Ngăn ngừa biến cố huyết khối cấp tính ở người có bệnh mạch vành mạn kèm đái tháo đường đã được đặt Stent. Tổng hợp các bằng chứng và khuyến cáo gần đây về điều trị dài hạn thuốc kháng kết tập tiểu cầu

BS. CKII. NGUYỄN MẠNH CƯỜNG

Phó khoa Nội tổng hợp

Bệnh viện Đa khoa Quốc tế SIS Cần Thơ

TÓM TẮT

Bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường có nguy cơ cao gặp các biến cố thiếu máu cục bộ sau can thiệp mạch vành qua da (PCI). Mặc dù những tiến bộ trong công nghệ stent đã làm giảm đáng kể tỷ lệ huyết khối trong stent, tình trạng xơ vữa mạch và vôi hóa lan tỏa ở bệnh nhân đái tháo đường vẫn khiến nhóm này có nguy cơ cao đối với các biến cố tim, não và mạch ngoại biên trong tương lai. Các nghiên cứu mô bệnh học cho thấy mảng xơ vữa ở bệnh nhân đái tháo đường có nhân hoại tử lớn hơn, tình trạng viêm mạnh hơn và mức độ vôi hóa cao hơn, góp phần làm tăng nguy cơ tiến triển bệnh mạch vành.

Một đặc điểm quan trọng khác ở bệnh nhân đái tháo đường là tình trạng giảm đáp ứng với clopidogrel, thể hiện qua hoạt tính tiểu cầu cao trong quá trình điều trị (High On-treatment Platelet Reactivity – HPR). Hiện tượng này liên quan đến cả yếu tố di truyền (như đa hình gen CYP2C19) và các yếu tố chuyển hóa đặc trưng của đái tháo đường, làm giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu và gia tăng nguy cơ huyết khối trong stent. Clopidogrel là tiền chất cần được chuyển hóa qua hệ CYP450, trong đó CYP2C19 đóng vai trò chủ chốt. Tỷ lệ mang biến thể gen mất chức năng CYP2C19*2 và *3 cao ở người châu Á (lên tới 65%).

Dữ liệu từ thử nghiệm THEMIS và THEMIS-PCI đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về lợi ích của ticagrelor so với giả dược ở bệnh nhân đái tháo đường có bệnh mạch vành ổn định, đặc biệt là nhóm có tiền sử PCI. Trong THEMIS-PCI (n = 11.154), ticagrelor kết hợp aspirin giúp giảm có ý nghĩa các biến cố chính gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ (HR = 0,85; KTC 95%: 0,74–0,97; p = 0,013), với lợi ích lâm sàng ròng rõ rệt (p = 0,005) và không ghi nhận tăng xuất huyết nặng hoặc xuất huyết nội sọ.

Những kết quả này củng cố bằng chứng rằng ticagrelor với cơ chế gắn thuận nghịch và tác dụng kháng tiểu cầu mạnh, không ảnh hưởng bởi sự đề kháng do gen chuyển hoá CYP2C19 là lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân đái tháo đường có tiền sử PCI và nguy cơ thiếu máu cục bộ cao, trong khi vẫn đảm bảo an toàn chấp nhận được. Do đó, việc kéo dài DAPT với ticagrelor và aspirin nên được cân nhắc cho nhóm bệnh nhân này, phù hợp với khuyến cáo hiện hành từ ESC 2024.

NỘI DUNG

Bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường có nguy cơ cao gặp các biến cố thiếu máu cục bộ, đặc biệt là những người đã từng trải qua can thiệp mạch vành qua da có đặt stent. Nhóm bệnh nhân này có nguy cơ cao gặp các biến cố tim mạch, não và mạch ngoại biên trong tương lai. Mặc dù những tiến bộ trong thiết kế stent đã giúp giảm đáng kể nguy cơ huyết khối trong stent, nhưng tình trạng xơ vữa động mạch vành (đặc biệt ở bệnh nhân đái tháo đường) vẫn tiếp tục là yếu tố dự báo nguy cơ cao xảy ra các biến cố xơ vữa trong tương lai².

