Người dịch: ThS. BS. VÕ THÀNH NAM
Khoa Nội Thần Kinh, Bệnh viện An Bình
Tóm tắt
Để kiểm tra tính hiệu quả và tính an toàn của phối hợp thuốc Indapamide tác dụng kéo dài kết hợp với Amlodipine so sánh với phối hợp thuốc enalapril và amlodipine ở bệnh nhân lớn hơn hay bằng 65 tuổi và không kiểm soát được huyết áp (HA) với đơn trị liệu, một phân tích sâu của nghiên cứu NESTOR (Natrilix SR và Enalapril ở bệnh nhân Tăng huyết áp có đái tháo đường type 2 có vi đạm niệu. Nghiên cứu NESTOR phân nhóm ngẫu nhiên 570 bệnh nhân (BN) (mẫu= 197 người tuổi ≥ 65) có tăng HA (HA tâm thu từ 140-180 trên HA tâm trương < 110 mmHg) vào nhóm điều trị Indapamide SR 1.5 mg hoặc enalapril 10 mg. Nếu huyết áp mục tiêu (< 140/85 mmHg) không đạt được sau 6 tuần, amlodipine 5 mg được thêm và tăng liều tới 10 mg nếu cần thiết. Tổng 107 BN ≥ 65 tuổi được dùng thuốc phối hợp (53 BN dùng indapamide SR/amlodipine và 54 bn dùng enalapril/amlodipine). Tăng liều amlodipine xảy ra ở 22 và 24 BN ở lần lượt 2 nhóm. Ở tuần thứ 52, độ giảm HA tâm thu trung bình (± độ lệch chuẩn) ở nhóm indapaminde SR/amlodipine nhiều hơn so với enalapril/amlodipine có ý nghĩa thống kê là 6.2 ± 2.7 mmHg (P=0.02). Indapaminde SR/amlodipine còn liên quan tới tỷ lệ đáp ứng HA tốt hơn (88% so với 75%). Cả 2 nhóm thuốc đều dung nạp tốt. Indapaminde SR/amlodipine có thể hiệu quả hơn so với enalapril/amlodipine trong việc hạ HA tâm thu ở BN lớn hơn hay bằng 65 tuổi có tăng HA.
1. Giới thiệu
Tỷ lệ hiện mắc của THA tăng theo tuổi và được ước tính lên tới 65% ở dân số ≥ 60 tuổi. Với dân số đang già đi, tỷ lệ này được kỳ vọng còn tăng nữa. Xơ cứng động mạch ở các động mạch lớn thì thường gặp ở người cao tuổi và là tác nhân cho việc tăng tốc độ dòng chảy gây tàn phá cấu trúc của động mạch. Hệ quả, gây tăng HA tâm thu và giảm HA tâm trương, gây ra kiểu tăng HA đặc trưng ở người cao tuổi. Hậu quả người cao tuổi có tăng HA tăng huyết áp tâm thu và hạ huyết áp tâm trương khi so sánh với tăng HA ở người trẻ.
Dân số lớn tuổi là yếu tố nguy cơ của đột quỵ và suy giảm nhận thức, là yếu tố nguy cơ này tăng khi có sự hiện diện của tăng HA. Trong nghiên cứu của Framingham, tăng HA tăng nguy cơ của đột quỵ lên 2 lần ở BN cao tuổi. Ở tuổi 65, nguy cơ đột quỵ được xác định là 15% ở BN tăng HA và 7% ở BN không tăng HA. Rất nhiều các nghiên cứu có giới hạn tuổi trên khi chọn mẫu hoặc không có cho tuổi cụ thể, nên dữ liệu khoa học về hiệu quả hạ áp ở người cao tuổi còn hạn chế. Tuy nhiên, hiện nay có nhiều bằng chứng mạnh cho thấy việc hạ áp ở người cao tuổi sẽ cải thiện được tiên lượng về các biến cố tim mạch. Đối với người cao tuổi có nhiều khó khăn và thách thức để điều trị THA, và tỉ lệ kiểm soát huyết áp còn thấp (chỉ 54% ở bn ≥ 60 tuổi), cho thấy sự cấp thiết của phương pháp điều trị hạ áp hiệu quả cho nhóm dân số này. Do nồng độ của renin hoạt động thấp ở người cao tuổi, việc sử dụng các thuốc tác dụng trên hệ renin-angiotensin có thể không hiệu quả trên nhóm dân số này, và nhóm thuốc huyết áp tác dụng lên nhiều con đường, như lợi tiểu và úc chế kênh calci (CCB), có thể là lựa chọn hiệu quả.
