Hiệu quả và tính an toàn của Stent phủ thuốc thế hệ mới so với Stent thường ở bệnh nhân bệnh mạch vành – Cập nhật kết quả thử nghiệm Norstent

Can thiệp mạch vành qua da (CTMVQD) với đặt stent phủ thuốc hoặc stent thường đã trở thành một trong những thủ thuật điều trị được thực hiện nhiều nhất trong y khoa [1].

ThS.BS TRẦN CÔNG DUY

Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Hàng triệu bệnh nhân trên khắp thế giới được đặt stent mạch vành mỗi năm [1],[2]. Stent phủ thuốc được chứng minh hiệu quả trong phòng ngừa tái hẹp so với stent thường [1], và stent phủ thuốc thế hệ mới có thể làm giảm tỉ lệ huyết khối stent so với stent thế hệ thứ nhất [3-8]. Lợi ích liên quan sử dụng stent phủ thuốc thế hệ mới có thể làm giảm tỉ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim [7-10].

Mặc dù stent phủ thuốc thế hệ mới tốt hơn stent thế hệ thứ nhất nhưng chứng cứ thiên về stent phủ thuốc thế hệ mới so với stent thường có thể không mạnh như mọi người đã nghĩ. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có hạn chế về tính tổng quát và độ mạnh thống kê do tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân và cở mẫu [7],[8],[13]. Các phân tích gộp đã sử dụng chứng cứ gián tiếp từ các thử nghiệm không so sánh trực tiếp stent phủ thuốc thế hệ mới với stent thường [9],[14],[15] và dữ liệu sổ bộ có thể đưa ra kết luận không chính xác do sai lệch và yếu tố gây nhiễu [6],[12],[16],[17].

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên NORSTENT đã cung cấp thêm chứng cứ khách quan về nguy cơ và lợi ích dài hạn của stent phủ thuốc thế hệ mới so với stent thường ở bệnh nhân bệnh mạch vành được can thiệp mạch vành qua da. Bài báo này sẽ trình bày phương pháp nghiên cứu, kết quả cũng như đưa ra một số bàn luận về thử nghiệm này.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

NORSTENT (the Norwegian Coronary Stent Trial) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm được thực hiện ở 8 trung tâm can thiệp mạch vành qua da ở Na Uy. Từ 15/9/2008 đến 14/2/2011, tất cả bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành qua da ở Na Uy được đánh giá chọn vào. Tiêu chuẩn chọn bệnh là nam và nữ ít nhất 18 tuổi có đau thắt ngực ổn định hoặc hội chứng mạch vành cấp, có sang thương ở động mạch vành nguyên thủy hoặc cầu động mạch vành (có thể đặt stent phủ thuốc hoặc stent thường), có mã số chứng minh quốc gia Na Uy, có thể giao tiếp bằng tiếng Na Uy và đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành, có sang thương chỗ chia đôi cần điều trị bằng kỹ thuật hai stent, có bệnh lý nội khoa nặng ngoài bệnh mạch vành với thời gian sống dưới 5 năm, đang tham gia thử nghiệm ngẫu nhiên khác, có tác dụng phụ không dung nạp với bất kỳ thuốc được sử dụng trong CTMVQDhoặc chống chỉ định với liệu pháp kháng tiểu cầu kép dài hạn hoặc đã được kê đơn warfarin hoặc không thể tuân thủ đề cương thử nghiệm.

