

Kết quả cũng tương tự khi so sánh hiệu quả khi phối hợp telmisartan/amlodipine vàcác đơn trị liệu khácđối với TOVI(Hình2).

Dù có xem xét khác biệtgiữacác giá trị chỉ số êm dịuvàTOVI tuyệt đốivới những điều trị khác nhau,không có khác biệt lớnvềhoạt độngcủahai phương pháp này với những điều trị khác nhau.

Phân tích dưới nhóm

Trong phân tích dưới nhóm,HA tâm trương ban đầu,giới tính,sắc tộcvàtình trạng đái tháo đường không có ảnh hưởng đáng kểđếnchỉ số êm dịu(dữ liệu không hiển thị).Ngược lại,có dấu hiệu tương tác giữa HA ban đầuvàchỉ số êm dịuđối với cả HA tâm thu(P=0.049) và tâm trương (P=0.023),với khác biệt rõ ràngtrong các nhóm đơn trị liệu,nhưng không khác biệt với điều trị phối hợp(Hình3).Khi HA tâm thu ban đầu tăng,chỉ số êm dịugiảm trong nhómV160 vàR10,vàtăngtrong nhómA10.Cũng có dấu hiệutương tác giữatuổivàchỉ số êm dịuđối với cả HA tâm thu(P=0.016) và HA tâm trương (P=0.023)(Hình4).Trong nhánh điều trị A10vàphối hợp telmisartan/amlodipine,chỉ số êm dịukhông thay đổiởcả hainhóm tuổi(<65và³65),trong khiởnhómV160vàR10,chỉ số êm dịuthấp hơnđối vớinhóm người cao tuổiso với nhóm trẻ tuổi.

Xu hướng tương tựcũng được quan sát trongphân tích dưới nhóm đối với TOVI(dữ liệu không hiển thị).Dùcó sự không đồng nhấtvềchỉ số êm dịutrongcác phân nhóm mô tả ở trên,lợi thế vượt trội khi phối hợp  telmisartan/amlodipineso với tất cả đơn trị liệu khácrất rõ ràngđối với cả chỉ số êm dịuvàTOVItrong tất cả phân nhóm.

BÀN LUẬN

Phân tích nàysử dụng mộtcơ sở dữ liệu lớngồm4294bệnh nhân điều trị tăng huyết áp để khảo sát tác động của phối hợp telmisartan/amlodipine và một loạtthuốc đơn trị liệu trên hiệu quả điều trị 24 giờ, đánh giá qua chỉ số êm dịu,vàmộtchỉ số mớivề tác động kết hợp củađiều trị trênHA trung bìnhvàbiến thiên HA(TOVI),tính bằngtỷ lệgiữa độ giảm trung bình HA do điều trị vàđộ biến thiên HA tuyệt đốivới cùng một thuốc điều trị.Đặc biệt, dữ liệu từ phân tích này cho phépso sánhhiệu quả củanămphương pháp điều trị khác nhau,vàgiả dược,trên chỉ số êm dịuvàTOVI.

Nghiên cứu cũng cho phép chúng tôikhảo sát một phương pháp hiếm khi được đề cập đếntrong mộtcỡ mẫu lớn thuộc những nghiên cứu trước đó,làmối liên quan giữacác phương pháp đo biến thiên HA trong khi điều trị.Khi đánh giá tác động củađiều trị trênnhững phương pháp ước tính dao động HA khác nhau,người ta nhận thấy hệ số tương quan cao giữa sáu phương pháp đánh giá dao động HA tuyệt đối khác nhau. Dù điều này là donhững chỉ số đóđược tính toán dựa trên những yếu tố tương tự nhau,rõ ràng làviệc chọn lựaphương pháp đo biến thiên HAảnh hưởng rất ítđếngiá trị TOVImà chúng tôi đề xuất,cũng nhưkhác biệt giữa các thuốc điều trị.Điều này được chứng minh rõ ràngquakết quả tương tựvề chỉ số êm dịuvàTOVIgiữa những thuốc điều trị khác nhau.Hơn nữa,thậm chí nếukhông có tương quangiữathay đổivềcác dấu ấn biến thiên HA (BTHA)vớiđộ giảm HA trung bình,cảđộ giảm BTHAvàthay đổivềHA trung bìnhdo những phương pháp điều trị khác nhauphản ánh khả năng kiểm soát HA êm dịu khác nhautrong24giờ,dù là từ những góc độ khác nhau.Liên quan đếnbiến thiên HAdo điều trị trong24giờ,chỉ số êm dịubao gồm SDDHdựa trênnhững thay đổi do điều trịvềHA mỗi giờtrong24giờ,trong khiTOVIbao gồmSDw,một lượng biến thiênHA ngắn hạn tuyệt đối vào cuối quá trình điều trị.DùTOVIđặc trưng bởigiá trị cao hơnchỉ số êm dịu,hai chỉ số này chỉ khác biệtrất nhỏ về khả năng phân biệt giữa các phương pháp điều trị.

