Lựa chọn thuốc ức chế β điều trị THA liên quan đến cường giao cảm

BS.CKII Thượng Thanh Phương

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Cường giao cảm có liên quan đến sự phát triển của nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch và là nguyên nhân chính gây tăng huyết áp ở nam giới trẻ và trung niên.^{1, 2} Cường giao cảm dẫn đến tăng nhịp tim và tăng nguy cơ tử vong tim mạch, đặc biệt ở nam giới trung niên có kèm tăng huyết áp và/hoặc tiểu đường.³ Kết quả bất lợi về tim mạch liên quan đến cường giao cảm như chúng ta đã biết là liên quan đến việc giải phóng norepinephrine và kích thích các thụ thể β1 ở tim và thận. Ức chế β1sẽ giúp ngăn ngừa được các tác dụng phụ của tình trạng cường giao cảm và phần nào có thể giúp bảo vệ tim trong tiến trình của chuỗi bệnh lý tim mạch.⁴

Hiện nay ức chế β được khuyến cáo điều trị ở những trường hợp THA có chỉ định bắt buộc như: sau NMCT, THA có kèm suy tim hoặc RL chức năng thất trái, THA có kèm loạn nhịp nhanh, THA trên phụ nữ có thai, THA kèm tăng nhãn áp.⁵ Trên thực tế, thuốc khá hữu ích cho các nhà lâm sàng khi điều trị thêm vào nhằm kiểm soát HA cho bệnh nhân trong các bối cảnh có kèm cường giao cảm như nhịp nhanh, trạng thái lo lắng, tress…Bài viết dưới đây chúng ta cùng điểm qua 3 vấn đề:

1. Đặc tính dược lý khác nhau của các thuốc ức chế β
2. Hiệu quả trên HA của các thuốc ức chế β khác nhau
3. Tác dụng phụ khác nhau của các thuốc ức chế β

II. GIẢI QUYẾT VẤN ĐỀ

1.  Đặc tính dược lý khác nhau của các thuốc ức chế β

Các nhóm thuốc tim mạch nói chung cũng có tác động trên hê thống giao cảm, đặc biệt trên tim và mô ngoại biên

Bảng 1: Hiệu quả các nhóm thuốc trên giao cảm⁶

– Với ảnh hưởng trực tiếp đáng kể trên giao cảm, thuốc ức chế β được chia làm 3 thế hệ theo tính chọn lọc β1và đặc tính dãn mạch đi kèm:⁷

• Thế hệ 1 (propranolol): ức chế đồng đều trên ß1 và ß2.
• Thế hệ 2 (metoprolol, bisoprolol và atenolol): ức chế nhiều hơn trên thụ thể ß1, mức độ chọn lọc rất khác nhau giữa các thuốc. Ở liều cao, vẫn có tác dụng ức chế nhất định trên thụ thể ß2. Càng chọn lọc trên thụ thể ß1, sẽ có tác dụng mạnh hơn trên tim và hạn chế được tác dụng phụ trên phổi (gây co thắt phế quản).
• Thế hệ 3: labetalol, carvedilol và bucindolol có tác dụng giãn mạch thông qua ức chế thụ thể α1 hoặc có tác dụng giãn mạch phụ thuộc nội mạc qua cơ chế hoạt hóa con đường L-arginine/NO.

– Lựa chọn sử dụng thuốc ức chế β trên lâm sàng sẽ phụ thuôc vào nhiều đặc tính của thuốc: tính tan trong mỡ, đặc tính giao cảm nội tại, dãn mạch kèm, mức độ chọn lọc trên tim và tác dụng phụ. Tính chọn lọc β1 là yếu tố quan trọng cần được xem xét trong điều trị tăng huyết áp liên quan đến cường giao cảm. Thuốc chẹn β1 có tính chọn lọc cao sẽ ức chế hoạt động giao cảm ở tim và thận nhưng vẫn duy trì được sự dãn mạch qua trung gian β2 và giảm nguy cơ tác dụng phụ do việc ức chế thụ thể β2 trong phổi và mô ngoại biên⁷

Bảng 2: Phân loại thuốc ức chế β theo đặc tính dược lý ^{7, 8}

Bisoprolol là thuốc có tính chọn lọc cao đối với thụ thể β1, ái lực đối với thụ thể β1cao hơn 19,6 lần so với thụ thể β2.^{9, 10} Atenolol, metoprolol và betaxolol có tính chọn lọc thấp hơn đối với thụ thể β1, trong khi propranolol và carvedilol không có tính chọn lọc β1 đáng kể.^{9, 10} So sánh giữa tính chọn lọc β1của bisoprolol với nebivolol y văn còn cho kết quả chưa được nhất quán. Maack và cộng sự (2001) báo cáo bisoprolol có tính chọn lọc β1cao hơn so với nebivolol, trong khi Brixius và cộng sự (2001) lại phát hiện điều ngược lại.¹¹