Các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỉ số 1:1 nhận stent phủ thuốc hoặc stent thường sau khi chụp mạch vành chẩn đoán và trước CTMVQD. Mỗi bệnh nhân có thể được đặt nhiều stent nếu phù hợp lâm sàng; đề cương nghiên cứu xác định chỉ stent thuộc loại phân nhóm ngẫu nhiên mới được đặt cho bệnh nhân. Bệnh nhân, thủ thuật viên và bác sĩ lâm sàng biết loại stent đặt cho bệnh nhân. CTMVQDđược thực hiện theo kỹ thuật chuẩn với đánh giá của của thủ thuật viên. Loại stent giống nhau (dựa vào phân nhóm ngẫu nhiên) được sử dụng ở bệnh nhân với nhiều sang thương và thủ thuật nhiều giai đoạn. Tất cả bệnh nhân ở hai nhóm được kê đơn aspirin 75 mg/ngày vô hạn định và clopidogrel 75 mg/ngày trong 9 tháng sau thủ thuật bất kể nhóm ngẫu nhiên hoặc chỉ định CTMVQD. Các thuốc dự phòng thứ phát được kê đơn theo các khuyến cáo hiện hành. Các thủ thuật được khuyến khích sử dụng loại stent đã phân nhóm nếu thực hiện lại CTMVQDtrong quá trình theo dõi. Tái hẹp trong stent có thể được điều trị bằng phương pháp nong mạch vành bằng bóng, bóng có đầu cắt, stent phủ thuốc hoặc phối hợp các phương pháp này theo đánh giá của của thủ thuật viên.

Các bệnh nhân được theo dõi lâm sàng theo thực hành hàng ngày tại các trung tâm. Không có các lần khám theo dõi theo đề cương và không thực hiện chụp mạch vành theo dõi thường quy. Bản câu hỏi chất lượng cuộc sống được đánh giá ở mẫu đại diện 941 bệnh nhân (10%) lúc đầu và gửi thư đến tất cả bệnh nhân vào 6, 12, 24, 36, 48 và 60 tháng. Tình trạng sức khỏe và chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng bộ câu hỏi đau thắt ngực Seattle, khảo sát 19 mục, đo lường 5 lĩnh vực sức khỏe liên quan bệnh mạch vành: giới hạn thể lực, sự ổn định đau thắt ngực, tần suất đau thắt ngực, sự hài lòng điều trị và chất lượng cuộc sống. Mỗi lĩnh vực có tổng điểm từ 0 đến 100 với điểm, điểm số cao hơn cho thấy ít triệu chứng hơn và tình trạng sức khỏe tốt hơn.

Kết cục chính là tổ hợp của tử vong do mọi nguyên và nhồi máu cơ tim nguyên phát không tử vong với thời gian theo dõi trung vị 5 năm. Kết cục phụ là các thành phần tử vong, nhồi máu cơ tim nguyên phát và chu phẫu và đột quỵ tử vong và không tử vong, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, lặp lại tái thông sang thương đích, mạch vành đích hoặc không phải mạch vành đích bằng CTMVQD hoặc phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, huyết khối stent, xuất huyết nặng và chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe.

Để tính cở mẫu, nhóm nghiên cứu ước đoán tỉ lệ kết cục chính 5 năm là 17%. Số bệnh nhân dự định nhận vào là 8.000 với thời gian theo dõi trung vị 5 năm. Vì tử vong trong nhóm nghiên cứu thấp hơn dự đoán,vào tháng 3/2010, Ủy ban điều hành quyết định tăng cở mẫu lên 9.000 bệnh nhân và theo dõi tất cả bệnh nhân đến 31/12/2014. Trị số P < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Từ 15/9/2008 đến 14/2/2011, 20.663 bệnh nhân trải qua CTMVQD ở Na Uy. Trong 12.425 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nhận bệnh, 9.013 (72,5%) bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên. Hai nhóm nghiên cứu được cân đối tốt về hầu hết đặc điểm lâm sàng (Bảng 1), mặc dù không cân đối về tổng chiều dài stent, loại sang thương và tỉ lệ sang thương ở cầu động mạch vành. Ở nhóm đặt stent phủ thuốc, 82,9% bệnh nhân nhận stent phủ everolimus và 13,1% nhận stent phủ zotarolimus. Tất cả bệnh nhân ở nhóm stent thường được đặt dụng cụ với khung mỏng.

Thời gian theo dõi trung vị là 59 tháng (1 ngày – 76 tháng). Không có bệnh nhân bị mất theo dõi do tử vong nhưng có 5 bệnh nhân không chắc chắn hoàn thành theo dõi lâm sàng. Tỉ lệ trả lời bản câu hỏi chất lượng cuộc sống là 91% vào 6 tháng, 88% vào 1 năm, 84% vào 2 năm, 82% vào 3 năm, 80% vào 4 năm và 78% vào 5 năm.