Thực vậy, các nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng lớn thực hiện ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi với tăng HA tâm thu đơn độc như nghiên cứu SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program và nghiên cứu SYST-EUR: Systolic Hypertension in Europe, trong đó điều trị chủ yếu bằng nhóm lợi tiểu hay CCB đã chứng minh hiệu quả trong điều trị HA nhóm dân số này, cũng như là bằng chứng quan trong để hai nhóm thuốc huyết áp này được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay ở các Hướng dẫn điều trị tang HA của Châu Âu. Rất ít nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phối hợp một nhóm thuốc lợi tiểu thiazide với nhóm thuốc CCB ở BN cao tuổi. Mục tiêu của phân tích sâu này là đánh giá hiệu quả và an toàn của phối hợp nhóm indapaminde SR/amlodipine so sánh với phối hợp enalapril/amlodipine ở dân số ≥ 65 tuổi trong nghiên cứu NESTOR (Natrilix SR và Enalapril ở BN tăng HA đái tháo đường type 2 có vi đạm niệu).
2. Phương Pháp Nghiên Cứu
Dân số và phương pháp nghiên cứu của nghiên cứu NESTOR được mô tả cụ thể trong bài khác. Tóm gọn lại, nghiên cứu NESTOR là nghiên cứu đối chứng, ngẫu nhiên, mù đôi, trong 1 năm ở 570 người tuổi từ 35 tới 80 với tăng HA nhẹ hay trung bình, BN có đái tháo đường type 2 đã kiểm soát (bằng chế độ dinh dưỡng và hoặc uống đơn trị liệu hay phối hợp nhiều loại thuốc hạ đường huyết mà không thay đổi liệu trình điều trị trong vòng 3 tháng), trong dân số nghiên cứu này, có 197 người (35%) có sự hiện diện kéo dài của vi đạm. Tăng HA nhẹ tới trung bình được định nghĩa là HA tâm thu từ 140 tới dưới 180 mmHg và HA tâm trương < 110 mmHg. Tiêu chuẩn loại trừ chính là chỉ số khối cơ thể > 40 kg/m2, rối loạn nhịp thất, creatinine huyết thanh > 150 µmol/L, kali < 3.5 hay lớn hơn 5.5 mmol/L, acid uric > 536 µmol/L, tiểu máu hay có bạch cầu niệu. Sau 4 tuần khởi động với giả dược, BN được phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi vào nhóm điều trị indapamide SR 1.5 mg hay nhóm điều trị enalapril 10 mg. BN không đạt HA mục tiêu (140/85 mmHg) sau 6 tuần đơn trị liệu được thêm amlodipine 5 mg, và được theo dõi thêm 6 tuần và tăng liều amlodipine lên 10 mg nếu cần. Điều chỉnh thuốc điều trị đái tháo đườngđược cho phép từ tuần thứ 6 của nghiên cứu. Phân tích sâu của nghiên cứu NESTOR này phân tích tất cả BN ≥ 60 tuổi không kiểm soát HA với đơn trị liệu và được thêm amlodipine. Nghiên cứu này được thực hiện theo chỉ dẫn của Good Clinical Practive và được chấp thuận bởi các hội đồng y đức ở các quốc gia nghiên cứu (Argentina, Bỉ, Brazil, Đan mạch, Phần lan, Pháp, Hungary, Israel, Mexico, Ba Lan, Bồ đồ nha, Romania, Liên bang Nga, Tây Ban Nha, Hà Lan, Vương quốc Anh và Venezuela). Mỗi bệnh nhân được điền vào phiếu chấp thuận trước khi được đưa vào nghiên cứu.
