Hiệu lực và tính an toàn của Dapagliflozin theo tuổi trong suy tim phân suất tống máu giảm: Góc nhìn từ DAPA-HF (Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF)

0
167

Felipe A. Martinez, Matteo Serenelli và Cộng sự

Lược dịch và hiệu đính: BS.CKI. NGUYỄN NHẬT NAM

Đại học Y khoa Đài Bắc – Đài Loan

 

TÓM TẮT

Tổng quan: DAPA-HF cho thấy dapagliflozin khi thêm vào các điều trị khác theo khuyến cáo làm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện do suy tim, đồng thời cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân (BN) suy tim phân suất tống máu giảm. Chúng tôi khảo sát hiệu quả của dapagliflozin theo nhóm tuổi, dựa trên các quan ngại về hiệu lực và tính an toàn của liệu pháp này ở người lớn tuổi.

Phương pháp: BN suy tim với phân loại chức năng NYHA II trở lên, kèm phân suất tống máu thất trái ≤40% và chỉ tăng nhẹ NT-proBNP được nhận vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ chính là huyết áp tâm thu <95 mmHg và độ lọc cầu thận ước tính <30 ml/phút/1.73m2. Kết cục chính là tiêu chí gộp gồm suy tim nặng lên (phải nhập viện hay cấp cứu) hoặc tử vong tim mạch, tùy theo điều kiện nào đến trước.

Kết quả: Tổng cộng 4744 BN từ 22 đến 94 tuổi (tuổi trung bình: 66.3±10.9) được phân ngẫu nhiên: 636 (13.4%) nhỏ hơn 55 tuổi, 1242 (26.2%) từ 55-64 tuổi, 1717 (36.2%) từ 65-74 tuổi và 1149 (24.2%) ≥75 tuổi. Tỉ lệ kết cục chính (tính theo mỗi 100 người-năm, ở nhánh giả dược) theo từng nhóm tuổi nêu trên lần lượt là 13.6 (KTC 95%, 10.4-17.9), 15.7 (KTC 95%, 13.2-18.7), 15.1 (KTC 95%, 13.1-17.5) và 18.0 (KTC 95% 15.2-21.4). Tỉ số nguy hại khi so sánh dapagliflozin với giả dược tương ứng cho từng nhóm tuổi là 0.87 (KTC 95%, 0.60-1.28), 0.71 (KTC 95%, 0.55-0.93), 0.76 (KTC 95%, 0.61-0.95) và 0.68 (KTC 95%, 0.53-0.88), P tương tác=0.76). Lợi ích cũng được quan sát thấy một cách nhất quán khi xét theo các thành tố của kết cục chính, tử vong do mọi nguyên nhân và triệu chứng suy tim. Mặc dù tỉ lệ biến cố bất lợi và tỉ lệ rút khỏi nghiên cứu tăng theo tuổi, không có số liệu nào ở nhánh dapagliflozin cao hơn có ý nghĩa so với giả dược, bất kể nhóm tuổi.

KẾT LUẬN: Dapagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong, nguy cơ suy tim nặng lên và cải thiện triệu chứng ở các nhóm tuổi trong nghiên cứu DAPA-HF. Không có sự mất cân bằng có ý nghĩa về khả năng dung nạp hay tính an toàn giữa dapagliflozin và giả dược, ngay cả ở người lớn tuổi.

TRIỂN VỌNG LÂM SÀNG

Kết quả có gì mới?

  • Trong thử nghiệm có nhóm chứng giả dược DAPA-HF, dapagliflozin khi thêm vào các điều trị khác theo khuyến cáo làm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện do suy tim, đồng thời cải thiện triệu chứng ở 4744 BN suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF).
  • Hiệu quả của dapagliflozin nhất quán xuyên suốt phổ tuổi trong nghiên cứu (22-94 tuổi) xét về cả hiệu lực và tính an toàn.

Kết quả có ý nghĩa lâm sàng như thế nào?

  • Lợi ích của dapagliflozin nhất quán giữa BN lớn tuổi và người trẻ, kể cả ≥75 tuổi.
  • Nguy cơ biến cố bất lợi của dapagliflozin ở người lớn tuổi không cao hơn người trẻ.
  • Bản thân tuổi cao không phải là lý do để ngừng điều trị dapagliflozin ở bệnh HFrEF.