Hình 1: Tỷ lệ chọn lọc β1/ β2 ở các thuốc ức chế β

2. Hiệu quả trên HA của các thuốc ức chế β khác nhau

-Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi, nhóm song song, được thực hiện để so sánh tác dụng hạ huyết áp của atenolol với bisoprolol ở 659 bệnh nhân bị tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình (HATTr 95–115 mmHg; 21–84 tuổi). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên hoặc nhận bisoprolol 10 mg/ngày hoặc atenolol 50 mg/ngày, theo dõi huyết áp tại phòng khám và qua theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ (ABPM). Nếu sau 4 hoặc 6 tuần điều trị với bisoprolol 10 mg/ngày hoặc atenolol 50 mg/ngày, HATTr vẫn >90 mmHg thì liều sẽ được tăng gấp đôi trong thời gian còn lại của nghiên cứu (tổng giai đoạn điều trị tích cực là 8 tuần). Kết quả cho thấy cần tăng liều đã xảy ra ở 53% bệnh nhân dùng bisoprolol so với 64% bệnh nhân dùng atenolol. Các chỉ số HA tại phòng khám cho thấy 2 loại thuốc này làm giảm HA tương tự nhau. Tỷ lệ đáp ứng (HATTr ≤90 mmHg hoặc giảm ≥10 mmHg) ở bệnh nhân điều trị bằng bisoprolol cao hơn so với bệnh nhân dùng atenolol (70% so với 62%, p=0,04). Khi được đánh giá bằng ABPM 24 giờ, bisoprolol cho thấy mức giảm HATTr trung bình cả ngày cao hơn 33% so với atenolol (11,6 ± 0,7 mmHg so với 8,7 ± 0,8 mmHg, p<0,01). Sự khác biệt đáng kể về HATT (p<0,05) và HATTr (p<0,01) cũng được ghi nhận đối với bisoprolol so với atenolol trong khoảng thời gian từ 06 giờ sáng đến trưa trong ngày (tương ứng là 43% và 49% đối với HATT và HATTr) và vào khoảng thời gian 4 giờ cuối cùng của liệu pháp (06:00 sáng đến 10:00 sáng).¹² Những ghi nhận này khá thú vị trên lâm sàng vì như chúng ta đã biết huyết áp tăng nhanh vào sáng sớm sẽ làm tăng tần suất các biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim và đột quỵ.

Hình 2: Hiệu quả kiểm soát HA 24 giờ sau liều dùng ức chế β 1 lần / ngày^{10, 12}

– NEBIS là nghiên cứu ngẫu nhiên mù đơn nhóm song song, đa trung tâm, kéo dài 16 tuần ở bệnh nhân bị THA vô căn từ nhẹ đến trung bình với độ tuổi 30-65. Để đủ điều kiện tham gia, bệnh nhân cần có huyết áp tâm trương khi ngồi (HATTr) trong khoảng 95-110 mmHg và huyết áp tâm thu (HATT) ≤180 mmHg vào cuối giai đoạn rửa trôi dùng giả dược kéo dài 4 tuần. Tổng số 273 bệnh nhân (129 nam, 144 nữ, tuổi trung bình 49 ± 8) được phân ngẫu nhiên 1:1 để dùng nebivolol 5 mg/ngày (n=138) hoặc bisoprolol 5 mg/ngày (n=135) trong giai đoạn 12 tuần điều trị. Kết quả cho thấy nebivolol và bisoprolol có hiệu quả như nhau trong việc giảm huyết áp tâm trương và huyết áp tâm thu. Một tỷ lệ lớn (≥90%) bệnh nhân được ghi nhận là có đáp ứng tốt ở cả 2 nhóm điều trị, điều này khẳng định tầm quan trọng của thuốc chẹn β1 trong điều trị tăng huyết áp có liên quan đến cường giao cảm. Nhịp tim cũng giảm ở mức độ tương tự nhau với cả 2 phương pháp điều trị: nebivolol từ 74,4±9,6 nhịp/phút xuống 68,7±8,5 nhịp/phút và bisoprolol từ 74,4±8,7 nhịp/phút xuống 68,1±7,5 nhịp/phút. Cả 2 phương pháp đều được ghi nhận là dung nạp tốt với điều trị trong nghiên cứu này.¹³

Hình 3: Hiệu quả của bisoprolol so với nebivolol (nghiên cứu NEBIS)¹³

3. Tác dụng phụ khác nhau của các thuốc ức chế β

Tính an toàn của ức chế β chủ yếu thường được xét trên đặc tính chọn lọc β1, điều này sẽ mang nhiều ý nghĩa giúp bác sĩ sử dụng thuốc thích hợp trên lâm sàng những bệnh nhân có kèm bệnh hô hấp mạn, những người bị rối loạn lipid máu hoặc tiểu đường và quan trọng là cho nam giới. Những người này vốn có nguy cơ cao từ ​​ảnh hưởng của THA liên quan đến cường giao cảm.