Dự kiếnnhững thuốc hạ ápvới thời gian bán hủy dàisẽ có biến thiên HA thấp.Amlodipinevàtelmisartancó thời gian bán hủy dàivà,do đó,thời gian tác dụng dài.Thật vậy,telmisartankiểm soát HA kéo dài và ổn địnhsuốt24 giờso với các thuốc ức chế hệ renin–angiotensinkhác[9,27–29],vàamlodipinecũng như vậy, khi so sánh với các thuốc chẹn kênh calci khác[30,31].

Biến thiên HA tâm thu giữa mỗi lần khámvà HA tâm thu tối đalà yếu tố tiên lượng mạnh chođột quỵ,vàở những bệnh nhân điều trị tăng huyết áp,tăng biến thiên tồn dư HA tâm thu24 giờcó liên quan vớinguy cơ cao bị biến cố mạch máu[32].Trong nghiên cứu Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrialBloodPressureLoweringArm(ASCOT-BPLA),ĐLC HA tâm thutrong nhómamlodipinethấp hơn rõ rệtso với nhóm atenololởtất cảcác lần khám theo dõi(P<0.0001),chủ yếu do biến thiên giữa các lần khám của mỗi người thấp.Tuy nhiên,biến thiên HA tâm thu trong mỗi lần khám và khi theo dõi HA lưu động trong nhóm amlodipine cũng thấp hơnnhómatenolol(tất cảP<0.0001)[19].Do vậy,bên cạnh kiểm soát HA mạnh hơn,nhiều bằng chứng cho thấyphối hợp thuốc với amlodipinecũng mang lại lợi ích trên biến thiên HA.

Trong phân tích hậu định này,điều trị phối hợp telmisartan/amlodipinelàm giảm HA tâm thu và tâm trương trung bình 24 giờ (ban ngày và ban đêm) nhiều nhất hiệu chỉnh từ đầu cho đến khi ngưng điều trị.Điều trị bao gồm amlodipine,đặc biệt phối hợptelmisartan/ amlodipine,làm giảm biến thiên HA rõ rệt,nhất là ban ngày.Giảm biến thiên HA 24 giờ và ban ngày hiệu chỉnhtừđầu cho đến khikết thúc điều trịthật sự cao nhấtkhi điều trị phối hợp.Cùng với giảm HA,điều trị phối hợp cũngcó chỉ số êm dịu và TOVI cao nhất,so với đơn trị liệu (A10,R10,T80andV160).

Chỉ số êm dịu caokhi phối hợp điều trị cho thấytelmisartan/amlodipinelàm giảm HA hiệu quả nhất,mà ít có biến thiên HA hàng giờ.Ngược lại,giá trịTOVIcaocho thấygiảm đáng kểHA trung bình 24 giờcùng vớibiến thiên HA ngắn hạn thấptrong24giờ,được tínhsau khiloại bỏnhững yếu tố có khả năng gây nhiễucủagiảm HA ngày – đêm.Hơn nữa,phân tích dưới nhómnhận thấydùchỉ số êm dịucủađơn trị liệu bị ảnh hưởng bởiHA tâm thu ban đầuvà tuổi,chỉ số êm dịu và giá trị TOVI caokhiphối hợp telmisartan/amlodipineđồng nhấtbất kểHA tâm thuvà nhóm tuổi.Dữ liệu nàyủng hộ thêmcho việc sử dụng phối hợp hạ áp ở mọi nhóm tuổi.