Khi dân số ở nhiều quốc gia già đi nhanh chóng, số BN suy tim lớn tuổi cũng tăng dần theo. Tuy nhiên, ở một số khu vực như Mỹ Latin, châu Phi và một phần châu Á, BN suy tim nhìn chung trẻ hơn so với ở Bắc Mỹ và Tây Âu. Vì vậy, điều quan trọng là cần hiểu về hiệu lực và tính an toàn của những liệu pháp điều trị mới ở tất cả các nhóm tuổi, đặc biệt khả năng dung nạp có thể là một mối quan ngại riêng biệt trên người lớn tuổi, không chỉ bởi vì tuổi cao mà còn vì hiện trạng đa thuốc. Lợi ích của điều trị cũng có thể bị đặt câu hỏi ở người lớn tuổi.

Trong thử nghiệm có nhóm chứng giả dược DAPA-HF, dapagliflozin khi thêm vào điều trị tiêu chuẩn làm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện do suy tim, đồng thời cải thiện triệu chứng ở 4744 BN suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF). Tuổi trung bình của BN trong DAPA-HF là 66 tuổi; 36% từ 66-75 tuổi và 21% ≥75 tuổi. Chúng tôi khảo sát hiệu lực và tính an toàn của dapagliflozin theo tuổi trong một phân tích hậu kiểm (post-hoc) từ DAPA-HF.

PHƯƠNG PHÁP

DAPA-HF là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng ở BN HFrEF nhằm đánh giá hiệu lực và tính an toàn của dapagliflozin 10 mg một lần/ngày so với giả dược bắt cặp khi thêm vào điều trị tiêu chuẩn.

Dân số nghiên cứu

Nam và nữ ≥18 tuổi với suy tim được nhận vào nếu NYHA II trở lên, phân suất tống máu thất trái ≤40%, đồng thời được điều trị tối ưu suy tim với thuốc và thiết bị. Người tham gia cũng cần có nồng độ NT-proBNP ≥600 pg/mL (≥400 pg/mL nếu từng nhập viện vì suy tim trong vòng 12 tháng trước). BN rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ được yêu cầu phải có NT-proBNP ≥900 pg/mL, bất kể tiền sử nhập viện vì suy tim. Tiêu chuẩn loại trừ chính bao gồm triệu chứng hạ huyết áp hoặc huyết áp tâm thu <95 mmHg, độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) <30 ml/phút/1.73m2 (hoặc chức năng thận giảm nhanh), đái tháo đường típ 1 và các tình trạng khác có khả năng hạn chế sự tham gia thử nghiệm của BN hoặc gây giới hạn kỳ vọng sống rõ.

Kết cục nghiên cứu

Kết cục chính là tiêu chí gộp suy tim nặng lên (cần nhập viện hoặc cấp cứu) hoặc tử vong tim mạch, tùy vào điều kiện nào đến trước. Các kết cục phụ là nhập viện do suy tim hoặc tử vong tim mạch; nhập viện do suy tim (lần đầu và tái phát) và tử vong tim mạch; sự thay đổi về điểm KCCQ từ đầu đến 8 tháng; tỉ suất mới mắc của kết cục gộp về giảm chức năng thận, bao gồm giảm eGFR kéo dài ≥50%, bệnh thận mạn giai đoạn cuối (định nghĩa bởi eGFR <15 ml/phút/1.73m2 kéo dài, lọc thận định kỳ hoặc ghép thận), hoặc tử vong do thận; và tử vong do mọi nguyên nhân. Các phân tích an toàn định trước bao gồm biến cố bất lợi nghiêm trọng, biến cố bất lợi dẫn đến ngừng thuốc, biến cố bất lợi được quan tâm (v.d. giảm thể tích, biến cố thận, hạ đường huyết nặng, gãy xương, nhiễm toan ceton đái tháo đường và đoạn chi), bất kỳ trường hợp chẩn đoán hoại tử Fournier cũng như các kết quả xét nghiệm bất thường đáng chú ý.

KẾT QUẢ

Tổng cộng, có 4744 BN từ 22 đến 94 tuổi được phân ngẫu nhiên. Tuổi trung bình là 66.3±10.9. Số lượng và tỉ lệ người tham gia ở từng nhóm tuổi được trình bày trong Bảng 1. Có 636 BN <55 tuổi (13.4%, trung vị 49 [44-52]), 1242 BN 55-64 tuổi (26.2%, trung vị 60 [58-62]), 1717 BN 65-74 tuổi (36.2%, trung vị 69 [67-72]) và 1149 BN ≥75 tuổi (24.2%, trung vị 79 [76-82].

