Kết hợp Ivabradine và Sacubitril/Valsartan ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm

Ying-Hsiang Lee1,2†, Po-Lin Lin2,3†, Wei-Ru Chiou2,4, Jin-Long Huang5,6, Wen-Yu Lin7, Chia-Te Liao8, Fa-Po Chung6,9, Huai-Wen Liang10, Chien-Yi Hsu6,11,12 and Hung-Yu Chang6,13* 

1Cardiovascular Center, MacKay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan; 2Department of Medicine, Mackay Medical College, New Taipei, Taiwan; 3Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Hsinchu MacKay Memorial Hospital, Hsinchu, Taiwan; 4Division of Cardiology, Taitung MacKay Memorial Hospital, Taitung, Taiwan; 5Cardiovascular Center, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan; 6Faculty of Medicine, School of Medicine, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan; 7Division of Cardiology, Department of Medicine, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan; 8Division of Cardiology, Chi-Mei Medical Center, Tainan, Taiwan; 9Division of Cardiology, Department of Medicine, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan; 10Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, E-Da Hospital; I-Shou University, Kaohsiung, Taiwan; 11Division of Cardiology and Cardiovascular Research Center, Department of Internal Medicine, Taipei Medical University Hospital, Taipei, Taiwan; 12Taipei Heart Institute, Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan; 13Heart Center, Cheng Hsin General Hospital, No. 45 Cheng-Hsin Street, 112 Beitou, Taipei, Taiwan

Người dịch: ThS.BS. Nguyễn Minh Kha

Bộ môn Nội Tổng quát – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

TÓM TẮT

Mục tiêu:

Ivabradine và sacubitril/valsartan là những điều trị hàng thứ hai cho bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm (HFrEF) dựa theo các khuyến cáo điều trị. Nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá tác động hiệp đồng của 2 loại thuốc này.

Phương pháp nghiên cứu và kết quả:

Dữ liệu của bệnh nhân trong nghiên cứu được xuất trích từ cơ sở dữ liệu đa trung tâm trong giai đoạn 2016 – 2018. Bệnh nhân được chia thành các nhóm sau (1) Nhóm cùng lúc: chỉ định cùng lúc ivabradine và sacubitril/valsartan trong 6 tuần; (2A) Nhóm lần lượt với ivabradine đầu tiên: ivabradine được chỉ định trước, sau đó thêm sacubitril/valsartan vào; và (2B) Nhóm lần lượt với sacubitril/valsartan trước: sacubitril/valsartan được chỉ định trước, sau đó thêm ivabradine vào. Tổng cộng có 464 bệnh nhân được đưa nghiên cứu. Tử vong do nguyên nhân tim mạch và/hoặc tái nhập viện vì suy tim ngoài dự kiến thấp hơn (28,6% so với 44,8%; p = 0,01) và chức năng thất trái (LVEF) cải thiện đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng 2 thuốc này cùng lúc so với những bệnh nhân ở nhóm dùng lần lượt từng thuốc (ΔLVEF 12,8 ± 9,3% so với 9,3 ± 12,6%; P = 0,007). Ở phân nhóm dùng lần lượt, điều trị ivabradine đầu tiên làm giảm tần số tim và tăng huyết áp tâm thu (SBP) so với nhóm dùng sacubitril/valsartan trước (Δ tần số tim – 9,1 ± 12,9 lần/phút so với 2,6 ± 16,0; p < 0,001, ΔSBP 4,6 ± 16,5 mmHg so với – 4,8 ± 17,2 mmHg, , P < 0,001), trong khi đó với chiến lược sử dụng sacubitril/valsartan trước cho thấy cải thiện LVEF thất trái cao hơn (ΔLVEF 3,6 ± 7,8% so với 0,7 ± 7,7%; P = 0,002) hơn so với nhóm dùng ivabradine trước. Khi kết thúc nghiên cứu, SBP, LVEF và thể tích thất trái được so sánh giữa bệnh nhân ở nhóm 2A và 2B.

Kết luận:

Ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu thất trái giảm, chiến lược sử dụng cùng lúc 2 thuốc sacubitril/valsartan là tốt hơn khi so sánh với chiến lược sử dụng lần lượt từng thuốc nhằm làm giảm các kết cục xấu và đảo ngược sự tái cấu trúc thất trái. Điều trị bằng ivabradine có lợi ích tốt hơn trong cải thiệt huyết động; trong khi đó, điều trị với sacubitril/valsartan lại cho thấy hiệu quả tốt hơn trong cải thiện LVEF.

Từ khóa: Suy tim, sacubitril/valsartan, Ivabradine.

MỞ ĐẦU

Bệnh lý suy tim làm tiêu tốn đáng kể nguồn lực y tế. Bệnh lý này gây ra tỉ lệ bệnh suất và tử suất cao, có một tác động xấu đáng kể đến chất lượng cuộc sống của người bệnh¹. Những nhóm thuốc mới trong điều trị suy tim đã được phát triển trong vài năm qua và các thuốc này đang dần đóng vai trò quan trọng trong kỷ nguyên điều trị suy tim theo y học cá thể hóa².

