Daniel Caldeira, MD, PhD; Pedro Alves da Silva, MD; Fausto J.
Đăng trên tạp chí Stroke. 2023; 54 (6): 1656-1659
TỔNG QUAN
Rung nhĩ là rối loạn nhịp tim dai dẳng phổ biến nhất, hiện ước tính có khoảng 33 triệu người bị rung nhĩ trên toàn thế giới. Sự hình thành huyết khối hoặc cục máu đông do tâm nhĩ co bóp không hiệu quả có thể gây tắc động mạch não dẫn đến đột quỵ, đây là hậu quả chính của rung nhĩ. Do đó, thuốc kháng đông là một liệu pháp rất cần thiết để ngăn ngừa sự hình thành huyết khối và đột quỵ do tắc mạch ở những bệnh nhân này.
Tuy nhiên những loại thuốc kháng đông làm tăng nguy cơ chảy máu, và nguy cơ này được sử dụng như một lập luận chống lại việc sử dụng nó ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ. Để vượt qua những rào cản giả định cho việc sử dụng nhóm thuốc này, một số nghiên cứu trên thuốc kháng vitamin K cho rằng nguy cơ xuất huyết nội sọ (XHNS) chỉ xảy ra 1 lần trên tổng số
295 lần ngã. Thuốc kháng đông đường uống trực tiếp hoặc thuốc kháng đông đường uống không kháng vitamin K cho thấy ít nhất là không thua kém về nguy cơ đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống so với thuốc kháng vitamin K. Thực tế là nhóm thuốc này còn có một số ưu điểm thiết thực và cài thiện sự hài lòng của bệnh nhân bởi không bị ảnh hưởng bởi các tương tác thuốc quan trọng với các loại thuốc hoặc thực phẩm khác và không cần phải theo dõi tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế so với thuốc kháng vitamin K. Thuốc chống đông máu đường uống không đối kháng vitamin K cũng cho thấy cải thiện được tính an toàn, đặc biệt nguy cơ gây chảy máu nặng và XHNS. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhằm mục đích đánh giá tần suất té ngã ở những bệnh nhân rung nhĩ tham gia thử nghiệm RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy – Đánh giá ngẫu nhiên liệu pháp kháng đông dài hạn). Chúng tôi cũng có ý định đánh giá kết quả của bệnh nhân rung nhĩ bị ngã hoặc chấn thương đầu, và tìm hiểu liệu điều trị bằng dabigatran có tương tác với kết quả trong nhóm dân số cụ thể này hay không.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đây là một phân tích hậu kỳ trên dữ liệu của nghiên cứu RE-LY tuân theo hướng dẫn báo cáo của STROBE (Tăng cường báo cáo các nghiên cứu quan sát trong dịch tễ học). RE-LY là một thử nghiệm ngẫu nhiên được thiết kế để so sánh 2 liều dabigatran cố định, mỗi liều được dán nhãn mù khi sử dụng, so với việc sử dụng warfarin nhãn mở ở những bệnh nhân bị rung nhĩ và có nguy cơ đột quỵ cao hơn. Nghiên cứu thu nhận tổng cộng 18113 bệnh nhân được chỉ định dùng một trong 2 liều dabigatran (110 mg hoặc 150 mg) hai lần mỗi ngày hoặc một liều warfarin được điều chỉnh theo tỷ lệ chuẩn quốc tế. Thử nghiệm RE-LY là một thử nghiệm không thua kém nhãn mở nhằm đánh giá tác động của các biện pháp can thiệp đối với đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống. Các bệnh nhân được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình là 2,0 năm.
Trong nghiên cứu này, mục tiêu của chúng tôi là ước tính tần suất bị ngã hoặc chấn thương đầu, được các nhà điều tra báo cáo về tác dụng phụ ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng đông đường uống trong thử nghiệm RE-LY (Hình S1). Mỗi bệnh nhân hoặc người đại diện được ủy quyền hợp pháp của họ cung cấp văn bản đồng ý tham gia thử nghiệm. Sự chấp thuận của hội đồng đánh giá đã đạt được tại mỗi địa điểm / quốc gia đăng ký của thử nghiệm RE- LY. Vì nghiên cứu này chỉ sử dụng phương pháp xác định danh tính nên không cần thêm sự chấp thuận của Hội đồng xét duyệt. Do tính chất nhạy cảm của dữ liệu được thu thập cho nghiên cứu này, các yêu cầu truy cập tập dữ liệu từ các nhà nghiên cứu đủ năng lực được đào tạo về các giao thức bảo mật trên đối tượng là con người có thể được gửi tới Boehringer Ingelheim thông qua kho lưu trữ Vivli.