Tất cả các phân tích số liệu được phân tich ở dân số nghiên cứu được xử lý phần mềm SAS/PC phiên bản 9.2. Trong dữ liệu HA, so sánh sự thay đổi (trung bình ± độ lệch chuẩn) giữa 2 nhóm được thực hiện bằng mô hình tuyến tính. HA được kiểm soát định nghĩa bằng HA tâm thu < 140 mmHg và HA tâm trương < 90 mmHg đo tư thế nằm. Đáp ứng điều trị được định nghĩa là khi kiểm soát HA, hay có sự giảm huyết áp tâm thu ≥ 20 mmHg hay HA tâm thu ≥ 10 mmHg so với mức HA nền. Sự thay đổi được trình bày bằng tỉ lệ giảm ± độ lệch chuẩn. Phương pháp t test với chỉ số P được sử dụng trong việc so sánh 2 nhóm.
3) Kết quả
3.1 Bệnh nhân:
Tổng 107 BN 65 tuổi trở lên được điều trị phối hợp với amlodipine (53 BN trong nhóm indapamide SR và 54 BN trong nhóm enalapril). Trong đó, 49 BN được tăng liều amlodipine lên 10 mg (23 trong nhóm indapamide SR và 26 trong nhóm enalapril). Các đặc điểm cơ bản về dịch tễ học thì tương đồng trong 2 nhóm, với thời gian bị cao huyết áp dái hơn một ít trong nhóm indapamide SR/ amlodipine (Bảng 1)
Trong suốt quá trình đơn trị liệu của nghiên cứu, sự thay đổi HA tâm thu hay tâm trương là tương tự ở 2 nhóm và không có sự khác biệt có ý nghỉa thống kê (-0.99±1.96 mmHg cho HA tâm thu [P=0.615] và 0.21±1,47 mmHg ở HA tâm trương [P=0.0885]. Khi kết thúc thời gian đơn trị liệu, HA ở 2 nhóm là tương tự nhau với HA tâm thu trung bình là 157.3 ± 10.06 mmHg, HA tâm trương trung bình là 88.9±8.3 ở nhóm indapamide; trong khi HA tâm thu trung bình là 157.1 ± 12.1 mmHg, HA tâm trương trung bình là 88.1±9.0 ở nhóm enalapril. Điều này được ghi nhận tương tự ở nhóm dân số nghiên cứu dùng amlodipine tới liều 10 mg.
Bảng 1: Đặc điểm cơ bản của bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên dùng amlodipine 5 hoặc 10 mg dưới dạng liệu pháp bổ sung trong thử nghiệm NESTOR
3.2 BN được sử dụng amlodipine (5 hay 10 mg)
Ở cuối liệu trình điều trị, HA tâm thu/HA tâm trương giảm có ý nghĩa so với mức HA chuẩn ở cả 2 nhóm can thiệp giảm 30±12/14±9 mmHg ở nhóm indapaminde SR/amlodipine và giảm 22±16/11±9 mmHg ở nhóm enalapril/amlodipine. Độ giảm ở HA tâm thu thì nhiều hơn ở nhóm điều trị indapamide SR/amlodipine so với nhóm enalapril/amlodipine (so sánh độ giảm: – 6.2 mmHg, Khoảng tin cậy (KTC) 95%: -11.4 tới -0.9 [P=0.22]. (Hình 1)
Hình 1: Mức giảm huyết áp tâm thu từ lúc bắt đầu điều trị đến khi kết thúc điều trị ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên dùng amlodipine 5 hoặc 10 mg bổ sung ở nhóm indapamide SR (n=53) so với nhóm enalapril (n=54).
Độ giảm HA tâm trương không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở 2 nhóm (so sánh độ giảm: -2.1 mmHg, KTC 95%: -5.0 tới 0.9 [P=0.173]. Độ giảm áp lực mạch (pulse pressure), dù được nhận thấy nhiều hơn ở nhóm indapamide SR/amlodipine, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm (so sánh độ giảm:-4.0; KTC96%: -8.3 tới 0.2 [P=0.064].
