Kiểm soát đường huyết một cách thật tích cực ở bệnh nhân đái tháo đường Týp 2 có ngăn ngừa được các biến chứng mạch máu ?

MỞ ĐẦU

Các biến chứng mạch máu của bệnh đái tháo đường týp 2 gồm biến chứng mạch máu lớn và biến chứng vi mạch. Nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy có một mối liên quan chặt chẽ giữa tần suất các biến chứng mạch máu với mức tăng đường huyết thể hiện qua trị số HbA1c : Ứng với mỗi mức tăng 1% của HbA1c, nguy cơ biến chứng mạch máu lớn tăng 18%, nguy cơ biến chứng vi mạch tăng 37% và nguy cơ tử vong tăng 12-14% 1-3.

Nghiên cứu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) công bố cuối thập niên 1990 cho thấy kiểm soát đường huyết bằng sulfonylurea hoặc insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 giảm có ý nghĩa tần suất mắc các biến chứng vi mạch (bệnh lý võng mạc và albumin niệu) và ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thừa cân/béo phì, kiểm soát đường huyết bằng metformin giảm nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim 4,5. Dựa vào kết quả của nghiên cứu UKPDS và một số nghiên cứu khác có qui mô nhỏ hơn, Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) khuyến cáo kiểm soát đường huyết của người bệnh đái tháo đường týp 2 với mức HbA1c cần đạt là < 7% 6.

Mặc dù kết quả UKPDS là một nguồn chứng cứ quan trọng và hữu ích, trong việc chăm sóc bệnh nhân đái tháo đường týp 2 vẫn tồn tại một số câu hỏi lớn chưa có lời giải đáp. Câu hỏi thứ nhất là vì sao ở người không có thừa cân/béo phì, việc kiểm soát đường huyết bằng sulfonylurea hoặc insulin không giảm nguy cơ tử vong và biến chứng mạch máu lớn. Câu hỏi thứ hai là liệu kiểm soát đường huyết một cách thật tích cực (để đạt HbA1c thấp hơn HbA1c của các nhóm dùng thuốc trong UKPDS) có giảm nguy cơ tử vong và biến chứng mạch máu lớn và giảm hơn nữa nguy cơ biến chứng vi mạch hay không.

Trong năm 2008 và đầu năm 2009 lần lượt có 4 nghiên cứu lớn được công bố, cung cấp những thông tin quan trọng giúp trả lời phần nào 2 câu hỏi này. 4 nghiên cứu này gồm ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) và theo dõi 10 năm sau khi chấm dứt UKPDS.

THEO DÕI 10 NĂM SAU KHI CHẤM DỨT UKPDS

Trong UKPDS nguyên thủy, các nhà nghiên cứu phân tích những số liệu thu thập được cho đến năm 1997. Sau khi kết quả UKPDS được công bố năm 1998, các nhà nghiên cứu tiếp tục theo dõi những bệnh nhân tham gia cho đến năm 2007 (thêm 10 năm sau khi chấm dứt UKPDS nguyên thủy). Tổng cộng có 3277 bệnh nhân được theo dõi thêm trong giai đoạn này. Thời gian theo dõi trung vị của nhóm sulfonylurea-insulin là 16,8 năm (8,5 năm sau khi chấm dứt UKPDS nguyên thủy) và của nhóm metformin là 17,7 năm (8,8 năm sau khi chấm dứt UKPDS nguyên thủy). Kết quả phần theo dõi tiếp theo của UKPDS được công bố tháng 10/2008 trên báo The New England Journal of Medicine 7. Các nhà nghiên cứu nhận thấy chỉ 1 năm sau khi chấm dứt UKPDS nguyên thủy, mức HbA1c của các nhóm kiểm soát đường huyết bằng sulfonylurea/insulin hoặc metformin và điều trị qui ước bằng chế độ ăn đã trở nên tương đương nhau. Mặc dù vậy, lợi ích của việc kiểm soát đường huyết ban đầu được thể hiện rõ trong phần theo dõi tiếp theo này. Ở nhóm dùng metformin, các mức giảm tử vong và biến chứng vẫn được duy trì sau 10 năm : tử vong do mọi nguyên nhân giảm 27% (p = 0,002), mọi biến cố liên quan với đái tháo đường giảm 21% (p = 0,01) và nhồi máu cơ tim giảm 33% (p = 0,005). Ở nhóm dùng sulfonylurea/insulin, có một số biến cố giảm không có ý nghĩa trong UKPDS nguyên thủy đã giảm có ý nghĩa trong phần theo dõi tiếp theo (bảng 1).