Dữ liệu ban đầu liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học của bệnh nhân bị ngã/chấn thương đầu được trình bày theo tỷ lệ hoặc phương tiện và được so sánh với bệnh nhân không có biến cố bất lợi này. So sánh giữa các nhóm được thực hiện thông qua phép thử Chi bình phương hoặc phép so sánh T (tuỳ theo loại biến). Phân tích thời gian đến biến cố được thực
hiện bằng cách sử dụng các mô hình nguy cơ theo tỷ lệ Cox và tỷ lệ rủi ro (HR) với 95% khoảng tin cậy đã được báo cáo cho các mô hình biến số đơn lẻ (ngã/chấn thương đầu) và tỷ lệ rủi ro được hiệu chỉnh theo độ tuổi, giới tính, chỉ số khối lượng cơ thể, độ thanh thải creatinine, tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc suy tim và các bệnh đi kèm như tăng huyết áp, tiểu đường, cũng như việc sử dụng thuốc và khi đủ điều kiện để phân bố liều ngẫu nhiên dabigatran hoặc thuốc đối kháng vitamin K (Bảng S1).
Trong phân nhóm bệnh nhân bị ngã, chúng tôi cũng thực hiện phân tích thăm dò đánh giá nguy cơ chảy máu nặng, XHNS và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân được phân bố liều điều trị dabigatran so với warfarin.
Phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm Stata/SE 17.0 (StataCorp). Giá trị P <0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.
KẾT QUẢ
Từ 18 113 bệnh nhân trong nghiên cứu RE-LY, chúng tôi đã xác định được 716 người té ngã, trong đó có một số người bị ngã nhiều lần, chiếm tổng số 974 lần ngã (Hình S1). Trên những bệnh nhân bị ngã, 24% có ngã từ 2 lần trở lên (169 bệnh nhân) và 8% ngã 3 lần trở lên được báo cáo (57 bệnh nhân; Bảng S2). Các đặc điểm cá nhân của 2 quần thể phụ này, bao gồm những người té ngã và những người không té ngã, và sự khác biệt của hai nhóm được mô tả trong bảng 1.
Bảng 1. Đặc điểm chính của nhóm bệnh nhân bị ngã và những người không bị ngã
| Đặc điểm | Nhóm té ngã
(n=716) |
Nhóm không té ngã
(n=17397) |
Giá trị P |
| Tuổi | 75,64 ± 7,32 | 71,22 ± 8,60 | P<0.001 |
| Tuổi > 75 | 439 (61) | 6803 (39) | P<0,001 |
| Nữ giới | 315 (44) | 6283 (36) | P<0,001 |
| BMI | 28,23 ± 5,66 | 28,77 ± 5,80 | P=0,015 |
| Độ thanh thải Creatinine | 64,77 ± 24,05 | 73,24 ± 27,87 | P<0,001 |
| Nhồi máu cơ tim | 134 (19) | 2871 (17) | P=0,12 |
| Đột quỵ | 182 (25) | 3771 (21) | P=0,018 |
| Suy tim | 213 (30) | 5580 (32) | P=0,19 |
| Tiểu đường | 192 (27) | 4029 (23) | P=0,023 |
| Bệnh mạch vành | 249 (35) | 4785 (28) | P<0,001 |
| Tăng huyết áp | 557 (78) | 13726 (79) | P=0,48 |
| Có sử dụng nhóm ƯCMC | 303 (42) | 7820 (45) | P=0,17 |
| Có sử dụng nhóm ƯCTT |
177 (25) |
4159 (24) | P=0,62 |
| Aspirin |
292 (41) |
6861 (39) | P=0,47 |
| Amlodipine |
85 (12) |
1891 (11) | P=0,40 |
| Chẹn Beta |
449 (63) |
10949 (63) | P=0,90 |
| Diltiazem | 90 (13) | 1594 (9) | P=0,002 |
| Lợi tiểu | 396 (55) | 8842 (51) | P=0,019 |
| Chẹn H2 | 51 (7) | 707 (4) | P<0,001 |
| Nhóm PPI | 144 (20) | 2423 (14) | P<0,001 |
| Statin | 363 (51) | 7694 (44) | P<0,001 |
| Verapamil | 40 (6) | 1031 (6) | P=0,71 |
| Cơn rung nhĩ kịch phát | 272(38) | 5671(33) | P=0,003 |
| Dabigatran 110 mg | 232 (32) | 5783 (33) | P=0,64 |
| Dabigatran 150 mg | 214 (30) | 5862 (34) | P=0,03 |
| Dabigatran với cả 2 liều | 446 (62) | 11645 (67) | P=0,01 |
| Wafarin | 270 (38) | 5752 (33) | P=0.01 |
| Digoxin | 182 (25) | 5108 (29) | P=0,023 |
Chú thích: BMI – chỉ số khối cơ thể, ƯCMC – nhóm ức chế men chuyển, ƯCTT – ức chế thụ thể, H2 – thụ thể
histamin-2, PPI – chất ức chế bơm proton.