Ở cuối liệu trình điều trị, trung bình của HA tâm thu/HA tâm trương giảm dưới HA mục tiêu 140/85 mmHg trong nhóm indapamide SR/amlodipine (138.4±10.1/ 79.2± 5.6 mmHg) nhưng không đạt được ở nhóm enalapril/amlodipine (143.9 ± 16.4/ 81.0±8.2 mmHg. Kiểm soát huyết áp thành công 59% BN trong nhóm indapamide so với 48 % ở nhóm enalapril/amlodipine (sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê). Đa số BN (88%) ở nhóm indapaminde SR/amlodipine đáp ứng với điều trị, trong khi tỷ lệ này ở nhóm enalapril/amlodipine là 75% (sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê)
3.3 Dân số dưới nhóm có tăng liều Amlodipine lên 10 mg
Ở cuối nghiên cứu, HA tâm thu/ HA tâm trương/áp lực mạch giảm có ý nghĩa thống kê so với mức HA nền ở cả 2 nhóm (P<0.001). Độ giảm -29.5±12.8/-12/6±8.8/-16.9±12.1 mmHg ở nhóm indapamide SR/ amlodipine 10 mg và độ giảm −24.2±13.1/−11.8±7.0/−12.4±11.3 mm Hg ở nhóm enalapril/amlodipine 10 mg. Độ giảm HA tâm thu nhiều hơn ở nhóm indapamide SR/ amlodipine 10 mg so với nhóm enalapril/amlodipine 10 mg, mặc dù độ giảm này không nhiều (Hình 2).
Hình 2: Mức giảm huyết áp tâm thu từ lúc bắt đầu điều trị đến khi kết thúc điều trị ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên được tăng liều lên amlodipine 10 mg dưới dạng liệu pháp bổ sung ở nhóm indapamide SR (n=22) so với nhóm enalapril (n=24)
Tương tự, độ giảm áp lực mạch là 5.5 mmHg (KTC 95%: -11.6 tới 0.7, P=0.08). Việc tăng liều amlodipine từ 5 tới 10 mg thì liên quan tới độ giảm nhiều hơn mức trung bình của HA tâm thu và áp lực mạch ở nhóm indapamide SR/ amlodipine 10 mg (−12.7±11.1 mm Hg, P<.001/−4.8±11.1, P=0.055) so với nhóm enalapril/amlodipine 10 mg (−7.1±18.6 mm Hg, P=.07/−1.7±15.6, P=.0598). Cũng ghi nhận tương tự, HA tâm trương giảm −12.6±8.8 ở nhóm indapamide SR/ amlodipine 10 mg (P<0.001) và giảm −11.85±7.0 ở nhóm enalapril/amlodipine 10 mg (P<0.001). Độ giảm HA tâm trương ở cuối nghiên cứu thì tương tự ở 2 nhóm (so sánh độ giảm: 0.3 mmHg, KTC 95%: -3.5 tới -4.0)
Kiểm soát HA đạt được ở 64% BN ở nhóm indapamide SR/ amlodipine 10 mg và ở 50% BN ở nhóm enalapril/amlodipine 10 mg. Tỉ lệ đáp ứng điều trị là 91% BN ở nhóm indapamide SR/ amlodipine 10 mg và 75% ở nhóm enalapril/amlodipine 10 mg (sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê)
3.4 Các biến số sinh học
Kết quả của các biến số được trình bày ở bảng 2. Một vài thay đổi nhỏ được mong chờ sẽ quan sát được ở một số biến số. Nồng độ Natri giảm ở cả 2 nhóm nhưng được giữ trong giới hạn bình thường. Độ giảm của độ thanh thải creatinine được ghi nhận ở cả 2 nhóm sau điều trị 1 năm, trong đó nhóm indapamide SR/amlodipine thấy nhiều hơn. Tăng acid uric và giảm nồng độ Kali ghi nhận ở nhóm indapamide SR/amlodipine, một đặc trưng thường thấy ở nhóm thuốc lợi tiểu. Đáng ghi nhận, chỉ có 2 BN bị hạ kali máu (<3.4 mmol/L) ở trong nhóm indapamide SR/ amlodipine, và không có BN nào bị hạ Kali ở phân nhóm BN phải tăng liều amlodipine 10 mg. Cả 2 nhóm điều trị đều trung tính lên chuyển hóa với sự ghi nhận không ảnh hưởng lên sự chuyển hóa lipid hay đường.