Một phân tích gộp trước đóvề dữ liệutừ5188bệnh nhân tính toánchỉ số êm dịu khi phối hợptelmisartan/ hydrochlorothiazide(HCTZ).Tương tự với nghiên cứu này,điều trị phối hợp có chỉ số êm dịu cao hơn đơn trị liệu.Dù khó mà so sánhhiệu quả từ những nghiên cứu hoặc phân tích khác nhau,chỉ số êm dịukhi phối hợp telmisartan/amlodipinetính toán ở đâycao hơntelmisartan/HCTZtrong phân tích trước đó[17].Sự khác biệt này có thể là do thời gian tác dụng của amlodipine dài hơnHCTZ.Tuy nhiên,điều quan trọng làcả hai điều trị phối hợp đềugiảm HA mạnh hơn và êm dịu hơntất cả các dạng đơn trị liệu.

Trong phân tích hiện tạicũng nhưphân tích gộp trước đó,T80đơn trị liệu có chỉ số êm dịu tương tựA10và cao hơn đáng kể so với R10.Dù không được chứng minh trong phân tích hiện tại,T80có chỉ số êm dịu cao hơnV160(và losartan50mg)trong nghiên cứu trước đó[17].Trong những nghiên cứu khác,khảo sát biến thiên HAvớichẹn thụ thể angiotensin II,T80có chỉ số êm dịu HA tâm thu cao hơnV160[33],trong khiV160có chỉ số êm dịu cao hơnolmesartan20mg[34].

Khác biệt trong điều trị vềchỉ số êm dịuvàTOVI,phản ánh hiệu quả hạ áp khác nhaucủacác thuốc trênBTHA24 giờ,có thể ảnh hưởng đếnkết cục tim mạch.Ở bệnh nhân được điều trị hạ áp,chỉ số êm dịucao hơn tương quan vớigiảm khối thất trái nhiều hơn[15]vàtiến triển xơ vữa động mạch cảnh chậm hơn[16].Trong một phân tích hồi cứucủa nghiên cứu ASCOT-BPLA,giảm biến thiên HAgiữa các lần khámvà,một mức độ thấp hơn, biến thiên HA ban ngày khi theo dõi BTHA lưu độngkhi điều trị amlodipineliên quan đến giảm nguy cơ biến cố mạch máu[20].Thêm vào đó,rất nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấygiảm biến thiên HA do điều trịliên quan đếngiảm tổn thương cơ quan đích [19,21,35].Dù các dữ liệu này ngụ ý rằng giảm biến thiên HA do điều trị có thểcải thiện kết cục, cần nghiên cứu thêm ý nghĩa lâm sàng của giảm biến thiên HA do điều trị.Đó là dosự khác biệt quan trọngvềphương pháp đánh giá biến thiên HAgiữa các nghiên cứu,bao gồm một nghiên cứu từ

Cơ sở Dữ liệu Quốc tế không đồng nhất về Huyết áp Lưu độngliên quan đếndữ liệu Kết cục Tim mạchgợi ý rằngtác động củabiến thiên HA 24 giờ(trên HA trung bình 24 giờ)đối với tiên lượng kết cục xấucó thể rất nhỏ[2,7].

Mặc dù đây là một phân tích mạnh mẽtrên một số lượng lớn bệnh nhân,nghiên cứu này vẫn còn một số hạn chế.Hạn chế chínhlàbản chất hậu địnhcủa phân tích.Trong phân tích gộp,khác biệtvề thiết kế nghiên cứucủa các thử nghiệmcó thể là một yếu tố gây nhiễu.Tuy nhiên, trong phân tích này,tất cả nghiên cứu đều xuất phát từ cơ sở dữ liệu củaBoehringerIngelheim,nên có thiết kế tương tự nhau.Một hạn chế kháccủa phân tích nàylàsố lượng bệnh nhân trong mỗi nhánh điều trị quá khác biệt,dùđặc điểm nhân khẩu họcgiữa các nhóm điều trịnhìn chung là tương đương.

Mặc dù có những hạn chế đó,phân tích nàychứng minh rằng chỉ số êm dịuvàTOVIlà một phương pháp tốt giúp đánh giá độ giảm HA trung bìnhphối hợp với biến thiên HA do điều trị,độc lập với biến thiên độ giảm HA mỗi giờ do điều trịhoặcbiến thiên HA lưu động 24 giờ do điều trịtính toán riêng biệtchongày và đêmvàxem xét hiệu chỉnh cho những giai đoạn này[xemPhương pháp].Dù tất cả điều trịcải thiện đáng kểchỉ số êm dịuvàTOVI,dữ liệucho thấyđiều trị vớinhững thuốccó thời gian tác dụng dài nhấtvàhiệu quả giảm HA mạnh nhất(trong trường hợp này,phối hợp telmisartan/amlodipine)có hiệu quả lớn nhất trên các chỉ số này.