Sacubitril/valsartan (Sac/Val) và ivabradine được coi như thuốc hàng thứ 2 trong điều trị theo khuyến cáo điều trị suy tim của Hội Tim Châu Âu: Sac/Val được khuyến cáo thay thế nhóm ACEIs ở những bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu mà vẫn còn triệu chứng mặc dù đã tối ưu hóa điều trị, còn ivabradine được xem xét chỉ định ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu thất trái (LVEF) ≤ 35% kèm nhịp xoang với tần số tim ≥ 70 lần/phút và vẫn còn triệu chứng, mặc dù đẵ điều trị tối ưu quá với chẹn bêta, ức chế hệ RAAs và MRA³. Những khuyến cáo này được xây dựng dựa trên những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Những lợi ích vượt trội trên tử suất và nhập viện đã được ghi nhận ở các phân tích gộp hệ thống, gợi ý rằng tồn tại những tác dụng hiệp đồng của các nhóm thuốc điều trị suy tim thông qua các cơ chế tác dụng khác nhau⁴. Tuy nhiên, mối tương tác của Sac/Val và ivabradine vẫn chưa được xác định rõ bởi vì thuốc Sac/Val chưa có trên thị trường lúc thử nghiệm SHIFT được tiến hành, đồng thời trong nghiên cứu PARADIGM-HF thì tỷ lệ ivabradine được sử dụng cũng chỉ 2%^5,6.

Từ góc nhìn đối với chức năng co bóp thất trái, Sac/Val được chứng minh có thể cải thiện quá trình tái cấu trúc tim và chết có chương trình của tế bào cơ tim bằng cách ức chế PTEN và một số protein thuộc nhóm protein guanine nucleotide⁷. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy ivabradine có thể liên quan đến giảm quá trình xơ hóa, cải thiện chức năng nội mạc cũng như tình trạng quá tải nồng độ ion canxi trong lớp nội cơ tương. Ngoài ra, khả năng tái cấu trúc ngược tế bào cơ tim của ivabradine có mối liên quan với việc giảm tần số tim, cải thiện tương tác tim và mạch máu và giảm tải cho tim^8-10. Với góc nhìn về mặt huyết động, khi tần số tim giảm do điều trị bằng ivabradine cho thấy có mối liên quan với tăng 11 mmHg áp lực tâm thu trung tâm đo bằng phương pháp gián tiếp ở bệnh nhân có bệnh mạch vành ổn định¹¹. Ở bệnh nhân suy tim, tăng áp lực trung tâm sau điều trị với ivabradine có thể đối kháng lại hiệu ứng giảm áp lực do Sac/Val gây ra¹². Tuy nhiên, có rất ít dữ liệu đề cập đến hiệu quả của viện dùng lần lượt hoặc cùng lúc của 2 loại thuốc này trong điều trị cho bệnh nhân suy tim. Nghiên cứu này muốn đánh giá các chỉ định sử dụng 2 loại thuốc trên và hiệu quả của các chỉ định này từ một nghiên cứu đa trung tâm cỡ mẫu lớn trên dân số bệnh nhân suy tim ở Đài Loan.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này được rút ra và phân tích từ dữ liệu hồi cứu trên đoàn hệ dân số suy tim ở nhiều trung tâm của Đài Loan, với 1835 bệnh nhân suy tim có triệu chứng kèm phân suất tống máu thất trái giảm từ 10 bệnh viện trong khoảng thời gian từ 2016 đến 2018. Phiếu thu thập số liệu của nghiên cứu bao gồm 50 biến số: tuổi, giới, nguyên nhân suy tim, huyết áp tâm thu, tần số tim, phân độ NYHA, phân suất tống máu thất trái (LVEF), chỉ số khối cơ thể, độ lọc cầu thận ước đoán, bệnh đồng mắc, thuốc điều trị, kết quả xét nghiệm và các thiết bị trong tim. Định nghĩa HFrEF bao gồm những bệnh nhân có triệu chứng suy tim NYHA từ II đến IV và LVEF ≤ 40%. Nghiên cứu tuân thủ các nguyên tắc về đạo đức nghiên cứu theo tuyên ngôn Helsinski và được thông qua bởi Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học tại mỗi bệnh viện tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu này không cần bản đồng thuận tham gia nghiên cứu từ bệnh nhân vì đây là nghiên cứu hồi cứu.

Tiêu chuẩn nhận vào và loại trừ

Tiêu chuẩn nhận vào bao gồm bệnh nhân nam hoặc nữ suy tim có phân suất tống máu còn triệu chứng; từ 2016 đến 2018, bệnh nhân được đều trị với ivabradine và Sac/Val, thời gian điều trị cùng lúc với 2 thuốc trên ít nhất 6 tháng; bệnh nhân đã điều trị chuẩn suy tim bao gồm các thuốc ức chế men chuyển và chẹn bêta trừ khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp trước khi điều trị với ivabradine và Sac/Val; bệnh nhân có nhịp xoang có tần số tim ≥ 70 lần/phút trước khi điều trị với ivabradine. Tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân từ chối điều trị y tế hoặc mất dấu trong quá trình theo dõi; không phải nhịp xoang (được tạo nhịp nhĩ, rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ) hoặc nhịp xoang với tần số tim lúc nghỉ < 70 lần/phút trước điều trị với ivabradine. Sử dụng Sac/Val với ivabradine dựa theo quyết định lâm sàng của bác sĩ điều trị, không các hạn chế về mức huyết áp hoặc chức năng thận giảm cho sử dụng các thuốc này.