Các đặc điểm của bệnh nhân

So với người trẻ, BN lớn tuổi có tỉ lệ giới tính nữ, da trắng và thuộc vùng Châu Âu/Bắc Mỹ nhiều hơn. BN lớn tuổi cũng có huyết áp tâm thu, creatinine huyết thanh, nồng độ peptide lợi niệu natri và phân suất tống máu trung bình cao hơn (Bảng 1). Người lớn tuổi có khả năng rơi vào phân nhóm chức năng NYHA III/IV nhiều hơn NYHA II và tỉ lệ tăng huyết áp, bệnh mạch và hay rung nhĩ cao hơn người trẻ. Điểm triệu chứng KCCQ (KCCQ-TSS) trung vị lúc nhận vào tương tự giữa người <55 tuổi và 55-64 tuổi (trung bình lần lượt 76 và 75) nhưng điểm số này lại cao (trung bình 79) ở hai nhóm người lớn tuổi (65-74 tuổi và ≥75 tuổi); nghĩa là BN lớn tuổi ít có triệu chứng nặng hơn. Về điều trị suy tim nền, BN ở các nhóm lớn tuổi ít được kê toa ức chế beta, đối vận thụ thể mineralcorticoid, lợi tiểu và digitalis hơn người trẻ. Việc sử dụng ức chế thụ thể angiotension-neprilysin (ARNI) nhìn chung thấp nhưng tương đồng giữa các nhóm tuổi. Tỉ lệ điều trị với liệu pháp tái đồng bộ tim tăng theo tuổi, nhưng BN ≥75 tuổi ít sử dụng máy chuyển nhịp-khử rung cấy được (ICD) hơn so với người 55-64 hay 65-74 tuổi. Việc sử dụng thuốc kháng đông uống tăng theo tuổi, trong khi tỉ lệ dùng kháng tiểu cầu cao nhất ở người 55-64 tuổi.

Bảng 1. Các đặc điểm ban đầu theo nhóm tuổi

Biến số <55 tuổi (n=636) 55–64 tuổi (n=1242) 65–74 tuổi (n=1717) ≥75 tuổi (n=1149) P for Trend
Tuổi, năm 47.1 (6.3) 59.9 (2.8) 69.4 (2.8) 79.4 (3.6)  
Nữ, n (%) 120 (18.9) 265 (21.3) 403 (23.5) 321 (27.9) <0.001
Chủng tộc, n (%) <0.001
Da trắng 327 (51.4) 844 (68.0) 1280 (74.5) 882 (76.8)  
Da đen hoặc Mỹ gốc Phi 50 (7.9) 77 (6.2) 65 (3.8) 34 (3.0)  
Châu Á 243 (38.2) 297 (23.9) 352 (20.5) 224 (19.5)  
Khác 16 (2.5) 24 (1.9) 20 (1.2) 9 (0.8)  
Khu vực, n (%) <0.001
Bắc Mỹ 83 (13.1) 157 (12.6) 245 (14.3) 192 (16.7)  
Nam Mỹ 123 (19.3) 262 (21.1) 278 (16.2) 154 (13.4)  
Châu Âu 188 (29.6) 530 (42.7) 852 (49.6) 584 (50.8)  
Châu Á/Thái Bình Dương 242 (38.1) 293 (23.6) 342 (19.9) 219 (19.1)  
Các chỉ số sinh lý
Huyết áp tâm thu, mm Hg 117.7±17.1 121.0±16.1 122.9±15.8 123.4±16.5 <0.001
Huyết áp tâm trương, mm Hg 75.0±11.2 74.9±10.4 73.4±10.0 71.4±10.5 <0.001
Tần số tim, lần/phút 74.5±12.2 72.2±12.1 70.8±11.0 70.3±11.7 <0.001
BMI, kg/m2 29.2±7.4 28.9±6.0 28.2±5.6 26.7±5.1 <0.001
Creatinine, mg/dL 1.08±0.31 1.14±0.36 1.21±0.34 1.24±0.33 <0.001
Creatinine, μmol/L 95.9±27.7 100.9±31.7 106.8±30.0 109.4±29.6 <0.001
HbA1C,* % 7.8 (1.8) 7.7 (1.8) 7.3 (1.4) 7.0 (1.1) <0.001
eGFR, mL/phút/1.73m2 83.0±20.5 71.5±18.3 62.0±16.5 55.6±15.2 <0.001
NT-proBNP trung vị (IQR), pg/mL 1107

(648, 2241)