So với bệnh nhân không mắc đái tháo đường, những người mắc bệnh này (đặc biệt là đái tháo đường típ 2) thường có gánh nặng mảng xơ vữa động mạch lớn hơn, đồng thời có xu hướng hoạt hóa và kết tập tiểu cầu cao, ngay cả khi đang được điều trị bằng thuốc kháng kết tập tiểu cầu.¹

Đặc điểm xơ vữa, vôi hoá động mạch trên BN đái tháo đường

Tỷ lệ mắc đái tháo đường trong cộng đồng dân số đang tiếp tục gia tăng và điều này được dự đoán sẽ dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh tim mạch (CVD) cao hơn trong tương lai. Mặc dù các cơ chế bệnh sinh của tiến trình xơ vữa động mạch liên quan đến đái tháo đường vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, song cả ở mức độ lâm sàng lẫn mô bệnh học, người ta đều ghi nhận mức độ bệnh lý nặng hơn và tình trạng vôi hóa động mạch cao hơn ở những bệnh nhân này.

Các mảng xơ vữa trong động mạch vành của bệnh nhân đái tháo đường thường có nhân hoại tử lớn hơn và tình trạng viêm mạnh hơn so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường. Ngoài ra, tỷ lệ mảng xơ vữa đã vỡ cũng cao hơn, cùng với hiện tượng tái cấu trúc ở tim của cả bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và týp 2, cho thấy quá trình sinh xơ vữa hoạt động mạnh mẽ hơn ở nhóm này.

Tình trạng vôi hóa tổn thương (lesion calcification) tại động mạch vành, động mạch cảnh và các giường động mạch khác cũng phổ biến và lan rộng hơn ở bệnh nhân đái tháo đường. Các yếu tố thúc đẩy chính của quá trình vôi hóa xơ vữa bao gồm:

• Stress oxy hóa
• Rối loạn chức năng nội mô
• Thay đổi chuyển hóa khoáng (mineral metabolism)
• Tăng sản xuất các cytokine viêm
• Sự huy động các tế bào tiền tạo xương (osteoprogenitor cells) từ tủy xương vào tuần hoàn.

Bất kể có triệu chứng hay không, sự hiện diện của vô hóa đều liên quan chặt chẽ đến nguy cơ cao hơn của biến cố tim hoặc mạch não trong tương lai và tỷ lệ mắc đái tháo đường trong nhóm này cũng rất cao. Mối liên hệ chặt chẽ giữa tăng đường huyết, vôi hóa mạch và HbA1c như một yếu tố dự báo bệnh tim mạch (CVD) cũng đã được xác lập. Dữ liệu dịch tễ học cho thấy nguy cơ mắc bệnh mạch vành xơ vữa tăng 11–16% cho mỗi 1% tăng của HbA1c.

Trong một nghiên cứu gồm 25.554 người Hàn Quốc (tuổi trung bình 41,4 ± 7,0) không mắc đái tháo đường, Chang và cộng sự phát hiện rằng HbA1c cao hơn dự đoán mức vôi hóa cao hơn, đặc biệt ở phụ nữ. Tương tự, nghiên cứu Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) gồm 1.626 người đái tháo đường cho thấy nguy cơ mắc bệnh mạch vành tăng rõ rệt theo HbA1c. Sau khi hiệu chỉnh, mỗi 1% tăng HbA1c làm tăng 14% nguy cơ bệnh mạch vành (RR = 1,14; KTC 95%: 1,07–1,21)³.

Hiện tượng giảm hoạt tính ức chế tiểu cầu trên bệnh nhân đái tháo đường và bệnh nhân mang biến thể gen chuyển hoá chậm CYP2C19.

Nhiều nghiên cứu còn cho thấy bệnh nhân đái tháo đường có đáp ứng kém với tác dụng ức chế tiểu cầu của Clopidogrel, dẫn đến tình trạng hoạt tính tiểu cầu cao khi đang điều trị (High On-treatment Platelet Reactivity – HPR). Điều đáng chú ý là HPR đã được chứng minh là một dấu ấn nguy cơ cho các biến cố thiếu máu cục bộ tái phát, bao gồm huyết khối trong stent và vì vậy có thể góp phần vào tỷ lệ biến cố cao ở bệnh nhân đái tháo đường được can thiệp mạch vành qua da (PCI). Những nhận định này nhấn mạnh nhu cầu sử dụng liệu pháp kháng tiểu cầu mạnh hơn ở bệnh nhân đái tháo đường, đặc biệt là nhóm bệnh nhân phải trải qua PCI².