Sau khi áp dụng tiêu chuẩn nhận vào và tiêu chuẩn loại trừ, có 464 bệnh nhân với suy tim EF giảm được đưa vào nghiên cứu. Bệnh nhân được phân loại thành các nhóm như sau: Nhóm 1 Sac/Val và ivabradine được sử dụng cùng lúc hoặc trong 6 tuần (Nhóm cùng lúc) và Nhóm 2 Sac/Val và ivabradine được kê toa lần lượt (Khoảng thời gian bổ sung thêm thuốc thứ 2 lớn hơn 6 tuần). Nhóm 2 được chia thành 2 nhóm nhỏ: Nhóm 2A ivabradine được chỉ định trước, sau đó đến Sac/Val (Nhóm ivabradine trước) và Nhóm 2B Sac/Val được chỉ định trước (Nhóm Sac/Val trước). Hình 1 mô tả sơ đồ của nghiên cứu.

Đặc điểm bệnh nhân và các thông số siêu âm tim

Đặc điểm nền tảng của bệnh nhân được thu thập trước khi bắt đầu điều trị với Sac/Val và/hoặc ivabradine. Các chỉ số sinh tồn được thu thập lúc nhập viện, trước khi bắt đầu thuốc thứ 2 (ivabradine cho nhóm lần lượt ở nhóm Sac/Val dùng trước và Sac/Val cho nhóm lần lượt ở nhóm Ivabradine dùng trước); và ở thời điểm tháng thứ 8 ± 2 sau điều trị cả 2 thuốc. Siêu âm tim qua thành ngực được thực hiện bởi các bác sĩ siêu âm tim đã được huấn luyện tại các thời điểm bắt đầu nghiên cứu, trước khởi trị Sac/Val và ivabradine và ở thời điểm 8 ± 2 tháng sau khi điều trị với 2 thuốc này. Quá trình đo các thông số trên siêu âm tim sẽ được thực hiện mù với dữ kiện lâm sàng thu thập từ bệnh nhân cũng như loại thuốc nào được sử dụng. Đường kính trước sau của nhĩ trái được đo cuối tâm trương ở mặt cắt cạnh ức. Chỉ số thể tích cuối tâm trương thất trái và chức năng co bóp thất trái được đo theo phương pháp Simpson Biplan với mặt cắt 4 buồng từ mỏm và 2 buồng từ mỏm theo khuyến cáo của Hội Siêu âm Hoa Kỳ và Hội Tim Đài Loan^13,14. Sóng Doppler liên tục qua van 3 lá được sử dụng để ước đoán áp lực tâm thu động mạch phổi.

Phân tích thống kê

Biến số liên tục được thể hiện bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, biến danh định được thể hiện bằng phần trăm. Thống kê mô tả được tiến hành ở tất cả bệnh nhân và cho từng nhóm. Sự khác biệt ở các biến số nền và chỉ số lâm sàng được kiểm tra bởi test Chi bình phương cho biến danh định và Student’s t-test hoặc Wilcoxon rank-sum để so sánh các biến số liên tục.

Tử vong do nguyên nhân tim mạch và tái nhập viện vì suy tim ở các nhóm khác nhau được đánh giá bằng phương pháp Kaplan-Meier và so sánh bằng phép kiểm log-rank. Các biến cố tích lũy được thực hiện ở các thời điểm (i) bắt đầu điều trị thuốc suy tim đầu tiên (Sac/Val hoặc ivabradine) và từ ngày Sac/Val và ivabradine được chỉ định thêm vào. Giá trị P<0,05 được xem là khác biệt có ý nghĩa thống kê. Phân tích thống kê được tiến hành trên phần mềm SPSS 24.0 (IBM SPSS, IBM Corp, Armonk, NY, USA).

Hình 1. Sơ đồ nghiên cứu

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm chung

Tổng cộng có 464 bệnh nhân suy tim phân suất tống máu thất trái giảm (tuổi trung bình 59,0 ± 14,9; 75,6% nam; LVEF trung bình 28,7±8,3%) được nhận vào nghiên cứu, có 154 bệnh nhân khởi trị với ivabradine và Sac/Val cùng thời điểm hoặc trong vòng 6 tuần (Nhóm 1 – Nhóm cùng lúc, khoảng thời gian trung vị giữa 2 thuốc được chỉ định là 5 [KTPV 0-6] ngày) và 310 bệnh nhân thuộc Nhóm 2 (Nhóm 2 – Nhóm lần lượt, khoảng thời gian trung vị giữa 2 thuốc được chỉ định là 217 [KTPV 98-416] ngày). Những đặc điểm cơ bản của 2 nhóm được thể hiện ở cột bên trái của Bảng 1. Nhìn chung, bệnh nhân ở 2 nhóm có những đặc điểm chung tương tự nhau. Mặc dù, tỉ lệ bệnh nhân có tăng huyết áp cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng cùng lúc 2 thuốc so với nhóm dùng lần lượt (59,7% so với 46,8%, p = 0,009), huyết áp tâm thu ban đầu không có sự khác biệt giữa 2 nhóm.

Ở Nhóm 2, 203 bệnh nhân dùng ivabradine trước, sau đó bổ sung Sac/Val (Nhóm 2A) và có 107 bệnh nhân dùng Sac/Val trước (Nhóm 2B). Những đặc điểm cơ bản của nhóm 2A và 2B được thể hiện ở cột bên phải của Bảng 1. Bệnh nhân ở Nhóm 2A và 2B, tương tự nhau về tuổi, giới, các chỉ số siêu âm tim, chức năng thận và bệnh đồng mắc. Huyết áp tâm thu ban đầu thấp hơn đáng kể kèm tần số tim tăng cao đáng kể ở bệnh nhân thuộc Nhóm 2A, so với những bệnh nhân thuộc Nhóm 2B (117,5 ± 19,1 mmHg so với 122,1 ± 19,2 mmHg; P = 0,012 đối với huyết áp; và 90,2 ± 14,1 lần/phút so với 83,8 ± 16,5 lần/phút; P < 0,001 đối với tần số tim).