Bảng 1: Mức giảm các biến cố trong UKPDS nguyên thủy (1997) và ở phần theo dõi tiếp theo (2007).

Theo dõi 10 năm sau khi chấm dứt UKPDS chứng tỏ ở bệnh nhân đái t
háo đường týp 2 mới chẩn đoán, kiểm soát đường huyết có ảnh hưởng thuận lợi trên tử vong và cả biến chứng mạch máu lớn lẫn biến chứng vi mạch. Tuy nhiên ảnh hưởng thuận lợi trên tử vong và biến chứng mạch máu lớn chỉ thể hiện sau một thời gian theo dõi đủ dài.

NGHIÊN CỨU ADVANCE

ADVANCE là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đa trung tâm tiến hành tại 20 quốc gia Châu Âu, Châu Á, Úc và Bắc Mỹ. ADVANCE có 2 mục tiêu. Mục tiêu thứ nhất là đánh giá lợi ích của việc hạ huyết áp một cách thường qui (bất kể mức huyết áp ban đầu) bằng phối hợp perindopril-indapamide liều cố định đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Mục tiêu thứ 2 là đánh giá lợi ích của việc kiểm soát đường huyết một cách tích cực (so với kiểm soát đường huyết qui ước) đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Bệnh nhân được tuyển vào ADVANCE là những người đã được chẩn đoán đái tháo đường týp 2 kể từ năm 30 tuổi hoặc hơn, tuổi ít nhất là 55 và có tiền sử bệnh mạch máu lớn (nhồi máu cơ tim hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, đột quị hoặc nhập viện vì cơn thiếu máu não thoáng qua, đã từng tái tưới máu mạch vành hoặc mạch ngoại vi hoặc đoạn chi do nguyên nhân mạch máu) hoặc biến chứng vi mạch (albumin niệu, tổn thương võng mạc) hoặc có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch.

Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố mạch máu lớn và các biến cố vi mạch. Các biến cố mạch máu lớn gồm chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không chết và đột quị không chết. Các biến cố vi mạch gồm bệnh thận mới xuất hiện hoặc tăng nặng (xuất hiện albumin niệu lượng lớn, creatinin huyết thanh tăng gấp 2, phải điều trị thay thế thận liên tục hoặc chết do bệnh thận) và tổn thương võng mạc (bệnh võng mạc tăng sinh, phù gai thị, mù liên quan với đái tháo đường hoặc phải dùng liệu pháp quang đông).

Bệnh nhân được cho dùng phối hợp cố định perindopril + indapamide liều thấp (2 mg + 0,625 mg/ngày) trong 6 tuần. Sau 6 tuần “tập dượt”, những người dung nạp thuốc và tuân trị tốt được phân ngẫu nhiên vào một trong 4 nhóm : Nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và hạ huyết áp một cách thường qui, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và không hạ huyết áp thường qui, nhóm kiểm soát đường huyết qui ước và hạ huyết áp một cách thường qui, nhóm kiểm soát đường huyết qui ước và không hạ huyết áp thường qui.

Việc hạ huyết áp một cách thường qui được thực hiện với phối hợp perindopril-indapamide (liều tăng dần từ 2 mg + 0,625 mg lên 4 mg + 1,25 mg). Việc kiểm soát đường huyết tích cực được thực hiện với gliclazide MR (modified re lease) liều tăng dần từ 30 mg lên 120 mg/ngày và có thể phối hợp với metformin, thiazolidinedione (TZD), acarbose hoặc insulin để đạt HbA1c = 6,5%. Ở những bệnh nhân được kiểm soát đường huyết qui ước, mục tiêu HbA1c cần đạt tùy thuộc vào các hướng dẫn tại chỗ.

Tổng cộng có 11.140 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 66, nữ chiếm tỉ lệ 43%.

Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc hạ huyết áp thường qui được công bố năm 2007 và cho thấy hạ huyết áp một cách thường qui bằng phối hợp perindopril-indapamide giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (mức giảm 9%, p = 0,04), tử vong tim mạch (mức giảm 18%, p = 0,03) và tử vong do mọi nguyên nhân (mức giảm 14%, p = 0,03) 8.

Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc kiểm soát đường huyết tích cực được công bố tháng 6/2008 9. Thời gian theo dõi trung vị là 5 năm. Vào lúc chấm dứt nghiên cứu 93,7% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 84,4% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước có dùng ít nhất một thuốc hạ đường huyết uống, 40,5% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 24,1% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước được điều trị bằng insulin. 90,5% bệnh nhân ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực dùng gliclazide MR, trong đó 70,4% dùng liều 4 viên (120 mg)/ngày. Vào cuối nghiên cứu mức HbA1c trung bình giảm xuống 6,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 7,3% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (khác biệt rất có ý nghĩa với p < 0,001).

Kết quả nhánh nghiên cứu này cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực giảm có ý nghĩa phối hợp các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (mức giảm 10%, p = 0,01) (hình 1). Phân tích theo từng thành phần của tiêu chí đánh giá chính cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực có ảnh hưởng thuận lợi trên các biến cố vi mạch, đặc biệt là giảm bệnh thận mới mắc hoặc tăng nặng (bảng 2).

Về tác dụng phụ của điều trị, các nhà nghiên cứu ghi nhận tần suất hạ đường huyết nặng thấp (2,7% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 1,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước, p < 0,001) và mức tăng cân không đáng kể (nhóm kiểm soát đường huyết tích cực tăng 0,7 kg nhiều hơn so với nhóm kiểm soát đường huyết qui ước).

Hình 1: Tần suất dồn các biến cố mạch máu lớn và biến cố vi mạch ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (Standard control) và nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (Intensive control) (nghiên cứu ADVANCE).

Bảng 2: Tần suất (%) các biến cố ở 2 nhóm (nghiên cứu ADVANCE).

* NMCT: nhồi máu cơ tim.

NGHIÊN CỨU ACCORD

ACCORD là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đa trung tâm tiến hành tại Hoa Kỳ và Canada 10. Mục tiêu ACCORD là xác định liệu hạ đường huyết tích cực có giảm các biến cố tim mạch ở những người bệnh đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch hay không.

Bệnh nhân được tuyển vào ACCORD là những người bệnh đái tháo đường týp 2 có HbA1c = 7,5% và tuổi 40-79 kèm bệnh tim mạch hoặc tuổi 55-79 kèm albumin niệu, phì đại thất trái hoặc ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch (rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, hút thuốc lá hoặc béo phì).

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (mục tiêu HbA1c < 6%) hoặc nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (mục tiêu HbA1c trong khoảng 7,0-7,9%). Tất cả các thuốc có mặt trên thị trường đều được phép dùng.

Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết và chết do nguyên nhân tim mạch. Tiêu chí đánh giá phụ là tử vong do mọi nguyên nhân.

Tổng cộng có 10.251 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 62,2, nữ chiếm tỉ lệ 38%.

HbA1c của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực được hạ xuống 6,7% sau 4 tháng và 6,4% sau 1 năm. HbA1c của nhóm kiểm soát đường huyết qui ước được hạ xuống 7,5% sau 4 tháng, mức này được duy trì đến cuối nghiên cứu.

Tỉ lệ dùng các loại thuốc hạ đường huyết của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực cao hơn so với tỉ lệ này của nhóm kiểm soát đường huyết qui ước : Tỉ lệ dùng metformin lần lượt là 94,7% và 86,9%, tỉ lệ dùng thuốc kích thích tiết insulin (sulfonylurea, glinide) là 88,6% và 73,8%, tỉ lệ dùng TZD là 91,7% và 58,3%, tỉ lệ dùng thuốc ức chế a-glucosidase là 23,2% và 5,1%, tỉ lệ dùng incretin là 17,8% và 4,9%, tỉ lệ dùng insulin là 77,3% và 55,4%. Trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực có 52% bệnh nhân phải dùng 3 thuốc và 10,3% bệnh nhân phải dùng 4-5 thuốc phối hợp với insulin. Trong nhóm kiểm soát đường huyết qui ước các tỉ lệ tương ứng là 16,3% và 1,3%.

Kết quả ACCORD cho thấy số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và kiểm soát đường huyết qui ước khác biệt không có ý nghĩa. Một điều khá bất ngờ là số ca tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (257 ca so với 203 ca, p = 0,04) (hình 2). Sự cố này đã khiến các tác giả ACCORD dừng nghiên cứu này sớm trước thời hạn dự kiến (thời gian theo dõi trung bình là 3,5 năm).

Theo ghi nhận của các tác giả, tần suất hạ đường huyết nặng phải chăm sóc y tế là 10,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 3,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (p < 0,001), tần suất tăng cân hơn 10 kg là 27,8% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 14,1% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (p < 0,001).

Hình 2: Tần suất dồn tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (Intensive therapy) và nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (Standard therapy) (nghiên cứu ACCORD).

NGHIÊN CỨU VADT

VADT là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 1791 cựu chiến binh Hoa Kỳ bệnh đái tháo đường týp 2 có đường huyết không được kiểm soát bởi một thuốc hạ đường huyết uống liều tối đa hoặc insulin 11. Bệnh nhân có tuổi trung bình 60,4, nam giới chiếm tỉ lệ 97%, HbA1c khởi điểm là 9,4%.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm, nhóm kiểm soát đường huyết tích cực (mục tiêu HbA1c cần đạt là giảm 1,5% so với ban đầu) hoặc nhóm kiểm soát đường huyết qui ước. Ở cả 2 nhóm, bệnh nhân có BMI = 27 được cho dùng phối hợp metformin + rosiglitazone và bệnh nhân có BMI < 27 được cho dùng phối hợp glimepiride + rosiglitazone. Nhóm kiểm soát đường huyết tích cực được dùng liều tối đa, còn nhóm kiểm soát đường huyết qui ước được dùng nửa liều tối đa. Insulin được phối hợp thêm cho những bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực có HbA1c chưa đạt mức < 6% và những bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước có HbA1c chưa đạt mức < 9%. Thời gian theo dõi trung vị là 5,6 năm. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quị, chết do mọi nguyên nhân, suy tim, phẫu thuật mạch máu, bệnh mạch vành không mổ được và đoạn chi vì hoại thư do thiếu máu cục bộ.

Kết quả VADT được công bố trên báo The New England Journal of Medicine số tháng 1/2009. HbA1c của 2 nhóm giảm có ý nghĩa sau 3 tháng và đạt mức ổn định sau 6 tháng (6,9% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 8,4% ở nhóm kiểm soát đường huyết qui ước). Tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa (HR = 1,07; KTC 95% 0,81 – 1,42; P = 0,62). Tần suất biến chứng võng mạc của 2 nhóm cũng không khác biệt, tuy nhiên tần suất albumin niệu tăng nặng của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (9,1% so với 13,8%, p = 0,01). Các nhà nghiên cứu ghi nhận có 17,6% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước và 24,1% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết tích cực bị những tác dụng phụ mà chủ yếu là hạ đường huyết nặng.

PHÂN TÍCH CÁC NGHIÊN CỨU

Trong 4 nghiên cứu nêu trên, UKPDS bao gồm những bệnh nhân c
ó nguy cơ nền thấp nhất. Lúc mới vào nghiên cứu, bệnh nhân UKPDS có tuổi trung bình thấp hơn 12 tuổi so với bệnh nhân ADVANCE và 8 tuổi so với bệnh nhân ACCORD. Tất cả bệnh nhân UKPDS đều là những người bệnh mới được chẩn đoán và chỉ có 7,5% đã bị biến chứng mạch máu lớn. Về mặt phân nhóm ngẫu nhiên và điều trị mù đôi, UKPDS không chặt chẽ bằng ADVANCE, ACCORD và VADT. Tuy nhiên UKPDS có thế mạnh là thời gian theo dõi rất dài.

Trong số 3 nghiên cứu ADVANCE, ACCORD và VADT, chỉ có ADVANCE cho kết quả thuận lợi trên tiêu chí đánh giá chính. Khi so sánh đặc điểm ban đầu của những bệnh nhân tham gia 3 nghiên cứu này, có thể nhận thấy bệnh nhân tham gia ADVANCE có thời gian đã biết bệnh ngắn nhất, HbA1c thấp nhất và ít bị biến chứng mạch máu nhất (bảng 3). Mới đây một nhóm nhà nghiên cứu đứng đầu là Turnbull (Viện đại học Sydney) đã thực hiện một phân tích gộp số liệu của 4 nghiên cứu UKPDS (nhánh sulfonylurea/insulin), ADVANCE, ACCORD và VADT để đánh giá ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết tích cực trên tử vong và biến cố tim mạch nặng của bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Theo kết quả phân tích gộp này, kiểm soát đường huyết tích cực giảm có ý nghĩa biến cố tim mạch nặng ở phân nhóm những người chưa có biến chứng mạch máu lớn ¹².

Bảng 3: So sánh đặc điểm bệnh nhân lúc mới vào nghiên cứu.

Về thuốc dùng để kiểm soát đường huyết, ADVANCE dùng gliclazide MR làm thuốc chủ lực và rất ít dùng TZD (tỉ lệ dùng TZD ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực là 16,8%). Trong khi đó tỉ lệ dùng TZD (mà chủ yếu là rosiglitazone) ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực trong ACCORD là 91,7% và trong VADT là 53% vào cuối nghiên cứu. Hậu quả của sự khác biệt trong tỉ lệ dùng TZD là vào cuối nghiên cứu  cân nặng của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực không thay đổi trong ADVANCE nhưng tăng 3,5 kg trong ACCORD và tăng 7,8 kg trong VADT.

Tốc độ kiểm soát đường huyết trong 3 nghiên cứu cũng khác nhau. Trong ADVANCE HbA1c của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực giảm 0,5% sau 6 tháng và 0,6% sau 1 năm. Còn trong ACCORD và VADT, HbA1c của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực giảm lần lượt là 1,4% sau 4 tháng và 2,5% sau 6 tháng. Hậu quả của việc kiểm soát đường huyết nhanh trong ACCORD và VADT là tần suất các cơn hạ đường huyết nặng ở bệnh nhân kiểm soát đường huyết tích cực trong 2 nghiên cứu này lên đến 3,1%/năm và 13,3%/năm, trong khi tần suất tương ứng trong ADVANCE chỉ là 0,7%/năm. Hạ đường huyết nặng gây hoạt hóa hệ giao cảm nên rất bất lợi đối với người đã có bệnh tim mạch. Theo Dluhy và McMahon, không loại trừ khả năng có một số ca tử vong ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực trong ACCORD có liên quan với hạ đường huyết nặng ¹³.