Người ta ước tính rằng khoảng 16–50% bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel có tình trạng hoạt tính tiểu cầu cao khi đang điều trị. Tuy nhiên, đáp ứng sinh học kém còn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác ngoài HPR. Hiện tượng biến thiên đáp ứng với clopidogrel ban đầu được chứng minh qua đo lường sự kết tập tiểu cầu do adenosine diphosphate (ADP), cũng như biểu hiện p-selectin và GP IIb/IIIa hoạt hóa, được thực hiện tại thời điểm ban đầu và theo dõi nối tiếp trong 30 ngày sau can thiệp đặt stent ở những bệnh nhân được dùng liều nạp clopidogrel 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Một số bệnh nhân không ghi nhận được tác dụng kháng tiểu cầu rõ rệt. Mức giảm tuyệt đối giữa trước và sau điều trị ≤10% được phân loại là “kháng thuốc” (resistant). Tỷ lệ kháng thuốc được ghi nhận là 31% vào ngày thứ 5 sau đặt stent và giảm còn 15% vào ngày thứ 30.

Biến thiên đáp ứng với clopidogrel được cho là do sự khác biệt trong quá trình tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính, liên quan đến hấp thu thay đổi (chịu ảnh hưởng bởi đa hình gen ABCB1), sự khác biệt trong hoạt tính các isoenzyme CYP (sự đa hình gen) và tương tác thuốc – thuốc⁴.

Biến thiên trong chuyển hóa clopidogrel

Clopidogrel là một tiền chất (pro-drug) cần được chuyển hóa thành chất có hoạt tính sinh học sau khi uống. Khoảng 85% lượng thuốc hấp thu bị thủy phân bởi men carboxylesterase-1 của người thành chất chuyển hóa không hoạt tính, trong khi chỉ khoảng 15% được chuyển hóa tại gan bởi hệ cytochrome P450 (CYP) thành chất chuyển hóa hoạt tính.

Quá trình chuyển hóa tại gan diễn ra qua hai giai đoạn oxy hóa:

• Bước 1: Dưới tác dụng của CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6.
• Bước 2: CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 và CYP2C9 xúc tác quá trình hình thành chất chuyển hóa hoạt tính.

Trong đó, CYP2C19 được xem là enzyme chính tham gia vào sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Trong số nhiều đa hình gen của CYP2C19, hai biến thể phổ biến nhất liên quan đến mất chức năng (loss-of-function – LoF) là CYP2C19*2 và CYP2C19*3. Ngược lại, biến thể CYP2C19*17 liên quan đến tăng phiên mã gen và tăng hoạt tính enzyme.

Tần suất xuất hiện của các đa hình gen mất chức năng (LoF) thay đổi tùy theo chủng tộc:

• Ở người châu Á, tỷ lệ này có thể lên tới 65%,
• Trong khi ở người da trắng, chỉ khoảng 30%.⁴

Sử dụng kháng kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân đái tháo đường

Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) với sự kết hợp giữa thuốc ức chế thụ thể P2Y12 và aspirin là tiêu chuẩn điều trị trong ít nhất 12 tháng đối với bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Sau 12 tháng, các dữ liệu hiện có cho thấy DAPT vẫn mang lại lợi ích cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có nguy cơ thiếu máu cục bộ cao nhưng nguy cơ chảy máu thấp, mặc dù việc xác định chính xác nhóm bệnh nhân này trên lâm sàng vẫn là một thách thức.

Đối với bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định có chỉ định đặt stent, hướng dẫn hiện hành khuyến cáo sử dụng DAPT trong 6 tháng, tuy nhiên thời gian điều trị có thể điều chỉnh tùy theo nguy cơ xuất huyết và thiếu máu cục bộ. Đặc biệt, những bệnh nhân đã được đặt stent và đã dung nạp tốt DAPT trong một thời gian mà không gặp biến chứng chảy máu có thể được hưởng lợi từ việc tiếp tục hoặc tái khởi động DAPT, nếu họ vẫn còn nguy cơ thiếu máu cục bộ cao, điều này thường đúng với phần lớn bệnh nhân đái tháo đường².