Bảng 1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu

Thời gian và liều lượng của các thuốc được chỉ định

Ivabradine được khởi đầu ở 122 bệnh nhân (26,3%) không dung nạp chẹn bêta và ở 342 bệnh nhân (73,7%) với nhịp xoang nhanh hơn 70 lần/phút, mặc dù đã dùng chẹn bêta liều cao nhất có thể dung nạp được. Nhìn chung, có tổng cộng 43 bệnh nhân thuộc Nhóm 1 (27,9%) sử dụng cùng lúc Sac/Val và ivabradine, trong khi đó có tổng cộng 96 bệnh nhân thuộc Nhóm 2 (31,0%) sử dụng 1 trong 2 thuốc trước (Sac/Val hoặc ivabradine) sau những đợt nhập viện vì suy tim. Sac/Val được bổ sung ở 37 bệnh nhân Nhóm 2A (18,2%) và ivabradine được bổ sung ở 23 bệnh nhân nhóm 2B (21,5%; P = 0,489) sau những đợt nhập viện vì suy tim.

Ở thời điểm ban đầu, liều hàng ngày của Sac/Val và ivabradine ở Nhóm 1 và Nhóm 2 lần lượt là 116,6 ± 58,3 mg so với 115,0 ± 56,6 mg (P = 0,820) đối với Sac/Val và 8,7 ± 2,6 mg so với 8,7 ± 2,8 mg (P = 0,890) đối với ivabradine. Khi kết thúc theo dõi, liều hàng ngày của ARNI và ivabradine ở 2 nhóm lần lượt là 176,8 ± 89,4 mg so với 190,1 ± 100,7 mg (P = 0,185) đối với ARNI và 9,4 ± 2,4 mg so với 9,0 ± 2,7 mg (P = 0,103) đối với ivabradine. Cách thức điều chỉnh loại thuốc và liều thuốc theo bệnh lý đối với suy tim được thể hiện trong Phần Thông tin bổ sung, Bảng S1. Tương tự, liều các thuốc điều trị suy tim theo khuyến cáo ở các thời điểm khác nhau được thể hiện trong Hình 2.

Tử vong do tim mạch và tái nhập viện vì suy tim

Hình 3 và 4 mô tả đường cong tỉ lệ mới mắc tích lỹ của các biến cố lâm sàng xảy ra trong nghiên cứu. Trong thời gian theo dõi trung bình 27,4 ±10,9 tháng, tỉ lệ mới mắc và/hoặc tái nhập viện ngoài dự định lần đầu là 22,85/100 bệnh nhân-năm và tỉ lệ mới mắc của tái nhập viện ngoài dự định là 16,74/100 bệnh nhân-năm. Bệnh nhân trong Nhóm 1 giảm đáng kể nguy cơ tử vong do tim mạch và/hoặc nhập viện ngoài dự định vì suy tim (16,92/100 bệnh nhân-năm so với 25,70/100 bệnh nhân-năm, HR 0,64; KTC 95% 0,46-0,90; P = 0,01) và tái nhập viện ngoài dự định trước vì suy tim đơn thuần (14,66/100 bệnh nhân-năm so với 17,46/100 bệnh nhân-năm, HR 0,60; KTC 95% 0,42-0,86, P = 0,006) so với Nhóm 2. Nếu các biến cố được thống kê kể từ khi cả Sac/Val và ivabradine được chỉ định, tỉ lệ mới mắc của tử vong do nguyên nhân tim mạch và/hoặc tái nhập viện lần đầu ngoài dự định vì suy tim hoặc tái nhập viện vì suy tim không có sự khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm.

Ở Nhóm 2, tỉ lệ mới mắc của tử vong vì nguyên nhân tim mạch và/hoặc tái nhập viện ngoài dự định lần đầu vì suy tim (26,64/100 bệnh nhân-năm so với 23,57/100 bệnh nhân-năm, P = 0,44) và tái nhập nhập viện ngoài dự định vì suy tim đơn thuần (17,53/100 bệnh nhân-năm so với 17,27/100 bệnh nhân-năm, P = 0,783) là tương tự nhau giữa Nhóm 2A và Nhóm 2B.