Tại thời điểm 6 năm, tỉ lệ tổ hợp kết cục chính của tử vong do mọi nguyên nhân và nhồi máu cơ tim nguyên phát không tử vong là 16,6% ở nhóm stent phủ thuốc và 17,1% ở nhóm stent thường (tỉ số nguy cơ (TSNC) 0,98; khoảng tin cậy (KTC) 0,88 – 1,09, P = 0,66) (Bảng 2 và Hình 1). Không có sự khác biệt ý nghĩa giữa hai nhóm về kết cục chính sau khi hiệu chỉnh sự mất cân đối đặc điểm ban đầu về tình trạng hút thuốc lá, tăng huyết áp, tiền sử nhồi máu cơ tim, loại sang thương đích và tổng chiều dài stent. Các kết quả về kết cục chính phù hợp ở các phân nhóm theo đặc điểm dân số, lâm sàng, sang thương và thủ thuật.

Không có sự khác biệt ý nghĩa giữa hai nhóm về tỉ lệ của từng thành phần trong kết cục chính. Hai nhóm không khác biệt ý nghĩa về tỉ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch, mạch máu hoặc không do tim mạch, tỉ lệ đột quỵ hoặc tỉ lệ nhập viện do đau thắt ngực không ổn định.

Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, tỉ lệ tích lũy nhồi máu cơ tim nguyên phát là 11,4% ở nhóm stent phủ thuốc và 12,5% ở nhóm stent thường (TSNC 0,91; KTC 95% 0,8 – 1,03; P = 0,14) (Bảng 2). Tỉ lệ biến cố nhồi máu cơ tim chu phẫu lần lượt là 3,4% và 3,8% (TSNC 0,83; KTC 95% 0,66 – 1,04; P = 0,10). Hai nhóm không khác biệt ý nghĩa về tổ hợp kết cục bao gồm kết cục chính cộng với nhồi máu cơ tim chu phẫu. Tỉ lệ tử vong vào ngày 28 là 16% sau nhồi máu cơ tim nguyên phát so với 1% sau nhồi máu cơ tim chu phẫu.

Tỉ lệ tái thông mạch vành trong 6 năm là 16,5% ở nhóm stent phủ thuốc và 19,8% ở nhóm stent thường; giảm nguy cơ tuyệt đối 3,3% (TSNC 0,76; KTC 95% 0,69 – 0,85; P < 0,001) (Bảng 2 và Hình 1). Dựa vào kết quả này, cần 30 bệnh nhân được điều trị với stent phủ thuốc để phòng ngừa 1 trường hợp lặp lại tái thông mạch vành. Sự khác nhau về tái thông mạch vành giữa hai nhóm là do tỉ lệ tái thông sang thương đích thấp hơn ở nhóm stent phủ thuốc..

Tỉ lệ huyết khối stent thấp ở hai nhóm – 0,8% ở nhóm stent phủ thuốc và 1,2% ở nhóm stent thường (P = 0,0498); tỉ lệ xuất huyết BARC 3, 4 hoặc 5 lần lượt là 5,5% và 5,6%. Các chỉ số tình trạng sức khỏe và chất lượng cuộc sống không khác nhau ý nghĩa giữa hai nhóm trong thời gian theo dõi (Hình 2).

Hình 1. Các kết cục lâm sàng. A: Kết cục chính. B: Tử vong do mọi nguyên nhân. C: Tái thông mạch vành (can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu động mạch vành). D: Huyết khối stent.

Hình 2. Điểm số trung bình của tình trạng sức khỏe được đánh giá bằng bộ câu hỏi đau thắt ngực Seattle (Chụp từ tài liệu gốc). A: Giới hạn thể lực. B: Sự ổn định đau thắt ngực. C: Tần suất đau thắt ngực. D: Sự hài lòng điều trị. E. Chất lượng cuộc sống.