– Thuốc chẹn β được biết là gây co thắt phế quản ở một số bệnh nhân nhạy cảm do bộc lộ phó giao cảm gây co thắt phế quản ở các mức độ khác nhau khi thụ thể β2 phế quản bị ức chế. Ức chế β bị chống chỉ định kinh điển ở bệnh nhân hen phế quản. Tuy nhiên thuốc ức chế chọn lọc β1 sẽ có nguy cơ co thắt phế quản thấp hơn so với thuốc ức chế β không chọn lọc ở bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.¹⁴ Điều này đã được ghi nhận trong 1 nghiên cứu so sánh với giả dược, sự gia tăng kháng lực đường thở (AWR) được quan sát thấy ở nhóm atenolol nhiều hơn là trong nhóm bisoprolol. Ghi nhận này chứng minh nguy cơ co thắt phế quản sẽ giảm khi tính chọn lọc β1 tăng.^{14, 15} Do vậy trên lâm sàng, những bệnh nhân COPD, đặc biệt khi có những chỉ định bắt buộc nhằm cải thiện tiên lượng do ức chế β mang lại (suy tim, mạch vành cấp..) các bác sĩ sẽ cố gắng sử dụng cho người bệnh với sự thận trọng.

– Một số thuốc ức chế β có liên quan đến tình trạng rối loạn dung nạp glucose.¹⁶ Tác dụng của nó trên chuyển hóa carbohydrate được biết là qua trung gian thụ thể β2, do đó việc sử dụng thuốc chọn lọc β1 sẽ ưu tiên được khuyến cáo trong bối cảnh này. Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, bắt chéo có đối chứng với giả dược được thực hiện nhằm đánh giá tác dụng của ức chế β trên đường huyết và HbA1c ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.¹⁶ Sau 2 tuần điều trị, bisoprolol không ảnh hưởng đáng kể trên đường huyết hoặc HbA1c so với giả dược và cũng không quan sát thấy những trường hợp hạ đường huyết nào hoặc thay đổi đáng kể về nồng độ cholesterol hoặc triglycerid huyết thanh nào được ghi nhận trong suốt quá trình nghiên cứu.¹⁵

– Ức chế β thường không làm thay đổi nồng độ cholesterol toàn phần và LDL trong huyết thanh, nhưng việc sử dụng nó có thể liên quan đến sự gia tăng triglyceride và giảm HDL-cholesterol (HDL-C), chủ yếu cũng vẫn là do việc phong tỏa β2 .¹⁵ Một nghiên cứu nhằm đánh giá tác dụng trên lipid huyết tương của đơn trị dài hạn với 4 thuốc chẹn β có đặc tính dược lý khác nhau ở bệnh nhân THA (n=70) với mức cholesterol bình thường hoặc tăng. Kết quả ghi nhận không có thuốc chẹn beta nào làm trầm trọng thêm mức cholesterol toàn phần.¹⁷ Bisoprolol và thuốc chẹn β không chọn lọc có đặc tính giao cảm nội tại (ISA) không ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ HDL-C khi điều trị lâu dài.¹⁷ Ngược lại, cả propranolol và atenolol đều gây giảm đáng kể nồng độ HDL-C. Đặc biệt thuốc chẹn beta không chọn lọc, không có ISA, propranolol, có liên quan đến mức giảm HDL-C rõ rệt nhất, mức giảm lớn nhất được ghi nhận sau 12 tháng điều trị.¹⁷ Nghiên cứu này gợi ý rằng những thay đổi về dung mạo lipid có thể xảy ra chủ yếu là liên quan đến ức chế β2 (do ức chế hoạt động của lecithin-cholesterol-acyl-transferase liên quan đến việc sản xuất HDL-C và ly giải mô mỡ, quá trình này chịu ảnh hưởng của catecholamine thông qua thụ thể β2) và ít có khả năng xảy ra với các thuốc chọn lọc β1 và các thuốc có ISA.¹⁷

– Rối loạn chức năng tình dục (bất lực và giảm ham muốn tình dục) là 1 quan ngại được đề cập trong thực hành lâm sàng, hiện tượng này đã được báo cáo thường là do bệnh lý tim mạch và/hoặc liên quan đến việc điều trị thuốc tim mạch. Hình bên dưới trình bày dữ liệu từ phân tích các nghiên cứu ở nam giới dùng giả dược (n=190), enalapril 5–40 mg/ngày (n=102), amlodipine 2,5-10 mg/ngày (n=103) hoặc bisoprolol 5 mg/ngày (n=389). ¹⁸