Khi so sánh cả hai nhóm về kết quả an toàn, tỷ lệ tử vong cao hơn khác biệt có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân bị ngã/chấn thương đầu (10,5% so với 7,4%; P=0,003) cũng như tỷ lệ bị XGNS cao hơn (0,7% so với 3,8%; P<0,001; Hình S2) và chảy máu nặng (6,2% so với 15,2%; P<0,001).
Khi phân tích đa biến bằng phương pháp Cox, té ngã là một yếu tố nguy cơ độc lập đối vớiXHNS (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 5,07 [KTC 95% 3,27–7,80]), chảy máu nặng (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 2,11 [KTC 95% 1,68–2,64]) và tử vong (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 2,71 [KTC 95%, 2,15–3,43]).
Bảng 2. Kết cục lâm sàng ở những bệnh nhân bị té ngã so với những người không bị ngã
| Kết cục lâm sàng | Nhóm té ngã
(n=716) |
Nhóm không té ngã (n=17397) | Giá trị P | Tỷ số nguy cơ (KTC 95%)
té ngã so với không té ngã |
| Tử vong, % | 75 (10,50) | 1296 (7,4) | P = 0,003 | 3,91 (2,51 – 6,10) |
| Xuất huyết nội sọ, % | 27 (3,8) | 130 (0,7) | P < 0,001 | 1,69 (1,35 – 2,13) |
| Chảy máu nặng, % | 109 (15,2) | 1073 (6,2) | P < 0,001 | 2,41 (1,90 – 3,05) |
Mặc dù phân bổ điều trị chống đông máu cho thấy có mối tương quan có ý nghĩa với tỷ lệ té ngã (P tương tác =0,02) với tỷ lệ té ngã thấp hơn ở nhóm dabigatran, nhưng cũng có sự khác biệt về kết cục an toàn, liên quan đến việc phân bổ điều trị kháng đông (Bảng S3). Bệnh nhân dùng dabigatran có nguy cơ bị XHNS thấp hơn so với bệnh nhân điều trị bằng warfarin, sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn (Bảng S4 và S5): tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh Dabigatran 0,41 [KTC 95% 0,18–0,95]; dabigatran 110 mg 0,59 [KTC 95%, 0,23–1,49]; dabigatran 150 mg 0,24 [KTC 95%, 0,07–0,86]; Bảng S2. Mặc dù có những dữ liệu này, ước tính về biến cố chảy máu nặng của Dabigatran so với Warfarin ở phân nhóm này không có ý nghĩa thống kê (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh Dabigatran 0,81 [KTC 95% 0,52–1,26]; dabigatran 110 mg 0,77 [KTC 95% CI 0,45– 1,33]; Dabigatran 150 mg 0,77 [KTC 95%, 0,45–1,33]).
BÀN LUẬN
Độ an toàn và hiệu quả của thuốc kháng đông mới là một chủ đề được thảo luận rất nhiều trong thập kỷ qua, với một số thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát quan trọng cho thấy những bằng chứng thuận lợi trong việc ngăn ngừa thuyên tắc động mạch và tĩnh mạch khi so sánh với thuốc kháng vitamin K. Dữ liệu liên quan đến sự an toàn ở những bệnh nhân bị té ngã vẫn cần thiết để hiểu những nhu cầu chưa được đáp ứng và những nghi ngờ về việc quản lý thuốc kháng đông trong quần thể bệnh nhân này. Một trong những phát hiện chính là khoảng 4% bệnh nhân rung nhĩ có ít nhất 1 lần bị ngã hoặc chấn thương đầu được báo cáo trong cuộc thử nghiệm. Tỷ lệ những bệnh nhân này tử vong là 10,5%, 15% bị chảy máu nặng và 4% bị XHNS.