BÀN LUẬN

Trong nghiên cứu NORSTENT, không có sự khác biệt ý nghĩa giữa stent phủ thuốc và stent thường về tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhồi máu cơ tim nguyên phát không tử vong trong 6 năm theo dõi. Tỉ lệ lặp lại tái thông mạch vành thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm stent phủ thuốc, cho thấy tính lâu dài của tác dụng này hơn 6 năm. Tỉ lệ huyết khối stent thấp ở cả hai nhóm và có vẻ thấp hơn ở nhóm stent phủ thuốc (P = 0,0498). Loại stent không có ảnh hưởng ý nghĩa lên chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng bộ câu hỏi đau thắt ngực Seattle. Thử nghiệm này so sánh hiệu quả của stent phủ thuốc so với stent thường ở một nhóm lớn bệnh nhân và thực hiện trong tình trạng chăm sóc thế giới thực, ủng hộ tính khái quát của các kết quả.

Thử nghiệm BASKET-PROVE (the Basel Stent Kosten Effektivitats-Prospective Validation Examination) [13] gồm có 2.314 bệnh nhân trải qua CTMVQD, không phát hiện sự khác biệt giữa stent phủ thuốc và stent thường về tỉ lệ tử vong hoặc nhồi máu cơ tim trong 2 năm theo dõi, mặc dù nhóm stent phủ thuốc có tỉ lệ tái thông mạch vành đích thấp hơn.Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu đó gồm các bệnh nhân cần đặt các stent mạch vành lớn hơn. Trong thử nghiệm EXAMINATION (the Everolimus-Eluting Stent versus Bare-Metal Stent in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction) [7] gồm 1.504 bệnh nhân, stent phủ thuốc everolimus thế hệ thứ hai không làm giảm kết cục chính của tử vong do mọi nguyên  nhân, nhồi máu cơ tim tái phát hoặc tái thông mạch vành vào 1 năm, nhưng tỉ lệ huyết khối stent và tái thông mạch vành sang thương đích thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm stent phủ thuốc. Tại thời điểm 5 năm [8], kết cục chính thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm stent phủ thuốc, lợi ích này chủ yếu là do tỉ lệ tử vong không do tim thấp hơn, nhưng tỉ lệ huyết khối stent thấp hơn không ý nghĩa.

Tỉ lệ huyết khối stent ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất cao hơn stent thường [4], và tính an toàn dài hạn của stent phủ thuốc là một điều lo lắng. Thử nghiệm NORSTENT góp phần vào nguồn chứng cứ rằng stent phủ thuốc thế hệ mới có thể có nguy cơ huyết khối stent thấp hơn stent thường [5-10], và chứng minh tác dụng này kéo dài trong thời gian theo dõi. Tuy nhiên, tỉ lệ lặp lại tái thông mạch vành thấp hơn và huyết khối stent có xu hướng thấp hơn ở nhóm stent phủ thuốc không dẫn đến sự khác biệt về kết cục chính hoặc chất lượng cuộc sống, điều này có thể do tỉ lệ tái hẹp và huyết khối stent thấp ở hai nhóm nghiên cứu.

Nghiên cứu NORSTENT có một số hạn chế. Đây là một thử nghiệm nhãn mở mặc dù tất cả các kết cục được đánh giá bởi ủy ban gồm các thành viên không biết về việc phân nhóm ngẫu nhiên. Dữ liệu chất lượng cuộc sống nên được giải thích thận trọng vì bộ câu hỏi đau thắt ngực Seattle có thể không đủ nhạy để đánh giá việc đặt stent. Kết cục chính không bao gồm nhồi máu cơ tim chu phẫu. Tuy nhiên, theo các nghiên cứu khác, nhồi máu cơ tim chu phẫu có ít ý nghĩa tiên lượng hơn nhồi máu cơ tim nguyên phát.