Như vậy,nghiên cứu nàychứng minh rằng chỉ số êm dịuvàTOVIlà những phương tiện hữu íchđể phân biệt các điều trị hạ áp;tuy nhiên,cần thêm những thử nghiệm can thiệp tiền cứunhằm xác định mối liên quan lâm sàng thực tế của những khác biệt điều trịở những chỉ số này.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Eto M, Toba K, Akishita M, Kozaki K, Watanabe T, Kim S, et al. Impact of blood pressure variability on cardiovascular events in elderly patients with hypertension. Hypertens Res 2005; 28:1–7.
2.    Hansen TW, Thijs L, Li Y, Boggia J, Kikuya M, Bjorklund-Bodegard K, et al. Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 h in 8938 subjects from 11 populations. Hypertension 2010; 55:1049–1057.

3.    Kikuya M, Hozawa A, Ohokubo T, Tsuji I, Michimata M, Matsubara M, et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate varia- bilities: the Ohasama study. Hypertension 2000; 36:901–906.
4.    Mancia G, Parati G, Hennig M, Flatau B, Omboni S, Glavina F, et al. Relation  between  blood  pressure  variability  and  carotid  artery  damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J  Hypertens 2001; 19:1981–1989.
5.    Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Corrao G, Trevano FQ, et al. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. Hypertension 2007; 49:1265–1270.
6.    Parati G, Pomidossi G, Albini F, Malaspina D, Mancia G. Relationship of 24-h blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage  in  hypertension.  J  Hypertens  1987;  5:93–98.
7.    Stolarz-Skrzypek K, Thijs L, Li Y, Hansen TW, Boggia J, Kuznetsova T, et al. Short-term blood pressure variability in relation to outcome in the International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome (IDACO). Acta Cardiol 2011; 66:701–706.
8.    Parati G, Ochoa JE, Lombardi C, Bilo G. Assessment and management of blood-pressure variability. Nat Rev Cardiol 2013; 10:143–155.
9.    Gosse P, Neutel JM, Schumacher H, Lacourciere Y, Williams B, Davidai
G. The effect of telmisartan and ramipril on early morning blood pressure surge: a pooled analysis of two randomized clinical trials. Blood Press Monit 2007; 12:141–147.
10.    Iqbal P, Stevenson L. Cardiovascular outcomes in patients with normal and abnormal 24-h ambulatory blood pressure monitoring. Int J Hyper- tens 2010; 2011:786912.
11.    Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Garofoli M, Ramundo E, Gentile G, et al. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension: prognostic implications. Hypertension 2012; 60:34–42.
12.    Metoki H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Obara T, Hashimoto J, et al. Prognostic significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal blood pressure decline: the Ohasama study. Hypertension 2006; 47:149–154.
13.    Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, Kikuya M, Ohmori K, Michimata M, et al. Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in  individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama  study.  J  Hypertens  2002;  20:2183–2189.
14.    Staessen JA, Thijs L, Fagard R, OBrien ET, Clement D, de Leeuw PW, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA 1999; 282:539–546.
15.    Parati G, Omboni S, Rizzoni D, Agabiti-Rosei E, Mancia G. The smooth- ness index: a new, reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with treatment for hypertension.  J  Hypertens  1998;  16:1685–1691.
16.    Rizzoni D, Muiesan ML, Salvetti M, Castellano M, Bettoni G, Monteduro C, et  al.  The  smoothness  index,  but  not  the  trough-to-peak  ratio predicts changes in carotid artery  wall  thickness  during  antihyperten- sive  treatment.  J  Hypertens  2001;  19:703–711.
17.    Parati G, Schumacher H, Bilo G, Mancia G. Evaluating 24-h anti- hypertensive efficacy  by  the  smoothness  index:  a  meta-analysis  of an ambulatory blood pressure monitoring database. J Hypertens 2010; 28:2177–2183.
18.    Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Parati G, Pomidossi G, Bertinieri G, et al. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res 1983; 53:96–104.
19.    Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, OBrien E, Dobson JE, Dahlof B,
et  al.  Effects  of  beta  blockers  and  calcium-channel  blockers  on

within-individual variability  in  blood  pressure  and  risk  of  stroke.