Dữ liệu từ nghiên cứu Themis

Ticagrelor là một thuốc kháng tiểu cầu đường uống, thuộc nhóm cyclopentyltria-zolopyrimidine, có cơ chế gắn thuận nghịch với thụ thể P2Y12. Thuốc này có khởi phát tác dụng nhanh, hiệu lực ức chế tiểu cầu mạnh, ổn định và tỷ lệ HPR thấp hơn đáng kể so với Clopidogrel. Hồ sơ dược lực học này mang lại lợi thế rõ rệt trên toàn bộ phổ bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, giảm tỷ lệ tái phát biến cố thiếu máu cục bộ, bao gồm tử vong tim mạch và huyết khối trong stent¹.

Nghiên cứu THEMIS (The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in diabEtes Mellitus patients Intervention Study) là một thử nghiệm lâm sàng pha 3, được thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng giả dược, tiến hành tại 1.315 địa điểm ở 42 quốc gia. Những bệnh nhân đủ điều kiện tham gia là người từ 50 tuổi trở lên, mắc đái tháo đường type 2, đang điều trị thuốc hạ đường huyết ít nhất 6 tháng, có bệnh mạch vành ổn định và đáp ứng ít nhất một trong ba tiêu chí sau: có tiền sử can thiệp mạch vành qua da (PCI), phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG) hoặc tổn thương hẹp ≥50% được xác nhận qua chụp mạch vành.

Nghiên cứu THEMIS-PCI bao gồm các bệnh nhân có tiền sử PCI. Tiêu chí hiệu quả chính của nghiên cứu là biến cố gộp gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. 11.154 bệnh nhân (58% tổng số bệnh nhân của nghiên cứu THEMIS) có tiền sử can thiệp mạch vành qua da (PCI) được đưa vào phân tích trong nghiên cứu THEMIS-PCI. Thời gian theo dõi trung vị là 3,3 năm (IQR: 2,8–3,8 năm). Ở nhóm bệnh nhân có tiền sử PCI, số biến cố hiệu quả chính (gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, hoặc đột quỵ) ít hơn ở nhóm dùng ticagrelor so với nhóm giả dược (404 [7,3%] so với 480 [8,6%], HR = 0,85 [KTC 95%: 0,74–0,97], p = 0,013).

Ticagrelor cho thấy lợi ích lâm sàng ròng (net clinical benefit) rõ rệt: 9,3% (519/5558) so với 11,0% (617/5596) ở nhóm giả dược (HR = 0,85 [KTC 95%: 0,75–0,95], p = 0,005). Lợi ích của ticagrelor được duy trì bất kể thời gian kể từ lần PCI gần nhất.

Lợi ích của ticagrelor càng cao khi khởi trị càng gần thời điểm PCI.

 Phân tích từ nghiên cứu THEMIS cho thấy rằng ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 và bệnh mạch vành ổn định, có tiền sử can thiệp mạch vành qua da (PCI), việc bổ sung ticagrelor vào phác đồ aspirin mang lại lợi ích lâm sàng có ý nghĩa. Đặc biệt, những bệnh nhân từng được đặt stent phủ thuốc (drug-eluting stent) – hiện là phương pháp PCI chủ yếu trong thực hành lâm sàng – có hiệu quả điều trị nổi bật nhất so với các nhóm khác trong quần thể nghiên cứu THEMIS.

THEMIS-PCI không ghi nhận tăng tử vong do xuất huyết hoặc xuất huyết nội sọ, do đó việc kéo dài điều trị ticagrelor ở nhóm bệnh nhân này vẫn được xem là hợp lý. Dữ liệu THEMIS-PCI cho thấy, ở những bệnh nhân đái tháo đường, bệnh mạch vành ổn định và có tiền sử PCI, việc bổ sung ticagrelor vào aspirin có thể giúp giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim (kể cả STEMI), đột quỵ, và biến cố thiếu máu cục bộ ngoại biên. Mặc dù THEMIS-PCI không nghiên cứu trực tiếp nhóm đang dùng DAPT kéo dài và dung nạp tốt, nhưng dữ liệu gợi ý rằng việc tiếp tục DAPT lâu dài có thể mang lại lợi ích thêm ở nhóm này¹.

Khuyến cáo ESC 2024 trong lựa chọn phác đồ kháng kết tập tiểu cầu dài hạn cho bệnh nhân có kèm đái tháo đường 

Ở bệnh nhân CCS có nguy cơ thiếu máu cục bộ cao nhưng không có nguy cơ chảy máu cao (HBR), nên cân nhắc sử dụng một trong hai phác đồ sau:

• Aspirin kết hợp ticagrelor 60 mg, uống 2 lần/ngày.
• Aspirin kết hợp rivaroxaban 2.5 mg, uống 2 lần/ngày.