Thay đổi huyết áp, tần số tim và các chỉ số siêu âm tim

Trong thời gian ngiên cứu, huyết áp tâm thu không thay đổi đáng kể ở Nhóm 1 và Nhóm 2 (122,1 ± 22,2 mmHg so với 122,0 ± 20,4 mmHg, P = 0,945 trong Nhóm 1; 119,1 ± 19,2 mmHg so với 119,0 ± 17,2 mmHg, P = 0,919 trong Nhóm 2). Ở Nhóm 1, tần số tim giảm từ 88,3 ± 17,6 lần/phút ở thời điểm ban đầu còn 81,0 ± 15,5 lần/phút và ở Nhóm 2 tần số tim từ 88,0 ± 15,5 lần/phút ở thời điểm ban đầu xuống còn 77,6 ± 13,9 lần/phút (P < 0,001 cho cả 2 nhóm). Ở Nhóm 1, chức năng co bóp thất trái cải thiện từ 28,5 ± 7,8% ở thời điểm ban đầu lên 41,3 ± 14,9% và Nhóm 2 từ 28,7 ± 8,1% ở thời điểm ban đầu lên 38,0 ± 12,7% (P < 0,001 cho cả 2 nhóm). Cải thiện chức năng co bóp thất trái cải thiện đáng kể ở Nhóm 1 so với Nhóm 2 (∆LVEF 12,8 ± 12,9% so với 9,3 ± 12,6%, P = 0,007). Thay đổi phần trăm trung bình của LVEF và LVESVi cao hơn đáng kể trong Nhóm 1 so với bệnh nhân trong Nhóm 2 (LVESVi –14,0 ± 24,5% so với –7,3 ± 31,8%, P = 0,026 trong Nhóm 1; LVESVi -26,6 ±  31,9% so với -16,3 ± 40,6%, P = 0,008 trong Nhóm 2).

Ở Nhóm 2, thay đổi chi tiết huyết áp tâm thu, tần số tim và các chỉ số siêu âm tim ở các thời điểm khác nhau được thể hiện ở Bảng 2 và Hình 5, 6. Ở thời điểm ban đầu, huyết áp tâm thu thấp hơn và nhịp tim cao hơn đáng kể ở Nhóm 2A so với Nhóm 2B. Sự thay đổi huyết áp trung bình ở thời điểm 1 và 2 là 4,6 ± 16,5 mmHg ở Nhóm 2A so với – 4,8 ± 17,2 mmHg ở Nhóm 2B (P < 0,001), trong khi đó thay đổi nhịp tim ở Nhóm 1 là -9,1 ± 12,9 lần/phút ở Nhóm 1 và 2,6 ± 16,0 lần/phút ở Nhóm 2B (P < 0,001). Mặt khác, sau khi điều trị với Sac/Val, sự cải thiện LVEF ở Nhóm 2B là 3,6 ± 7,8%, điều này cao hơn đáng kể ở Nhóm 2A (0,7 ± 7,7%, P = 0,002).

Hình 2. Các thuốc điều trị bệnh và liều trong điều trị suy tim ở nhóm bệnh nhân 2 theo thời gian

Từ thời điểm 2 qua 3, bổ sung ivabradine ở Nhóm 2B cho thấy giảm đáng kể tần số tim so với bổ sung Sac/Val ở Nhóm 2A (–11,3 ± 4,2 lần/phút so với –2,2 ± 14,7, P < 0,001). Ngược lại, bổ sung Sac/Val ở Nhóm 2A cho thấy cải thiện đáng kể LVEF so với khi bổ sung ivabradine ở Nhóm 2B (8,3 ± 10,8% so với 5,0 ± 11,0%, P = 0,012). Nhìn chung, sự thay đổi huyết áp tâm thu và tần số tim từ thời điểm ban đầu đến khi kết thúc theo dõi là tương tự giữa hai Nhóm 2A và 2B. Cải thiện LVEF và giảm thể tích thất trái được nhận thấy ở cả 2 nhóm sau khi áp dụng các chiến lược điều trị lần lượt và không có sự khác biệt đáng kể trong mức độ giảm tái cấu trúc thất giữa nhóm 2A và 2B.

BÀN LUẬN

Trong những năm gần đây, có 2 thử nghiệm ngẫu nhiên nổi bật^4,5 và một vài nghiên cứu thế giới thực đã cho thấy các tác dụng có lợi của ivabradine và Sac/Val trong điều trị suy tim^15-18. Hai thuốc này có cơ chế hoạt động khác nhau và đây là lý do để sử dụng cùng lúc cả 2 thuốc này cho 1 bệnh nhân suy tim nếu có chỉ định trên lâm sàng. Tuy nhiên, còn thiếu nghiên cứu trong đánh giá tác dụng hiệu đồng của 2 thuốc mới này trong điều trị suy tim và không có dữ liệu nào được báo cáo về hiệu quả lâm sàng của các kiểu kết hợp 2 thuốc trên.

Hình 3. Đường cong Kaplan-Meier về tỉ lệ tử vong và/hoặc tái nhập viện do suy tim đột ngột lần đầu tiên trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu (hình A, được thu thập từ các thuốc khởi trị hàng đầu tiên; hình B, được thu thập từ kê toa kết hợp sacubitril/valsartan và ivabradine; hình C, bệnh nhân ở nhóm 2A và 2B)

Chiến lược điều trị cùng lúc hay lần lượt 2 thuốc Sacubitril/Valsartan và ivabradine

Tái nhập viện do suy tim là một yếu tố tiên đoán mạnh tử suất ở bệnh nhân suy tim. Do đó, giảm nguy cơ tái nhập viện do suy tim là một mục tiêu trong điều trị^19,20. Cả Sac/Val và ivabradine đều hiệu quả trong điều trị để giảm nhập viện vì suy tim. Trong thử nghiệm PARADIGM-HF, tần suất của tái nhập viện vì suy tim lần đầu ngoài dự định là thấp hơn 21% ở nhóm bệnh nhân điều trị Sac/Val so với bệnh nhân dùng enalapril⁵. Trong thử nghiệm SHIFT, ivabradine giảm nguy cơ tái nhập viện vì suy tim lần thứ 1, thứ 2 và thứ 3 với nguy cơ tương đối giảm 25% tổng số lần tái nhập viện vì suy tim²¹. Ở nghiên cứu này, những bệnh nhân bắt đầu điều trị với Sac/Val và ivabradine cùng lúc giảm đáng kể tỉ lệ tử vong do  tim mạch và hoặc tái nhập viện vì suy tim trong thời gian theo dõi so với những bệnh nhân dùng một trong hai thuốc trước. Đáng chú ý, khi thuốc thứ 2 được thêm vào ở nhóm dùng lần lượt, nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch và/hoặc tái nhập viện do suy tim lần đầu ngoài dự định được so sánh với nhóm dùng cùng lúc. Chúng tôi nhấn mạnh là những bệnh nhân suy tim được chỉ định cả Sac/Val và ivabradine, thời gian bắt đầu 2 thuốc này là một chiến lược tốt hơn để giảm các biến cố xấu trong tương lai.