Hình 4: Ảnh hưởng các thuốc tim mạch trên chức năng tình dục¹⁸

Giảm ham muốn và rối loạn chức năng tình dục được ghi nhận tỷ lệ thấp ở tất cả các nhóm điều trị và cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm. Bisoprolol có liên quan đến 7 trường hợp được báo cáo có rối loạn chức năng tình dục ở 389 nam giới (1,8 %), tỷ lệ này nhỏ và tương tự như tỷ lệ được ghi nhận ở nhóm đàn ông dùng giả dược (2,1%).¹⁸ Nghiên cứu cũng đi đến kết luận là bisoprolol ít ảnh hưởng trên chức năng tình dục của nam giới và là phương pháp điều trị thích hợp có thể được lựa chọn cho nam giới bị THA có liên quan đến cường giao cảm.

III. KẾT LUẬN

Thuốc ức chế β thường dùng trong kiểm soát huyết áp trên lâm sàng khi có chỉ định bắt buộc, hay trong các tình huống có cường giao cảm. Nhận diện bệnh nhân THA có thêm các yếu tố khả năng có tình trạng cường giao cảm kết hợp trên lâm sàng là quan trong như: bệnh nhân trẻ tuổi hay trung niên với trạng thái lo lắng tress, hút thuốc lá, thừa cân hoặc béo phì, đái tháo đường. Tôn trọng chống chỉ định kinh điển của thuốc và thận trọng khi sử dụng chẹn β vì vài loại thuốc có khả năng gây biến động về đường huyết và có thể che lấp các triệu chứng hạ đường huyết. Nhóm thuốc chọn lọc cao β1, hạn chế tác động trên chức năng phổi, chuyển hóa đường, mỡ và chức năng tình dục của nam giới là công cụ hữu ích trong thực hành điều trị cho người bệnh.

Cảm ơn sự hỗ trợ của

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1. J M Cruickshank. Are we misunderstanding beta-blockers. Int J Cardiol,. 2007; 120: 10-27.
2. Guido Grassi Assessment of sympathetic cardiovascular drive in human hypertension: achievements and perspectives. Hypertension. 2009; 54: 690-697.
3. M W Gillman, W B Kannel, A Belanger. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham Study. Am Heart J. 1993; 125: 1148-1154.
4. Egan BM, Basile J, Chilton RJ. Cardioprotection: the role of beta-blocker therapy. J Clin Hypertens. 2005; 7: 409-416.
5. Phân hội tăng huyết áp, Hội tim mạch quốc gia Việt Nam. KHUYẾN CÁO CỦA PHÂN HỘI TĂNG HUYẾT ÁP – HỘI TIM MẠCH QUỐC GIA VIỆT NAM (VSH/VNHA) VỀ CHẨN ĐOÁN & ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 2022. 2022; 1-48.
6. Grassi G. Sympathetic overdrive in hypertension: clinical and therapeutic relevance. J Cardiol Pract. 2015; 13: 24.
7. Luke J. Laffin, George L. Bakris. Opie’s cardiovascular Drug 9e 2021; 97-147.
8. López-Sendón J, Swedberg K, McMurray J. Task Force on Beta-blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J. 2004; 25: 1341-1362.
9. Smith C, Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human beta1- and beta2-adrenergic receptors. Cardiovasc Drugs Ther. 1999; 13: 123-126.
10. Cruickshank JM, Shelton. Essential Hypertension. CT: People’s Medical Publishing House. 2013; Fig. 8-28
11. Brixius K, Bundkirchen A, Bölck B. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol. 2001; 133: 1330-1338.
12. Neutel JM, Smith DHG, Ram CVS. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med. 1993; 94: 181-187.
13. Czuriga I, Riecansky I, Bodnar J. Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: The Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc Drugs Ther. 2003; 17: 257-263.
14. Dorow P, Bethge H, Tönnesmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol. 1986; 31: 143-147.
15. Cruickshank JM. The Modern Role of Beta-blockers in Cardiovascular Medicine. Shelton, CT: People’s Medical Publishing House. 2011; Fig. 1-8.
16. Janka HU, Ziegler AG, Disselhoff G. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A­1 in noninsulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8: S96–S99.
17. Fogari R, Zoppi A. The clinical benefits of β1-selectivity. Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 45-54.
18. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH. Self reported sexual dysfunction in men and women treated with bisoprolol, hydrochlorothiazide, enalapril, amlodipine), placebo or bisoprolol/hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens. 1999; 1: 22-26.