KẾT LUẬN

Tóm lại, qua việc đánh giá các kết cục lâm sàng ở 9.013 bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định hoặc không ổn định, nghiên cứu NORSTENT không phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ tử vong hoặc nhồi máu cơ tim nguyên phát giữa các bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc và nhóm đặt stent thường trong thời gian theo dõi 6 năm. Chất lượng cuộc sống không khác nhau có ý nghĩa ở hai nhóm. Tuy nhiên, tỉ lệ lặp lại tái thông mạch vành thấp hơn ở nhóm stent phủ thuốc. Tỉ lệ huyết khối stent thấp ở cả hai nhóm và có xu hướng thấp hơn ở nhóm stent phủ thuốc. Thử nghiệm này đã đóng góp thêm chứng cứ về hiệu quả và tính an toàn của stent phủ thuốc thế hệ mới so với stent thường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Stefanini GG, Holmes DR Jr. Drug- eluting coronary-artery stents. N Engl J Med  2013; 368: 254-65.
2.    Prasad A, Herrmann J. Myocardial infarction due to percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2011; 364: 453- 64.
3.    Nordmann AJ, Briel M, Bucher HC. Mortality in randomized controlled trials comparing drug-eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta- analysis. Eur Heart J  2006; 27: 2784-814.
4.    Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first- generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation 2007; 115: 1440-55.
5.    Jensen LO, Thayssen P, Christiansen EH, et al.  Safety and efficacy of everolimus- versus sirolimus-eluting stents: 5-year results from SORT OUT IV. J Am Coll Car- diol 2016; 67: 751-62.
6.    Sarno G, Lagerqvist B, Fröbert O, et al. Lower risk of stent thrombosis and reste- nosis with unrestricted use of new generation drug-eluting stents: a report from the nationwide Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR). Eur Heart J 2012; 33: 606-13.
7.    Sabaté M, Cequier A, Iñiguez A, et al. Everolimus-eluting stent versus bare-metal stent in ST-segment elevation myocardial infarction (EXAMINATION): 1 year results of a randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1482-90.
8.    Sabaté M, Brugaletta S, Cequier  A, et al. Clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with everolimus-eluting stents versus bare-metal stents (EXAMINATION): 5-year results of a randomised trial. Lancet 2016;387:357-66.
9.    Palmerini T, Biondi-Zoccai G, Della Riva D, et al. Stent thrombosis with drug- eluting and bare-metal stents: evidence from a comprehensive network meta- analysis. Lancet 2012;379:1393-402.
10.    Bhatt DL. EXAMINATION of new drug-eluting stents — top of the class! Lancet 2012; 380: 1453-5.
11.    Alfonso F, Fernandez C. Second-generation drug-eluting stents. Moving the field forward. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 26-9.
12.    Räber L, Magro M, Stefanini GG, et al. Very late coronary stent thrombosis of a newer-generation everolimus-eluting stent compared with early-generation drug- eluting stents: a prospective cohort study. Circulation 2012; 125: 1110-21.
13.    Kaiser C, Galatius S, Erne P, et al. Drug-eluting versus bare-metal stents in large coronary arteries. N Engl J Med 2010; 363: 2310-9.
14.    Bangalore S, Kumar S, Fusaro M, et al. Short- and long-term outcomes with drug- eluting and bare-metal coronary stents: a mixed-treatment comparison analysis of 117762 patient-years of follow-up from randomized trials. Circulation 2012; 125: 2873-91.
15.    Palmerini T, Biondi-Zoccai G, Della Riva D, et al. Clinical outcomes with drug-eluting and bare-metal stents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: evidence from a comprehensive network meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:496-504.
16.    Venkitachalam L, Lei Y, Magnuson EA, et al. Survival benefit with drug-eluting stents in observational studies: fact or artifact? Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011; 4: 587-94.
17.    Stone GW, Pocock SJ. Randomized trials,  statistics,  and  clinical  inference. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 428-31.
18.    Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation 2007; 115: 2344-51.
19.    Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011; 123: 2736-47.
20.    Spertus JA, Winder JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 333-41.
21.    Weintraub WS, Spertus JA, Kolm P, et al. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2008; 359: 677-87.