Suy giảm khả năng co bóp là cơ chế sinh lý bệnh trung tâm của hội chứng suy tim, do đó, giảm tái cấu trúc thất trái là mục tiêu điều trị quan trọng ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu thất trái giảm. Điều trị với ivabradine cho thấy lợi ích kiêm tốn nhưng tăng đáng kể LVEF ở nghiên cứu BEAUTIFUL (2,0 ± 7,0%) và nghiên cứu SHIFT (2,4 ± 7,7%)^8,22. Ở nghiên cứu PROVE-HF, 794 bệnh nhân suy tim từ 78 bệnh viện điều trị ngoại trú ở Hoa Kỳ, nghiên cứu này cũng cho thấy LVEF cải thiện đáng kể với 9,4% sau 12 tháng điều trị với Sac/Val²³. Trong nghiên cứu này, chiến lược điều trị dùng cùng lúc và lần lượt cho thấy vấn đề giảm tái cấu trúc thất trái cải thiện đáng kể, nhưng mức độ cải thiện cao hơn ở nhóm dùng cùng lúc so với dùng lần lượt. Những bằng chứng này gợi ý rằng điều sớm và nhiều thuốc kết hợp trên bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu thất trái giảm có thể mang lại lợi ích tốt hơn trên hồi phục chức năng thất trái.

Hình 4. Đường cong Kaplan-Meier về tỉ lệ tái nhập viện do suy tim đột ngột lần đầu tiên trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu (hình A, được thu thập từ các thuốc khởi trị hàng đầu tiên; hình B, được thu thập từ kê toa kết hợp sacubitril/valsartan và ivabradine; hình C, bệnh nhân ở nhóm 2A và 2B).

Chiến lược điều trị lần lượt: sacubitril/valsartan đầu tiên hay ivabradine đầu tiên

Mặc dù nghiên cứu của chúng tôi gợi ý rằng dự hậu của mô hình sử dụng cùng lúc Sac/Val và ivabradine là tốt hơn so với sử dụng lần lượt ở bệnh nhân có chỉ định cả 2 thuốc này, điều này vẫn có nhiều lợi ích trong thực tế lâm sàng. Do ngày càng xuất hiện nhiều thuốc điều trị suy tim mới, do vậy tăng gánh nặng về kinh tế và giới hạn trong khả năng tiếp cận của hệ thống y tế có thể ảnh hưởng đến vấn đề chỉ định các thuốc này cùng lúc²⁴. Do các đặc điểm lâm sàng khác nhau của bệnh nhân, bác sĩ có thể chỉ định các thuốc điều trị suy tim khác nhau dựa vào tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân suy tim. Trong nghiên cứu này, huyết áp tâm thu ban đầu thấp hơn và tần số tim cao hơn đáng kể ở nhóm sử dụng ivabradine trước so với nhóm bệnh nhân sử dụng Sac/Val trước. Điều này cho thấy bác sĩ lâm sàng có thể nhận thấy tác động xấu của nhịp tim nhanh và có xu hướng sử dụng ivabradine ở bệnh nhân có tần số tim cao và bác sĩ lâm sàng có thể cảm thấy phù hợp khi chỉ định Sac/Val cho những trường hợp bệnh nhân có huyết áp tương đối cao.

Bảng 2. Thay đổi các chỉ số sinh tồn và thông số siêu âm sau khi điều trị với ivabradine và sacubitril/valsartan

Tụt huyết áp là một yếu tố tiên lượng xấu và là rào cản đáng kể cho chỉ định sử dụng và chỉnh liều các thuốc điều trị suy tim trong thực hành lâm sàng. Trong nghiên cứu PARADIGM-HF, mức huyết áp tâm thu thấp hơn trung bình 3,2 ± 0,4 mmHg ở nhóm Sac/Val so với nhóm nhóm enalapril, điều này có thể giới hạn khả năng sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân tụt huyết áp⁶. Trong nghiên cứu, một lý do cho việc không chỉ định Sac/Val có thể là do huyết áp tâm thu ban đầu thấp trong Nhóm 2A. Gần đây, phác đồ quản lý tụt huyết áp ở bệnh nhân có chức năng co bóp thất trái giảm được công bố bởi các chuyên gia Châu Âu. Nếu yếu tố tụt huyết áp không liên quan suy tim được loại trừ, lợi tiểu và các thuốc điều trị theo khuyến cáo suy tim có thể cần giảm ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm kèm tụt huyết áp²⁵.