Theo khuyến cáo ESC 2024, chỉ cần một trong các yếu tố nguy cơ sau là đủ để xem xét bệnh nhân thuộc nhóm “nguy cơ thiếu máu cục bộ cao”:

• Các yếu tố làm tăng nguy cơ:
• Đái tháo đường cần điều trị thuốc
• Tiền sử nhồi máu cơ tim tái phát
• Bệnh đa mạch: có cả bệnh mạch vành và bệnh động mạch ngoại biên
• Bệnh mạch vành nhiều nhánh
• Bệnh mạch vành sớm (<45 tuổi) hoặc tiến triển nhanh (tổn thương mới xuất hiện trong vòng 2 năm)
• Bệnh viêm toàn thân hoặc rối loạn huyết khối hệ thống (ví dụ: HIV, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp mạn, hội chứng kháng phospholipid)
• Các yếu tố liên quan đến thủ thuật hoặc stent:
• Đặt ít nhất 3 stent
• Điều trị ít nhất 3 tổn thương
• Tổng chiều dài stent >60 mm
• Tiền sử tái thông mạch phức tạp, bao gồm: stent thân chung, phân nhánh (với ≥2 stent), tắc mạn tính, hoặc stent ở mạch vành duy nhất còn thông
• Tiền sử huyết khối trong stent dù đang dùng thuốc kháng tiểu cầu

Việc lựa chọn nên dựa trên đặc điểm cụ thể của từng bệnh nhân. Việc kéo dài DAPT với clopidogrel hoặc prasugrel cũng có thể là một lựa chọn, tuy nhiên bằng chứng hỗ trợ cho lựa chọn này còn hạn chế. Ở những bệnh nhân được điều trị chống huyết khối tăng cường kéo dài, cần đánh giá lại nguy cơ chảy máu và thiếu máu cục bộ định kỳ⁵.

Người ta ghi nhận có sự biến thiên lớn giữa các cá nhân về đáp ứng với clopidogrel trong xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Những bệnh nhân mang alen mất chức năng của enzym cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) có mức ức chế tiểu cầu thấp hơn và nguy cơ biến cố thiếu máu cục bộ sau PCI cao hơn so với người không mang alen này. Ở bệnh nhân CCS, hiện tại chưa có bằng chứng đủ mạnh để khuyến cáo sử dụng xét nghiệm kiểu gen hoặc chức năng tiểu cầu một cách thường quy. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân PCI nguy cơ cao và đã biết là người mang alen mất chức năng CYP2C19, việc thay thế aspirin + clopidogrel bằng aspirin + ticagrelor hoặc prasugrel là một lựa chọn hợp lý⁵.

Bài báo được AstraZeneca tài trợ vì mục đích giáo dục và cập nhật kiến thức y khoa

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1. Bhatt, D. L., Steg, P. G., Mehta, S. R., Leiter, L. A., Simon, T., Fox, K., … & Virmani, R. (2019). Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI): a phase 3, placebo-controlled, randomised trial. The Lancet, 394(10204), 1169–1180.
2. Sweeny, J. M., Angiolillo, D. J., Franchi, F., Rollini, F., Waksman, R., Raveendran, G., … Mehran, R. (2017). Impact of diabetes mellitus on the pharmacodynamic effects of ticagrelor versus clopidogrel in troponin-negative acute coronary syndrome patients undergoing ad hoc percutaneous coronary intervention. Journal of the American Heart Association, 6(6), e005650.
3. Yahagi, K., Kolodgie, F. D., Lutter, C., Mori, H., Romero, M. E., Finn, A. V., & Virmani, R. (2016). Pathology of human coronary and carotid artery atherosclerosis and vascular calcification in diabetes mellitus. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.
4. Tantry, U. S., Hennekens, C. H., Zehnder, J. L., & Gurbel, P. A. (2024). Clopidogrel resistance and clopidogrel treatment failure. In L. L. K. Leung & D. Cutlip (Eds.), UpToDate. Retrieved April 2025.
5. European Society of Cardiology. (2024). 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal.