TÓM TẮT
Đối tượng: Bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) có nguy cơ cao mắc các biến cố do huyết khối xơ vữa.
Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu làxác minh hiệu quả kháng tiểu cầu của ticagrelor trong phòng ngừa biến cố thiếu máu cục bộ tái phát ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ có tiền căn nhồi máu cơ tim.
BS. Đỗ Văn Bửu Đan
(Lược dịch theo “Reduction in Ischemic Events With Ticagrelor in Diabetic Patients
With Prior Myocardial Infarction in PEGASUS–TIMI 54”)
Phương pháp: Nghiên cứu dựa trên nhóm bệnh nhân ĐTĐ (n=6.806) và không ĐTĐ (n=14.355) từ PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis In Myocardial Infarction 54), trong đó 21.162 bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim trong vòng 1-3 năm vàcó thêm các yếu tố nguy cơ khác, được chọn ngẫu nhiên để dùng ticagrelor (90mg hoặc 60 mg uống hai lần mỗi ngày) hoặc giả dược. Bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung vị là 33 tháng. Tiêu chí đánh giá kết cục chính là các biến cố tim mạch chính(tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) vàtiêu chí đánh giá kết cục an toàn chính là chảy máu nặng theo nghiên cứu TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction).
Kết quả: Ticagrelor giúp giảm nguy cơ tương đối biến cố tim mạch chính (MACE) khi dùng liều gộp so với giả dược ở nhóm ĐTĐ (hazard ratio [HR] 0,84; KTC 95% 0,72-0,99; p=0,035) và nhóm không ĐTĐ (HR 0,84; KTC 95% 0,74-0,96; p=0,013 ; p-interaction=0,99). Vì bệnh nhân ĐTĐ có sẵn nguy cơ biến cố tim mạch chính cao hơn, việc giảm nguy cơ tuyệt đối có khuynh hướng nhiều hơn so với nhóm không ĐTĐ (1,5% so với 1,1%, tương ứng số bệnh nhân cần điều trị (number needed to treat- NNT) trong 3 năm lần lượt là 67 và 91). Ở bệnh nhân ĐTĐ cần điều trị bằng thuốc (n=5.960), tỉ lệ giảm nguy cơ tuyệt đối là 1,9% với NNT trong 3 năm là 53. Ngoài ra, ticagrelor giảm tử vong do tim mạch 22% và tử vong do bệnh mạch vành 34% ở nhóm ĐTĐ. Tương tự như ở bệnh nhân không ĐTĐ, tỉ lệ chảy máu nặng cũng tăng ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ (HR 2,56; KTC 95% 1,52-4,33; p=0,0004).
Kết luận: Ở bệnh nhân ĐTĐ có tiền căn nhồi máu cơ tim, thêm Ticagrelor cùng với Aspirin làm giảm đáng kể nguy cơ xảy ra biến cố thiếu máu cục bộ tái phát, bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch và bệnh mạch vành.
GIỚI THIỆU
Bệnh nhân ĐTĐ kèm tiền sử nhồi máu cơ tim thuộc nhóm nguy cơ cao (1,2). Ở nhóm bệnh nhân này, liệu pháp điều trị chống kết tập tiểu cầu tích cực và dài đã chứng tỏ đem lại lợi ích phòng ngừa thứ phát rõ rệt. Phân tích dưới nhóm của nhiều thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên và nghiên cứuquan sát cho thấy rõ việc giảm nguy cơ tuyệt đối đáng kể ở nhóm ĐTĐ kèm nhồi máu cơ tim được điều trị với các phác đồ kháng tiểu cầu khác nhau (3-11). Trong các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, lợi ích mang lại sẽ lớn hơn khi điều trị kháng tiểu cầu mạnh hơn, ví dụ như Clopidogrel so với Aspirin, thuốc ức chế Glycoprotein (đường tĩnh mạch) so với giả dược, Clopidogrel kết hợpAspirin so với Aspirin đơn độc, Prasugrel so với Clopidogrel, và Ticagrelor so với Clopidogrel (3-11).
Lợi ích lớn hơn một phần là do nguy cơ tuyệt đối cao hơn ở nhóm ĐTĐ. Phần khác là do phản ứng tiểu cầu mạnh hơn ở bệnh nhân có ĐTĐ so với không ĐTĐ (12). Nhiều nghiên cứu trên thực nghiệm đã chứng minh mức độ hoạt hoá và kết tập tiểu cầu cao hơn ở nhóm ĐTĐ. (13-18)
Thử nghiệm PEGASUS-TIMI 54 cho thấy Ticagrelorgiảm đáng kể kết cục chính như tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, hoặc đột quỵ ở nhóm bệnh nhân đang dùng Aspirin kèm tiền căn nhồi máu cơ tim, khi so với giả dược (19,20). Phân tích này tiến hành trên nhóm bệnh nhân ĐTĐ để xác định ảnh hưởng của điều trị kháng tiểu cầu mạnh. Chúng tôi giả định rằng do tần suất biến cố xảy ra trên bệnh nhân ĐTĐ nhìn chung cao hơn nên việc giảmnguy cơ tuyệt đối sẽ lớn hơn.
PHƯƠNG PHÁP
Thiết kế và kết quả của nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 đã được công bố trước đây (19,20). Bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim trong vòng 1-3 năm và có kèm ít nhất 1 yếu tố nguy cơ huyết khối xơ vữa (tuổi > 65 tuổi, ĐTĐ đang dùng thuốc, tiền căn nhồi máu cơ tim tự phát lần 2, bệnh thận mạn, hoặc bệnh nhiều nhánh mạch vành), được phân nhóm ngẫu nhiên dùng ticagrelor (90mg hoặc 60mg hai lần mỗi ngày) hoặc giả dược. Trong phân tích này, bệnh nhân có tiền sử ĐTĐ khi phân nhóm ngẫu nhiên được đưa vào. Hơn nữa, bệnh nhân đang dùng thuốc tiểu đường sẽ được phân loại là cần điều trị bằng thuốc, và bệnh nhân đang dùng Insulin cũng được phân tích.
Tiêu chí đánh giá hiệu quả kết cục chính là các biến cố tim mạch chính, bao gồm tập hợp các ca tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, hoặc đột quỵ. Tiêu chí đánh giá an toàn của kết cục chính là chảy máu nặng TIMI. Tiêu chí an toàn khác gồm xuất huyết nội sọ và chảy máu gây tử vong.
Đặc điểm ban đầugiữa các nhóm được so sánh bằng kiểm định Chi-bình phương cho biến phân loại và kiểm định Wilcoxon cho biến liên tục. Tỉ số nguy cơ (hazard ratio) và khoảng tin cậy 95% (KTC) được tính bằng Mô hình hồi quy Cox, để đánh giá hiệu quả điều trị Ticagrelor. Một mô hình khác được xây dựng để đánh giá việc tăngnguy cơ liên quan đến tiền căn ĐTĐ, bao gồm tuổi, giới tính, chủng tộc da trắng, địa lý, cân nặng, huyết áp tâm thu, tốc độ lọc cầu thận <60 ml/phút/1,73 m2, nhồi máu cơ tim > 2 năm, phân loại nhồi máu cơ tim, bệnh nhiều nhánh mạch vành, còn hút thuốc lá, tiền căn đau thắt ngực, và các tiền căn khác bao gồm tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, suy tim, bệnh động mạch ngoại biên, đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu, bắc cầu mạch vành, can thiệp mạch vành qua da, và dùng thuốc đối kháng thụ thể ADP (adenosine diphosphate). Giá trị p <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Phân tích sử dụng phiên bản SAS 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina).
KẾT QUẢ
Đặc điểm cơ bản:
Trong 21.162 bệnh nhân có 6.806 bệnh nhân với tiền căn ĐTĐ, và trong số bệnh ĐTĐ có 5.960 là đái tháo đường type 2 vàđang điều trị bằng thuốc. Các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân có và không ĐTĐ khác nhau rõ (Table 1). Ví dụ, bệnh nhân ĐTĐ trẻ hơn đáng kể và có ít bệnh nhiều nhánh mạch vành hơn, mặc dù điều này có thể một phần do tiêu chuẩnchọn bệnh đòi hỏi bệnh nhân phải có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ. Tuy nhiên, trong nhóm bệnh nhân ĐTĐ, đặc điểm ban đầu tương đương giữa 2 nhóm được phân ngẫu nhiên (Table 2)
Tần suất biến cố thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân có và không có ĐTĐ:
Nhóm ĐTĐ có tần suất xảy ra biến cố thiếu máu cục bộ cao hơn khi so sánh với nhóm không ĐTĐ. Nguy cơ biến cố tim mạch chính khi sử dụng giả dược là 11,60% ở nhóm ĐTĐ, so với 7,83% ở nhóm không ĐTĐ; HR có hiệu chỉnh 1,45 (KTC 95 % 1,22-1,73; p < 0,001). Tỷ lệ tử vong tim mạch là 4,97% so với 2,64%; Tỷ lệ nhồi máu cơ tim là 6,51% so với 4,66%; Và tỷ lệ đột quỵ là 2,46% so với 1,70%.
Hiệu quả ở nhóm ĐTĐ so với không ĐTĐ:
Tỉ lệ giảm nguy cơ tương đối biến cố tim mạch chính khi sử dụng ticagrelorso với giả dược ở nhóm ĐTĐ (n=6.806), HR 0,84 (KTC 95 % 0,72-0,99; p=0,035), và không ĐTĐ (n=14.355), HR 0,84 (KTC 95 % 0,74-0,96; p=0,013; p interaction = 0,99) tương tự nhau. Vì bệnh nhân ĐTĐ có sẵn nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch chínhcao hơn, do đó có sự giảm nguy cơ tuyệt đối nhiều hơn so với nhóm không ĐTĐ (1,5% so với 1,1%, tương ứng số NNT (number needed to treat) trong 3 năm lần lượt là 67 và 91) (Hình 1). Ngoài ra, ở nhóm ĐTĐ, ticagrelor giảm tử vong tim mạch đến 22% (HR 0,78; KTC 95% 0,61-0,99; p=0,0495) (Hình 2) và tử vong do bệnh mạch vành tới 34% (HR 0,66; KTC 95% 0,48-0,91; p=0,01) (Hình 3). HR cho tiêu chí tử vong do mọi nguyên nhân của ticagrelor so với giả dược là 0,86 (KTC 95% 0,70-1,05; p=0,15). Các thành phần riêng lẻ của tiêu chí biến cố tim mạch chínhở cả 2 liều ticagrelor gộp lại và trong từng liều ticagrelor so với giả dược được trình bày trong Bảng 3. Khi so sánh với giả dược, cả 2 mức liều ticagrelor 90mg và 60 mg điều cho kết quả tương tự như khi gộp cả 2 liều (Central Illustration).
Hiệu quả trên bệnh nhân đang điều trị đái tháo đường:Ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 đang điều trị thuốc (n=5.960), tần suất biến cố giảm từ 12,3% xuống còn 10,4% (HR 0,82; KTC 95% 0,69-0,97; p=0,019), nguy cơ tuyệt đối giảm 1,9%, và số NNT trong 3 năm là 53. Ở những bệnh nhân này, tử vong tim mạch cũng thấp hơn khi dùng liều gộp ticagrelor so với giả dược (HR 0,75; KTC 95% 0,58-0,97; p=0,029). Kết quả tương tự với tử vong do bệnh mạch vành (HR 0,63; KTC 95% 0,46-0,88; p=0,006) và tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0,83; KTC 95% 0,67-1,02; p=0,081)
Còn những bệnh nhân ĐTĐ type 2 đang điều trị Insulin (n= 1.480), tần suất tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, hoặc đột quỵ là 16,9% ở nhóm ticagrelor (liều gộp) và 18,2% ở nhóm giả dược (HR 0,88; KTC 95% 0,67-1,15; p=0,35). Đối với tử vong tim mạch, tần suất biến cố là 6,7% với Ticagrelor và 8,1% vớigiả dược (HR 0,85; KTC 95% 0,56-1,30; p=0,47). Đối với tử vong do mạch vành, tần suất biến cố là 4,0% với Ticagrelor và 5,6% với giả dược (HR 0,77; KTC 95% 0,45-1,30; p=0,32)
Sự chảy máu:Tỷ lệ chảy máu nặng TIMI tăng đáng kể ở nhóm ĐTĐ điều trị Ticagrelor (2,56% so với 0,98%; HR 2,56; KTC 95% 1,2-4,33; p=0,0004); Tương tự như vậy ở nhóm không ĐTĐ (2,39% với Ticagrelor liều gộp so với 1,09% với giả dược; HR 2,47; KTC 95%-3,53; p<0,0001), p-interaction=0,89 (Bảng 3). Không có khác biệt đáng kể giữa Ticagrelor và giả dược ở nhóm ĐTĐ về tần suất chảy máu gây tử vong hoặc chảy máu nội sọ, mặc dù có vài ca đơn lẻ (0,62% so với 0,63%; HR 0,90; KTC 95% 0,42-1,90; p=0,78)
BÀN LUẬN
Sự kết hợp giữa tiền căn ĐTĐ và nhồi máu cơ tim cũ là yếu tố nguy cơ rất cao gây biến cố tim mạch trong tương lai, kể cả tử vong. Phân tích hiện tại trong thử nghiệm PEGASUS-TIMI 54 cho thấy việc điều trị kháng tiểu cầu càng mạnh (như ticagrelor kết hợp với Aspirin) giúp giảm các biến cố thiếu máu cục bộ quan trọng, bao gồm tử vong tim mạch và tử vong do bệnh mạch vành.Tuy nhiên, điều trị này làm tỷ lệ chảy máu nặng TIMI tăng, mặc dù không có chảy máu nội sọ hoặc gây tử vong. Ở bệnh nhân ĐTĐ mà không có tiền sử chảy máu nặng, nên được điều trị dài hạn, ức chế tiểu cầu tích cực sẽ đối kháng với nguy cơ thiếu máu cục bộ liên quan do ĐTĐ.
Những nghiên cứu trước đây với Clopidogrel, ức chế glycoprotein IIb/IIIatĩnh mạch, Prasugrel, Ticagrelor và Vorapaxar cũng ủng hộ việc điều trị kháng tiểu cầu mạnh hơn ở nhóm bệnh nhân được phân tầng nguy cơ, đặc biệt ở những bệnh nhân ĐTĐ, sẽ giảm nguy cơ tuyệt đối nhiều hơn (3-11,21). Thử nghiệm cũ hơn so sánh giữa thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIatĩnh mạch và giả dược ở bệnh nhân nguy cơ cao mắc ĐTĐ, thậm chí còn giảm tỷ lệ tử vong (4,22). Phân tích hiện thời của thử nghiệm PEGASUS-TIMI 54 mở rộng những phát hiện này của ticagrelor với nhóm nhồi máu cơ tim cũ. Hiệu quả tương tự của ticagrelor 60mg và 90 mg hai lần mỗi ngày, được chứng minh ở cả hai nhóm ĐTĐ và không ĐTĐ, phản ánh ức chế P2Y12 của tiểu cầu có sự tương đồng và nhất quán cao trong cả 2 liều ticagrelor dùng trong PEGASUS-TIMI 54 (23). Trên cơ sở hiệu quả lâm sàng tương tự và tỷ lệ chảy máu thấp hơn chút ít trong các thử nghiệm chung, liều 60mg hai lần mỗi ngày được chấp thuận dùng cho bệnh nhân.
Nghiên cứu THEMIS (Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study) đang được thực hiện sẽ cho thấy giá trị của liệu pháp kháng tiểu cầu kép (Aspirin và Ticagrelor 60mg hai lần mỗi ngày) ở bệnh nhân tiểu đường đang được điều trịthuốc và có bằng chứngbệnh động mạch vành trênhình chụp mạch, không có tiền căn nhồi máu cơ tim cũ. Do đó, THEMIS có đối tượng nghiên cứu nguy cơ thấp hơn PEGASUS-TIMI 54, và sẽ giúp thiết lập ranh giới lợi ích của các loại thuốc kháng tiểu cầu tích cực.
Bệnh nhân ĐTĐ là nhóm bệnh nhân đầy thử thách, luôn cần đa liệu pháp điều trị gồm thuốc hạ đường huyết và thuốc làm giảm nguy cơ tim mạch. Do đó, việc tuân thủ phác đồ điều trị phức tạp thường dưới mức tối ưu (24,25). Vấn đề không tuân thủ điều trị đặc biệt hay gặp hơn đối với thuốc kháng tiểu cầu, do có thể gây xuất huyết dẫn đến ngưng thuốc (24). Các thử nghiệm trong tương lai nên tập trung vào những nguy cơ cao của bệnh nhân ĐTĐ và đủ mạnh để xác định lợi ích thực sự mà các liệu pháp thử nghiệm đem lại. Kết quả của các thử nghiệm này sau đó nên được chứng thực bằng các nghiên cứu sổ bộ lớn trong thực tế với đủ số lượng bệnh nhân ĐTĐ.
HẠN CHẾ
Hạn chế của phân tích này là số lượng bệnh nhân trong phân nhóm ĐTĐ không đủ mạnh để đưa ra kết luận với kết cục chính hay kết cục phụ riêng lẻ, mặc dù đây làphân nhóm được định trước. Hơn nữa, các phân nhóm của phân nhóm, chẳng hạn các bệnh nhân ĐTĐ được điều trị Insulin, có kích thước mẫu nhỏ và rõ ràng là không đủ mạnh. Hiệu chỉnh không được áp dụng cho phương pháp đa so sánh, vì phân tích phân nhóm ĐTĐ này được xem là tạo ra giả thuyết. Cũng cần phải lưu ý rằng do tiêu chuẩn nhận bệnh vào nghiên cứu, nhóm không ĐTĐ cũng có nguy cơ cao khác; Do đó, đây không phải là một phân tích đơn giản của bệnh nhân ĐTĐ với bệnh nhân không ĐTĐ trong một dân số không được lựa chọn. Thông tin chi tiết về thời gian mắc ĐTĐ và mức đường huyết cơ bản hoặc theo dõi không có; điều này không ảnh hưởng đến giá trị lâm sàng của kết quả, nhưng nó có thể gợi ý các phát hiện mới hơn hoặc giúp xác dịnh các phân nhóm phụ có thể hưởng lợi nhiều hơn.