Bảng 2: Các thông số xét nghiệm ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên nhận amlodipine 5 hoặc 10 mg dưới dạng liệu pháp bổ sung
3.5 Độ an toàn:
Điều trị được dung nạp tốt ở cả hai nhóm. Ba BN ở mỗi nhóm rút lui khỏi nghiên cứu. Các tác dụng phụ là lý do BN rời khỏi nghiên cứu, bao gồm 02 BN trong nhóm indapamide SR/amlodipine và 01 BN trong nhóm enalapril/amlodipine. Thiếu hiệu quả trong điều trị là nguyên nhân của 01 BN trong nhóm enalapril/amlodipine ngưng nghiên cứu. Tổng kết, 06 BN (11%) và 08 BN (15%) trải qua các tác dụng phụ liên quan đến điều trị lần lượt ở nhóm indapamide SR/ amlodipine và nhóm enalapril/amlodipine. Một cách đáng lưu ý, các tác dụng phụ liên quan đến điều trị bao gồm ho (02 BN mỗi nhóm [4%]) và hạ kali máu (01 BN mỗi nhóm [2%]). Phù, một tác dụng phụ thường gặp của thuốc amlodipine, được báo cáo ở 01 BN (2%) trong nhóm indapamide SR/ amlodipine và 03 BN (6%) BN ở nhóm enalapril/amlodipine.
Không có trường hợp hạ huyết tư thế được báo cáo trong nhóm đối tượng nghiên cứu này. Tuy nhiên, hạ huyết áp tư thế (hạ SBP >= 20 mmHg hoặc giảm DBP 10mmHg sau 1 đến 3 phút khi BN đứng) xảy ra khi thực hiện các nghiệm pháp chức năng là 25% ở nhóm indapamide SR/ amlodipine so với 17% ở nhóm enalapril/amlodipine (P không có ý nghĩa thống kê), tỷ lệ này không tăng lên khi sử dụng liều tối đa của indapamide/amlodipine 10mg (22% so với 24% của nhóm enalapril/amlodipine 10mg).
4. BÀN LUẬN:
Ở những BN lớn tuổi đồng mắc tăng huyết áp và đái tháo đường type 2, sự phối hợp thuốc indapamide SR/amlodipine cho thấy hiệu quả hơn trong việc giảm huyết áp tâm thu so với phối hợp enalapril/amlodipine. Điều trị với indapamide SR/amlodipine thường dung nạp tốt ở các BN lớn tuổi, khi so sánh tính an toàn với nhóm enalapril/amlodipine. Hiệu quả đáng kể khi phối hợp indapamide SR/amlodipine trong việc giảm huyết áp tâm thu ở các BN lớn tuổi khiến nó trở thành lựa chọn điều trị hấp dẫn cho các BN trong nhóm tuổi này.
Hiệu quả giảm huyết áp tâm thu đáng kể đạt được khi sử dụng indapamide SR/amlodipine thì quan trọng ở nhóm BN lớn tuổi, nhóm dân số với đặc điểm mà độ cứng thành mạch tăng lên theo thời gian và là yếu tố quyết định chính của huyết áp tâm thu ở các mạch máu lớn. Ngược lại, giảm huyết áp tâm trương không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm. Hơn nữa, indapamide SR/amlodipine giúp giảm huyết áp tâm thu nhiều hơn ở nhóm BN ≥ 65 tuổi (30 mmHg) so với các mức giảm huyết áp tâm thu khác được báo cáo trước đây trong nhóm dân số chung của nghiên cứu NESTOR (26 mmHg).
Hoạt động của hệ renin-angiotensin ở BN lớn tuổi có tăng huyết áp thì giảm so với các nhóm BN trẻ hơn, điều này được phản ánh thông qua mức độ hoạt động thấp hơn của renin trong máu và có thể giải thích được đáp ứng kém hiệu quả của các nhóm thuốc tập trung vào con đường này. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng việc sử dụng các thuốc tập trung vào các con đường thay thế của hệ renin-angiotensin thì hiệu quả hơn trong việc giảm huyết áp tâm thu ở BN lớn tuổi.