Ngoài ra một yếu tố nữa cũng có thể ảnh hưởng đến tần suất các cơn hạ đường huyết nặng là thuốc dùng trong từng nghiên cứu. Gliclazide MR được dùng trong ADVANCE là một sulfonylurea rất an toàn. Một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên 845 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mang tên GUIDE (GlUcose control in type 2 diabetes: Diamicron MR vs glimEpiride) đã chứng tỏ nguy cơ hạ đường huyết < 3 mmol/l khi dùng gliclazide MR thấp hơn rất có ý nghĩa so với khi dùng glimepiride ¹⁴.

TỪ CÁC NGHIÊN CỨU NÀY CÓ THỂ RÚT RA NHỮNG KẾT LUẬN GÌ CHO THỰC HÀNH LÂM SÀNG ?

Từ kết quả của 4 nghiên cứu ADVANCE, ACCORD, VADT và theo dõi 10 năm sau khi chấm dứt UKPDS có thể rút ra một số kết luận quan trọng đối với thực hành lâm sàng. Kết luận thứ nhất là hoàn toàn có thể đạt được mức HbA1c dưới 7%, thậm chí dưới 6,5%, khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng các thuốc hạ đường huyết đang lưu hành. Kết luận thứ hai là ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới chẩn đoán, lợi ích giảm biến chứng vi mạch của kiểm soát đường huyết tích cực được thể hiện sớm, tuy nhiên cần có thời gian dài (17-18 năm trong UKPDS) để thấy được lợi ích giảm tử vong và biến chứng mạch máu lớn của chiến lược điều trị này. Kết luận thứ ba là ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thời gian biết bệnh trung bình 8-11 năm và có bệnh tim mạch hay yếu tố nguy cơ tim mạch, lợi ích của việc kiểm soát đường huyết tích cực tùy thuộc vào từng đối tượng. Kiểm soát đường huyết tích cực có lợi đối với những người có thời gian biết bệnh tương đối ngắn và chưa có biến chứng mạch máu hơn là đối với những người có thời gian biết bệnh dài và đã có biến chứng mạch máu tiến triển. Đầu năm 2009, các chuyên gia thuộc 3 tổ chức là Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ đã phối hợp biên soạn một văn kiện mang tên “Kiểm soát đường huyết tích cực và phòng ngừa các biến cố tim mạch: Ý nghĩa của ACCORD, ADVANCE và VADT” 15. Trong văn kiện này có đưa ra khuyến cáo về vấn đề kiểm soát đường huyết nhằm phòng ngừa các biến chứng mạch máu (bảng 4).

Bảng 4: Khuyến cáo của các chuyên gia thuộc Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ ¹⁵.

Cuối cùng, có một vấn đề rất quan trọng nổi lên từ kết quả của các nghiên cứu nói trên. Đó là nguy cơ hạ đường huyết nặng như một cái “giá phải trả” của việc kiểm soát đường huyết tích cực. Việc chọn đối tượng bệnh nhân thích hợp cho việc kiểm soát đường huyết tích cực, theo dõi đường huyết thích hợp và dùng những thuốc hạ đường huyết an toàn, ví dụ gliclazide MR, là những biện pháp hữu ích để giảm thiểu cái “giá phải trả” này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)  Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004; 141: 421-431.

2)  Gerstein HC, Pogue J, Mann JF, et al. The relationship between dysglycaemia and cardiovascular and renal risk in diabetic and non-diabetic participants in the HOPE study: a prospective epidemiological analysis. Diabetologia 2005; 48: 1749-1755.

3)  Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.

4)  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853.

5)  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865.

6)  American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2009. Diabetes Care 2009; 32 (suppl 1): S13-S61.

7)  Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-1589.

8)  ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840.

9)  The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572.

10)   The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559.

11)   Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al, for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-139.

12)   Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009. DOI 10.1007/s00125-009-1470-0.

13)   Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008; 358: 2630-2633.

14)   Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004;34:535-542.

15)        Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. A position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2009;119:351-357.