KẾT LUẬN
Trong PEGASUS-TIMI 54, bệnh nhân có tiền căn nhồi máu cơ tim kèm ĐTĐ nhận được lợi ích về phòng ngừa biến cố tim mạch khi được điều trị lâu dài với ticagrelor thêm vào với aspirin so với chỉ dùng aspirin. Có sự gia tăng chảy máu nặng theo phân loại TIMI đi kèm khi dùng ticagrelor, mặc dù không có chảy máu gây tử vong hoặc xuất huyết nội sọ. Việc giảm các biến cố thiếu máu cục bộ tái phát bao gồm cả giảm tử vong do tim mạch và do bệnh mạch vành, mặc dù điều này chỉ mới được xem như giả thuyết và cần được xác minh bằng các thử nghiệm trong tương lai.
Tài liệu tham khảo
1. Cavender MA, Steg PG, Smith SC Jr., et al. Impact of diabetes mellitus on hospitalization for heart failure, cardiovascular events, and death: outcomes at 4 years from the Reduction of Athe- rothrombosis for Continued Health (REACH) Reg- istry. Circulation 2015;132:923–31.
2.Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascu- lar event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA 2010;304:1350–7.
3. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002;90:625–8.
4. Bhatt DL, Marso SP, Lincoff AM, et al. Abcix- imab reduces mortality in diabetics following percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2000;35:922–8.
5. Bhatt DL. Antiplatelet therapy following myocardial infarction in patients with diabetes. JAMA 2012;308:921–2.
6. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354:1706–17.
7. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symp- tomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–8.
8. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Long- term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the sub- group of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of ran- domized trials. Eur Heart J 2016;37:390–9.
9. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: 2001–15.
10. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clinical benefit of more intensive oral
antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in The Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes By Opti- mizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Throm- bolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008;118:1626–36.
11. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–57.
12. Bhatt DL. What makes platelets angry: dia- betes, fibrinogen, obesity, and impaired response to antiplatelet therapy? J Am Coll Cardiol 2008; 52:1060–1.
13. Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol 2013;62:2261–73.
14. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Platelet function profiles in patients with
type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Dia- betes 2005;54:2430–5.
15. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mel- litus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mel- litus (OPTIMUS) study. Circulation 2007;115: 708–16.
16. Angiolillo DJ, Bernardo E, Capodanno D, et al. Impact of chronic kidney disease on platelet function profiles in diabetes mellitus patients with coronary artery disease taking dual antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139–46.
17. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Tica- grelor vs. clopidogrel in patients with acute cor- onary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010;31:3006–16.
18. Angiolillo DJ, Badimon JJ, Saucedo JF, et al. A pharmacodynamic comparison of prasugrel vs.
high-dose clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS (OPTIMUS)-3 Trial. Eur Heart J 2011;32:838–46.
19. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long- term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372: 1791–800.
20. Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Design and rationale for the Prevention of Car- diovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS–TIMI 54) trial. Am Heart J 2014;167:437–44.e5.
21. Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in patients with diabetes mellitus and previous myocardial infarction: findings from the thrombin receptor antagonist in secondary pre- vention of atherothrombotic ischemic events–TIMI 50 trial. Circulation 2015;131:1047–53.
JACC VOL. 67, NO. 23, 2016 JUNE 14, 2016:2732–40
22. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation 2001;104: 2767–71.
23. Storey RF, Angiolillo DJ, Bonaca MP, et al. Platelet inhibition with ticagrelor 60 mg compared with 90 mg twice-daily in the PEGASUS–TIMI 54 study. J Am Coll Cardiol 2016; 67:1145–54.
24. Kolandaivelu K, Bhatt DL. Overcoming resis- tance to antiplatelet therapy: targeting the issue of nonadherence. Nature Reviews Cardiology 2010;7:461–7.
25. Kolandaivelu K, Leiden BB, OGara PT, Bhatt DL. Non-adherence to cardiovascular medi- cations. Eur Heart J 2014;35:3267–76.