Sự nhảy cảm natri tăng lên theo tuổi khiến nhóm lợi tiểu trở thành chiến lược rõ ràng ở các BN lớn tuổi bởi vì hiệu quả thải trừ natri (natriuretic effect) của nó. indapamide SR là nhóm lợi tiểu giống thiazide với hiệu quả hiệu quả thải trừ natri nhẹ và giãn mạch. Tác động kép này được tin rằng là có hiệu quả đặc biệt ở các BN lớn tuổi mà tăng HA có liên quan đến cơ chế giữ muối và tăng độ cứng thành mạch. Bên cạnh hiệu quả giãn mạch đã biết của amlodipin thì việc điều trị lâu dài cũng có hiệu quả đến tổng lượng muối trong cơ thể.
Tính an toàn và tính hiệu quả trong việc hạ áp của indapamide SR ở BN lớn tuổi được chứng minh trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi ở các BN ≥ 65 tuổi có tăng huyết áp. Trong nghiên cứu 3 tháng này, indapamide SR hiệu quả bằng amlodipine hoặc hydrochlorothiazide ở nhóm nhỏ của các BN lớn tuổi có THA tâm thu đơn độc. Hiệu quả lâu dài và độ an toàn của indapamide SR ở các Bn lớn tuổi có tăng HA được xác nhận thêm trong một nghiên cứu theo dõi 12 tháng. Trong một nghiên cứu đánh giá việc điều trị phối hợp với indapamide ở BN lớn tuổi có đái tháo đường type 2, các lợi ích đã được chứng minh và không có sự tăng nguy cơ tác dụng phụ nào tương ứng.
Nhóm thuốc lợi tiểu có thể gây tăng kali máu, hạ natri máu và tăng ure máu, chúng có thể trở thành các vấn đề ở BN lớn tuổi. Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy indapamide SR SR có thể có tác động lâu dài tối thiểu lên chuyển hóa, một kết quả được xác nhận trong nghiên cứu HYVET kéo dài (Hypertension in the Very Elderly Trial) ở BN 80 tuổi. Đồng thuận về lợi ích tim mạch của việc điều trị BN lớn tuổi có tăng HA với lợi tiểu vượt trội đáng kể so với nguy cơ các tác dụng phụ liên quan đến điều trị. Giữa các thuốc trong nhóm lợi tiểu, lợi tiểu giống thiazide như indapamide và chlorthalidone có mức độ bằng chứng cao nhất trong việc bảo vệ mạch máu ở các BN bị tăng HA. Hơn nữa, nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh lợi ích của lợi tiểu giống thiazide về mặt kết cục ở các BN lớn tuổi có tăng HA. Một trong những nghiên cứu đặc trưng của điều trị THA ở BN lớn tuổi là nghiên cứu HYVET, bao gốm các BN ≥80 tuổi. Ở HYVET, điều trị bằng indapamide SR ± perindopril giảm nguy cơ về các kết cục tim mạch (cardiovascular end points) so với nhóm chứng, cụ thể giảm 39% nguy cơ đột quỵ tử vong, 21% nguy cơ tử vong chung, và giảm 64% nguy cơ suy tim chung. Lợi tiểu giống thiazide cho thấy giảm các biến cố về lâm sàng, cụ thể là đột quỵ và suy tim, ở các nghiên cứu về tỷ lệ tàn tật-tử vong trong nhóm BN lớn tuổi có THA (≥ 55 tuổi).
Tỷ lệ hạ huyết áp tư thế ở cả hai nhóm là như nhau với 20% được quan sát thấy trong nghiên cứu huyết áp ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Bởi vì nguy cơ té ngã cao và tần suất sử dụng thuốc hạ HA ở BN lớn tuổi, việc sử dụng thuốc hạ áp không làm tăng nguy cơ gãy xương là điều quan trọng. Trong nghiên cứu HYVET, các BN ≥80 tuổi được chia ngẫu nhiên vào nhóm indapamide SR +- perindopril và nhóm chứng, tỷ lệ gãy xương là kết cục lâm sàng phụ (2nd end point). Hai phân tích tổng hợp đã báo cáo các phác đồ điều trị bao gồm lợi tiểu thiazide giúp giảm đáng kể nguy cơ gãy xương có ý nghĩa về mặt thống kê. Nghiên cứu cũng cho thấy tốc độ đào thải calcium thấp hơn, được quan sát khi sử dụng lợi tiểu thiazide có thể giúp bảo tồn mật độ xương và vì thế làm giảm nguy cơ gãy xương.