LancetNeurol2010;9:469–480.

20.  XieHH,ShenFM,XuLP,HanP,MiaoCY,SuDF.Reductionofbloodpressurevariabilitybycombinationtherapyinspontaneouslyhyper-tensive  rats.  J  Hypertens  2007;  25:2334–2344.

21.XieHH,ZhangXF,ChenYY, ShenFM,SuDF.Synergismofhydrochlorothiazideandnifedipineonbloodpressurevariabilityreductionandorganprotectioninspontaneouslyhypertensiverats.HypertensRes2008;31:685–691.

22.WhiteWB,LittlejohnTW,MajulCR,OigmanW,OlveraR,SeeberM,etal.Effectsoftelmisartanandamlodipineincombinationonambu-latorybloodpressureinstages1-2hypertension.BloodPressMonit2010;15:205–212.

23.SchillaciG,BiloG,PucciG,LaurentS,Macquin-MavierI,BoutouyrieP,etal.Relationshipbetweenshort-termbloodpressurevariabilityandlarge-arterystiffnessinhumanhypertension:findingsfrom2largedatabases.Hypertension2012;60:369–377.

24.  GerinW,RosofskyM,PieperC,PickeringTG.Atestofreproducibilityofbloodpressureandheartratevariabilityusingacontrolledambu-latoryprocedure.JHypertens1993;11:1127–1131.

25.  MenaL,PintosS,QueipoNV,AizpuruaJA,MaestreG,SulbaranT.Areliableindexfortheprognosticsignificanceofbloodpressurevari-ability.JHypertens2005;23:505–511.

26.  BiloG,GiglioA,StyczkiewiczK,CaldaraG,Maronati  A,  Kawecka-JaszczK,etal.Anewmethodforassessing24-hbloodpressurevariabilityafterexcluding  thecontributionof  nocturnal  blood  pressurefall.JHypertens2007;25:2058–2066.

27.DingPY,ChuKM,ChiangHT,ShuKH.Adouble-blindambulatorybloodpressuremonitoringstudyoftheefficacyandtolerabilityofonce-dailytelmisartan40mgincomparisonwithlosartan50mginthetreatmentofmild-to-moderatehypertensioninTaiwanesepatients.IntJClinPractSuppl2004;16–22.

28.  LacourciereY,KrzesinskiJM,White WB, Davidai G, Schumacher H.Sustainedantihypertensiveactivityoftelmisartancomparedwithval-sartan.BloodPressMonit2004;9:203–210.

29.  NalbantgilI,NalbantgilS,OzerkanF,YilmazH,GurgunC,ZoghiM,etal.Theefficacyoftelmisartancomparedwithperindoprilinpatientswithmild-to-moderatehypertension.  Int  J  Clin  Pract  Suppl  2004;50–54.

30.  Ferrucci A,Marcheselli A,StranoS,CiavarellaG,MessaF,Calcagnini

G.24-hourbloodpressureprofilesinpatientswithhypertensiontreatedwithamlodipineornifedipineGITS.ClinDrugInvest1997;13:67–72.

31.  ScholzH.Pharmacologicalaspectsofcalciumchannelblockers.Car-diovascDrugsTher1997;10(Suppl3):869–872.

32.  RothwellPM,HowardSC,DolanE,O’BrienE,DobsonJE,DahlofB,etal.Prognosticsignificanceofvisit-to-visitvariability,maximumsystolicbloodpressure,andepisodichypertension.Lancet2010;375:895–905.

33.  CalvoC,Hermida  RC,  Ayala  DE,  Ruilope  LM.  Effects  of  telmisartan80mgandvalsartan160mgon  ambulatory  blood  pressure  in  patientswith  essential  hypertension.  J  Hypertens  2004;  22:837–846.

34. DestroM,ScabrosettiR,VanasiaA,MugelliniA.Comparativeefficacyofvalsartanandolmesartaninmild-to-moderatehypertension:resultsof24-hambulatorybloodpressuremonitoring.AdvTher2005;22:32–43.

35.  LiuJG,XuLP,ChuZX,MiaoCY,SuDF.Contributionofbloodpressurevariabilitytotheeffectofnitrendipineonend-organdamageinspontaneously  hypertensive  rats.  J  Hypertens  2003;  21:1961–1967.