Thay vì giảm liều thuốc, ivabradine liên quan với tăng áp lực tâm thu trung tâm đo bằng phương pháp trực tiếp và giúp chống lại tình trạng tụt huyết áp¹¹. Những nghiên cứu trước đây cho thấy bổ sung ivabradine có thể cho phép bổ sung thêm thuốc chẹn bêta sau đó và/hoặc cho phép tăng liều chẹn bêta dễ dàng hơn so với thêm một chẹn bêta ngay từ đầu²⁶. Trong nghiên cứu này, tác giả ghi nhận ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu giảm được điều trị với ivabradine đầu tiên, tăng mỗi 5 mmHg huyết áp tâm thu có thể giúp khởi trị và bắt đầu tăng liều Sac/Val. Thậm chí ở bệnh nhân điều trị với Sac/Val đầu tiên, tăng liều thuốc Sac/Val sau khi bổ sung thêm ivabradine mà không có sự thay đổi đáng kể ở huyết áp tâm thu đã được ghi nhận (Hình 2 và Bảng 2).

Hình 5. Sự thay đổi của các thông số siêu âm tim tại những thời điểm điều trị khác nhau ở những mẫu bệnh nhân được kê đơn khác nhau (A) phân suất tống máu thất trái, (B) thể tích cuối tâm trương thất trái (C) thể tích cuối tâm thu thất trái.

Nghiên cứu này đã nêu rõ ưu điểm giúp làm ổn định huyết động của điều trị ivabradine.

Đáng chú ý, kết quả của nghiên cứu này mô tả tác dụng hiệp đồng của ivabradine và Sac/Val. Đánh giá ở thời điểm thứ 2, khi bệnh nhân ở Nhóm 2A đã được điều trị với ivabradine, thêm Sac/Val cho thấy cải thiện LVEF là 8,3 ± 10,8%; trong khi ở Nhóm 2B khi đã điều trị với Sac/Val, thêm ivabradine cũng cho thấy hiệu ứng giảm tần số tim rõ rệt hơn so với Nhóm 2A ở thời diểm điều trị với ivabradine đơn thuần (–11,3 ± 14,2 lần/phút so với –9,1 ± 12,9 lần/phút).

Nghiên cứu này có một số hạn chế. Sau khi khảo sát hơn 1800 bệnh nhân với suy tim phân suất tống máu thất trái giảm, chỉ một phần tư số bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu. Những bệnh nhân được lựa chọn tham gia nghiên cứu này có thể không đại diện cho dân số bệnh nhân suy tim phân suất tống máu thất trái giảm nói chung. Mặc dù những đặc trưng cơ bản nhìn chung, cũng được so sánh ở 2 nhóm, trong nghiên cứu hồi cứu này, chiến lược điều trị được xác định theo mỗi bác sĩ lâm sàng và sai lệch lựa chọn có lẽ là khó tránh khỏi. Các chỉ số về khoảng cách vận động tâm thu của vòng van 3 lá theo trục dọc là hữu ích trong đánh giá chức năng thất phải nói chung và có thể tiên đoán kết cục ở bệnh nhân suy tim. Tuy nhiên, các thông số này không được đánh giá thường qui trong giai đoạn nghiên cứu.

Hình 6. Sự thay đổi của dấu hiệu sinh tồn tại những thời điểm điều trị khác nhau ở những đối tượng bệnh nhân khác nhau (A) huyết áp tâm thu (B) nhịp tim