Việc sử dụng thuốc hạ áp mang lại lợi ích cho các BN lớn tuổi trong việc giảm các biến cố tim mạch, điều này đã được xác nhận một cách phổ biến ngày nay, tuy nhiên, vẫn còn thiếu các đồng thuận về mục tiêu huyết áp tâm thu cần đạt được trên nhóm BN này. Trong một phân tích thứ phát (2nd analysis) của SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), điều trị tích cực HA (mục tiêu huyết áp tâm thu < 120 mmHg) ở nhóm nhỏ của BN ≥75 tuổi có sử dụng thuốc hạ áp liên quan đến việc giảm đáng kể các biến cố tim mạch và tỷ lệ tử vong so với nhóm điều trị hạ áp chuẩn (mục tiêu huyết áp tâm thu < 140 mmHg). Bằng chứng mới này khuyến cáo mục tiêu huyết áp thấp hơn có thể có lợi cho các BN lớn tuổi và làm nổi bật lên sự cần thiết của các thuốc hạ áp giúp giảm huyết áp tâm thu một cách có hiệu quả ở những BN này.
Phân tích các BN lớn tuổi của SPRINT là một trong những phân tích tổng hợp gần đây, thuộc một trong bốn nghiên cứu lớn ngẫu nhiên có đối chứng, đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chiến lược hạ áp tích cực so với kiểm soát HA chuẩn ở BN ≥65 tuổi có tăng HA. Các BN lớn tuổi được kiểm soát HA tích cực (SBP < 140 mmHg) có tỷ lệ hiện mắc các biến cố về tim mạch chính, bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch và suy tim thấp hơn đáng kể. Nhìn chung, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ hiện mắc của các biến cố bất lợi nguy hiểm khác giữa hai nhóm, ngoại trừ tăng nguy cơ suy thận ở nhóm hạ áp tích cực. Kết quả này được đưa ra từ các kết quả trong phân tích ở nhóm BN lớn tuổi của SPRINT, trong đó có tỷ lệ hiện mắc các biến cố thận cao hơn (giảm độ lọc cầu thận ước tính, chạy thận, ghép thận) với điều trị tích cực ở BN có hoặc không có bệnh thận mạn kèm theo. Lưu ý quan trọng là đái tháo đường type 2 là tiêu chuẩn loại trừ của SPRINT, vì thế cỡ mẫu này (population) khác với nghiên cứu NESTOR. Thật thú vị, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các biến cố thận phối hợp giữa nhóm điều trị tích cực và điều trị chuẩn ở những BN đã có bệnh thận mạn, và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống về tỷ lệ mới mắc của tiểu đạm giữa những BN có hoặc không có bệnh thận mạn. Bavishi và các cộng sự đề nghị rằng việc sử dụng nhiều hơn các thuốc lợi tiểu phối hợp với ức chế men chuyển angiotensin và chẹn thụ thể angiotensin ở nhóm BN kiểm soát HA tích cực trong SPRINT có thể gây ra những thay đổi rõ ràng hơn về mặt huyết động trong thận và hậu quả tăng creatinin máu.
Trong khi các thuốc hạ áp được sử dụng một cách lý thuyết ở các BN lớn tuổi, các hướng dẫn của Châu âu trích dẫn thuốc lợi tiểu và CCB là thuốc được ưu tiên cho BN lớn tuổi có tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Tương tự, các hướng dẫn của National Institude for Health and Care Excellence khuyến cáo khởi trị bằng một thuốc CCB hoặc lợi tiểu giống thiazide cho các BN ≥55 tuổi. Tại đây, chúng tôi cho thấy rằng phối hợp indapamide/amlodipine với một thuốc từ mỗi nhóm được khuyến cáo cho hiệu quả và khả năng dung nạp tốt ở các BN lớn cao mắc bệnh tăng huyết áp. Lợi ích của việc phối hợp được hỗ trợ nhiều hơn bởi kết quả của một phân tích tổng hợp gần đây bao gồm 30 791 BN với tuổi trung bình là 64 tuổi, cho thấy việc phối hợp một CCB và lợi tiểu giống thiazide giúp giảm 23% nguy cơ đột quỵ so với các dạng phối hợp thuốc khác. Việc phối hợp thuốc cho phép kiểm soát HA tốt hơn, và chiến lược này được khuyến cáo cho tất cả BN có tăng HA, kể cả nhóm BN lớn tuổi.