Té ngã là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tử vong, XHNS và chảy máu nặng. Những người bị ngã thường lớn tuổi hơn, chủ yếu là nữ giới, có chỉ số khối cơ thể thấp hơn, có thể liên quan đến tình trạng thiểu dưỡng cơ, sức mạnh cơ bắp kém, khả năng giữ thăng bằng thấp và yếu ớt. Họ cũng được dự đoán có khả năng cao có gánh nặng mắc các bệnh đi kèm cao hơn, cụ thể là bệnh thận mãn tính, đột quỵ trước đó, tiểu đường và bệnh động mạch vành, những bệnh này càng làm suy giảm khả năng thể chất. Tuy nhiên, ngã vẫn là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tử vong và xuất huyết nặng ngay cả sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ này.
XHNS là một trong những biến chứng đáng sợ nhất, với những tác động thần kinh tiềm ẩn nghiêm trọng. Với thực tế là hầu hết bệnh nhân dùng thuốc kháng đông đều lớn tuổi và có các yếu tố nguy cơ chính dẫn đến té ngã, sự an toàn là nền tảng cho sự thành công của phương pháp điều trị và sự tuân thủ điều trị.
Ngoài việc đánh giá tỷ lệ tử vong và xuất huyết nặng liên quan đến ngã, phân tích hậu kỳ về thử nghiệm RE-LY này còn nhằm tìm hiểu tính an toàn của dabigatran trong bối cảnh này.
Trong số những bệnh nhân được báo cáo bị ngã hoặc chấn thương đầu, có tín hiệu bảo vệ về tính an toàn của dabigatran đối với nguy cơ XHNS khi so sánh với bệnh nhân dùng warfarin. Mặc dù có xu hướng hướng tới tác dụng bảo vệ trong chảy máu nặng sau khi ngã với dabigatran, nhưng mối liên hệ như vậy không có ý nghĩa thống kê. Một giả thuyết khả thi dựa trên việc giảm nguy cơ chảy máu do nguy cơ xuất huyết tiêu hóa, vốn tăng lên ở nhóm dabigatran trong phân tích chính của RE-LY, đặc biệt với liều 150 mg.
Điều đáng chú ý là tỷ lệ bị XHNS tuyệt đối xảy ra xấp xỉ 1 người cho mỗi 20 người ngã/chấn thương đầu. Con số này thấp hơn nhiều so với những dữ liệu trước đó, nhưng phân tích của chúng tôi chắc chắn báo cáo có chọn lọc/độ lệch nghiêm trọng, có nghĩa là có lẽ các nhà điều tra chỉ báo cáo những ca ngã/chấn thương đầu nghiêm trọng nhất (do bệnh nhân tự báo cáo hoặc dẫn đến cần nhu cầu được hỗ trợ y tế). Điều này có nghĩa là số lượng bệnh nhân “cần thiết” để xảy ra XHNS có thể cao hơn, đồng thời cũng thừa nhận rằng 1 quý có thể có 2 lần ngã hoặc nhiều hơn được báo cáo. Việc đưa vào chấn thương đầu cũng dẫn đến khả năng đánh giá quá cao rủi ro té ngã thuần túy. Tuy nhiên, chúng tôi nghĩ rằng những dữ liệu này là thông tin hữu ích cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân.
Điều quan trọng cần nhấn mạnh là trong số các nguy cơ sai lệch vốn có của phân tích hậu kỳ này, không thể tìm ra nguyên nhân của cú ngã và việc duy trì/ngừng sử dụng thuốc kháng đông đường uống không được xác định chắc chắn. Do những ưu điểm của thuốc kháng đông đường uống không đối kháng vitamin K so với warfarin ở những bệnh nhân có thể dùng cả hai loại thuốc, chúng ta không mong đợi rằng các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát mạnh mẽ có thể được tiến hành để trả lời câu hỏi này.
KẾT LUẬN
Ở nhóm dân số này, nguy cơ té ngã rất quan trọng và có tiên lượng xấu hơn, làm tăng XHNS và chảy máu nặng. Những bệnh nhân bị ngã và đang dùng dabigatran có thể có nguy cơ XHNS thấp hơn so với những bệnh nhân dùng thuốc chống đông warfarin, nhưng phân tích này chỉ mang tính thăm dò.