Như vậy, ở bệnh nhân với suy tim có phân suất tống máu thất trái giảm, chiến lược sử dụng cùng lúc thuốc ivabradine và Sac/Val thay vì chiến lược sử dụng lần lượt 2 thuốc này mang lại kết quả tốt hơn trong giảm các biến cố tử vong do tim mạch và/hoặc tái nhập viện do suy tim trong tương lai, đồng thời còn góp phần giảm tái cấu trúc thất trái nhiều hơn. Ivabradine có tác động đáng kể trong cải thiện huyết động, Sac/Val lại có tác động nhiều hơn trong giảm tái cấu trúc thất trái và bằng chứng về mô hình tác dụng hiệp đồng của 2 thuốc này đã được ghi nhận. Nghiên cứu này đã cho thấy tầm quan trọng của việc điều chỉnh thuốc tối ưu cá thể hoá cho mỗi bệnh nhân suy tim.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007; 93: 1137–1146.
2. Zannad F. Pharmacotherapy in heart failure with reduced ejection fraction during the last 20 years, and the way ahead for precision medicine. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2015; 1: 10–12.
3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, González‐Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P. Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for diagnosing and treating acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the unique contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016; 18: 891–975.
4. Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Pannaux M, Swedberg K. Incremental benefit of drug therapies for chronic heart failure with reduced ejection fraction: a network meta‐analysis. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1315–1322.
5. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost‐Brama A, Lerebours G, Tavazzi L, SHIFT Investigators . Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo‐controlled study. Lancet 2010; 376: 875–885.
6. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR. PARADIGM‐HF Investigators and Committees. Angiotensin‐neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004.
7. Iborra‐Egea O, Gálvez‐Montón C, Roura S, Perea‐Gil I, Prat‐Vidal C, Soler‐Botija C, Bayes‐Genis A. Mechanisms of action of sacubitril/valsartan on cardiac remodeling: a systems biology approach. NPJ Syst Biol Appl 2017; 3: 12.
8. Tardif JC, O’Meara E, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K, SHIFT Investigators . Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodeling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J 2011; 32: 2507–2515.
9. Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Stillitano F, Bouly M, Cerbai E, Mugelli A, Ferrari R. Heart rate reduction with ivabradine prevents the global phenotype of left ventricular remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 300: H366–H373
10. Reil JC, Tardif JC, Ford I, Lloyd SM, O’Meara E, Komajda M, Borer JS, Tavazzi L, Swedberg K, Böhm M. Selective heart rate reduction with ivabradine unloads the left ventricle in heart failure patients. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1977–1985.
11. Rimoldi SF, Messerli FH, Cerny D, Gloekler S, Traupe T, Laurent S, Seiler C. Selective heart rate reduction with ivabradine increases central blood pressure in stable coronary artery disease. Hypertension 2016; 67: 1205–1210.
12. Messerli FH, Rimoldi SF, Bangalore S, Bavishi C, Laurent S. When an increase in central systolic pressure overrides the benefits of heart rate lowering. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 754–762.
13. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, Picard MH, Roman MJ, Seward J, Shanewise JS, Solomon SD, Spencer KT, Sutton MS, Stewart WJ. Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 2005; 18: 1440–1463.
14. Wang CC, Wu CK, Tsai ML, Lee CM, Huang WC, Chou HH, Huang JL, Chi NH, Yen HW, Tzeng BH, Chang WT, Chang HY, Wang CH, Lu YY, Tsai JP, Su CH, Cherng WJ, Yin WH, Tsai CT, Wu YW, Lin JL, Hwang JJ. 2019 Focused update of the guidelines of the Taiwan society of cardiology for the diagnosis and treatment of heart failure. Acta Cardiol Sin 2019; 35: 244–283.
15. Albert NM, Swindle JP, Buysman EK, Chang C. Lower hospitalization and healthcare costs with sacubitril/valsartan versus angiotensin‐converting enzyme inhibitor angiotensin‐receptor blocker in a retrospective analysis of patients with heart failure. J Am Heart Assoc 2019; 8: e011089.
16. Moliner‐Abós C, Rivas‐Lasarte M, Pamies Besora J, Fluvià‐Brugues P, Solé‐González E, Mirabet S, López López L, Brossa V, Pirla MJ, Mesado N, Álvarez‐García J, Roig E. Sacubitril/valsartan in real‐life practice: experience in patients with advanced heart failure and systematic review. Cardiovasc Drugs Ther 2019; 33: 307–314.
17. Chang HY, Feng AN, Fong MC, Hsueh CW, Lai WT, Huang KC, Chong E, Chen CN, Chang HC, Yin WH. Sacubitril/valsartan in heart failure with reduced ejection fraction patients: real‐world experience on advanced chronic kidney disease, hypotension, and dose escalation. J Cardiol 2019; 74: 372–380.
18. Lopatin YM, Cowie MR, Grebennikova AA, Sisakian HS, Pagava ZM, Hayrapetyan HG, Abdullaev TA, Voronkov LG, Chesnikova AI, Tseluyko VI, Tarlovskaya EI, Dadashova GM, Berkinbaev SF, Glezer MG, Koziolova NA, Rakisheva AG, Kipiani ZV, Kurlyanskaya AK. Optimization of heart rate lowering therapy in hospitalized patients with heart failure: insights from the Optimize Heart Failure Care Program. Int J Cardiol 2018; 260: 113–117.
19. Gheorghiade M. Rehospitalization for heart failure: problems and perspectives. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 391–403.
20. Lin AH, Chin JC, Sicignano NM, Evans AM. Repeat hospitalizations predict mortality in patients with heart failure. Mil Med 2017; 182: e1932–e1937.
21. Borer JS, Böhm M, Ford I, Komajda M, Tavazzi L, Sendon JL, Alings M, Lopez‐de‐Sa E, Swedberg K, Investigators SHIFT. Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic systolic heart failure: the SHIFT study. Eur Heart J 2012; 33: 2813–2820.
22. Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, Hildebrandt P, McDonagh T, Gueret P, Parrinello G, Robertson M, Steg PG, Tendera M, Ford I, Fox K, Ferrari R. BEAUTIFUL Echo‐BNP Investigators. Effect of the heart rate reduction by ivabradine on left ventricular remodeling in the echocardiographic substudy of BEAUTIFUL. Int J Cardiol 2011; 146: 408–414
23. Januzzi JL Jr, Prescott MF, Butler J, Felker GM, Maisel AS, McCague K, Camacho A, Piña IL, Rocha RA, Shah AM, Williamson KM, Solomon SD, PROVE‐HF Investigators . Association of change in N‐Terminal Pro‐B‐Type natriuretic peptide following initiation of sacubitril‐valsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction. JAMA 2019; 322: 1–11.
24. Sumarsono A, Vaduganathan M, Ajufo E, Navar AM, Fonarow GC, Das SR, Pandey A. Contemporary patterns of Medicare and Medicaid utilization and associated spending sacubitril/valsartan and ivabradine in heart failure. JAMA Cardiol 2019; 5: 336–339.
25. Cautela J, Tartiere JM, Cohen‐Solal A, Bellemain‐Appaix A, Theron A, Tibi T, Januzzi JL Jr, Roubille F, Girerd N. Management of low blood pressure in ambulatory heart failure with reduced ejection fraction patients. Eur J Heart Fail 2020; 22: 1357–1365.
26. Barry AE, Schukina EV, Samoilova OV, Pricolota OA, Malovichko SI, Pricolota AV, Bagriy EA. The addition of ivabradine to beta‐blocker improves exercise capacity in systolic heart failure patients in a prospective, open‐label study. Adv Ther 2015; 32: 108–119.