Việc sử dụng viên phối hợp một liều cho thấy hiệu quả ưu thế về mặt tuân thủ điều trị, một trong những vấn đề lớn của việc quản lý điều trị tăng HA. Việc tuân thủ điều trị thường được nhấn mạnh ở BN lớn tuổi có nhiều bệnh đồng mắc và phải sử dụng một số lượng lớn các thuốc. Trong nghiên cứu EFFICIENT (Effects of a Fixed Combination of Indapamide SUStained-Release with Amlodipine on Blood Pressure in Hypertension), viên phối hợp một liều của indapamide SR/ amlodipine cho thấy giảm HA một cách hiệu quả, tỷ lệ tuân thủ điều trị gần như tối đa (99%) và khả năng dung nạp tốt ở nhóm dân số tăng HA chung. Các kết quả của chúng tôi cho thấy rằng những lợi ích của viên phối hợp một liều dường như mở rộng ở nhóm BN lớn tuổi mắc THA khi nói về vấn đề hạ áp và tuân thủ điều trị tối ưu.
Tổng kết, các kết quả của các phân tích gần đây được xác nhận bởi các kết quả số liệu ban đầu từ nghiên cứu chính ở nhóm nhỏ của các BN ≥65 tuổi. Mặc dù sự phân tích dựa trên một nghiên cứu bao gồm các BN mắc THA, đái tháo đường và tiểu đạm vi thể, dường như kết quả số liệu của nghiên cứu này sẽ mở rộng cho tất cả BN lớn tuổi mắc THA kèm hoặc không kèm đái tháo đường bởi vì việc điều trị cho BN có đái tháo đường thì thử thách hơn so với các BN có THA khác.
4.1 NHỮNG GIỚI HẠN:
Nghiên cứu này khó tránh khỏi một số giới hạn. Mặc dù phân tích dưới nhóm gần đây đánh giá hiệu quả và an toàn ở BN lớn tuổi tham gia, nhưng không có BN trên 80 tuổi, không rõ liệu những điều này có đại diện cho các BN lớn tuổi trong thực hành lâm sàng hay không và điều này có thể giới hiện tính khái quát của các kết quả. Tuy không có các tác động của việc điều trị quan sát được trên chuyển hóa glucose, nhưng nên lưu ý tác động của việc nghiên cứu điều trị trên glucose máu đói có thể không được đánh giá một cách kỹ lưỡng bởi bác sĩ điều trị được phép điều chỉnh thuốc đái tháo đường nếu cần thiết. Trong các phân tích dưới nhóm, sự bảo vệ tính ngẫu nhiên khỏi các thiên kiến lựa chọn có thể không được áp dụng cho các phân tích dưới nhóm đặc hiệu, nếu như đã có sự phòng ngừa các sai lệch. Ví dụ, sự đồng nhất về các đặc điểm HA sau 6 tuần đơn trị liệu đều được hiệu chỉnh ở cà hai nhóm.
- KẾT LUẬN:
Tăng HA ở BN lớn tuổi được đặc trưng bởi các đặc điểm sinh bệnh học riêng biệt, bao gồm tăng sự nhạy cảm của muối và giảm hoạt động của hệ renin-angiotensin. Các kết quả của phân tích này cho thấy phối hợp indapamide SR/amlodipine giúp giảm huyết áp tâm thu tốt hơn so với phối hợp enalapril/amlodipine và có thể là một chiến lược điều trị hiệu quả hơn ở nhóm BN cao tuổi mắc bệnh tăng HA.