1332

(813, 2394)

1453

(881, 2644)

1737

(1068, 3161)

<0.001
Loại suy tim, n (%) <0.001
Do thiếu máu cục bộ 258 (40.6) 660 (53.1) 1053 (61.3) 703 (61.2)  
Không do thiếu máu cục bộ 316 (49.7) 478 (38.5) 536 (31.2) 357 (31.1)  
Không rõ 62 (9.7) 104 (8.4) 128 (7.5) 89 (7.7)  
Phân suất tống máu, % 29.2±7.2 30.5±6.9 31.3±6.6 32.3±6.5 <0.001
Phân loại NYHA, n (%) 0.018
II 442 (69.5) 860 (69.2) 1153 (67.2) 748 (65.1)  
III 184 (28.9) 368 (29.6) 553 (32.2) 393 (34.2)  
IV 10 (1.6) 14 (1.1) 11 (0.6) 8 (0.7)  
KCCQ-TSS ban đầu (IQR) 76 (52, 92) 75 (57, 92) 79 (60, 93) 79 (60, 92) <0.001
Tiền sử, n (%)
Tăng huyết áp 343 (53.9) 871 (70.1) 1357 (79.0) 951 (82.8) <0.001
Đái tháo đường típ 2 215 (33.8) 564 (45.4) 758 (44.1) 446 (38.8) 0.50
Rung nhĩ 118 (18.6) 401 (32.3) 718 (41.8) 581 (50.6) <0.001
Nhập viện vì suy tim 317 (49.8) 596 (48.0) 824 (48.0) 514 (44.7) 0.042
Tiền sử nhồi máu cơ tim 198 (31.1) 535 (43.1) 833 (48.5) 526 (45.8) <0.001
Tiền sử can thiệp mạch vành qua da 139 (21.9) 410 (33.0) 655 (38.1) 420 (36.6) <0.001
Tiền sử mổ bắc cầu mạch vành 42 (6.6) 173 (13.9) 358 (20.9) 226 (19.7) <0.001
Điều trị, n (%)
Ức chế men chuyể 393 (61.8) 720 (58.0) 958 (55.8) 590 (51.3) <0.001
Ức chế thụ thể angiotensin 143 (22.5) 323 (26.0) 477 (27.8) 364 (31.7) <0.001
Ức chế thụ thể angiotensin-neprilysin 70 (11.0) 141 (11.4) 181 (10.5) 116 (10.1) 0.37
Lợi tiểu 611 (96.1) 1183 (95.2) 1598 (93.1) 1041 (90.6) <0.001
Digitalis 146 (23.0) 245 (19.7) 313 (18.2) 183 (15.9) <0.001
Ức chế beta 624 (98.1) 1211 (97.5) 1642 (95.6) 1081 (94.1) <0.001
Đối vận mineralocorticoid 527 (82.9) 939 (75.6) 1192 (69.4) 712 (62.0) <0.001
Thuốc kháng đông uống 162 (25.5) 465 (37.4) 769 (44.8) 573 (49.9) <0.001
Thuốc kháng kết tập tiểu cầu 324 (50.9) 711 (57.2) 961 (56.0) 596 (51.9) 0.61
Statin 342 (53.8) 836 (67.3) 1222 (71.2) 776 (67.5) <0.001
ICD 116 (18.2) 265 (21.3) 388 (22.6) 184 (16.0) 0.15
CRT-D 19 (3.0) 68 (5.5) 121 (7.0) 81 (7.0) <0.001
ICD hoặc CRT-D 135 (21.2) 333 (26.8) 509 (29.6) 265 (23.1) 0.51
CRT-P/CRT-D 23 (3.6) 83 (6.7) 142 (8.3) 106 (9.2) <0.001
Điều trị đái tháo đường, n (%)†
Số lượng BN 215 564 758 446  
Biguanide 117 (54.4) 315 (55.9) 392 (51.7) 192 (43.0) <0.001
Sulfonylurea 50 (23.3) 131 (23.2) 168 (22.2) 89 (20.0) 0.22
Ức chế DPP-4 21 (9.8) 71 (12.6) 127 (16.8) 91 (20.4) <0.001
Đồng vận thụ thể GLP-1 5 (2.3) 1 (0.2) 12 (1.6) 3 (0.7) 0.61
Insulin 57 (26.5) 161 (28.5) 228 (30.1) 94 (21.1) 0.085

*Trị số HbA1C chỉ được trình bày cho BN đái tháo đường.

†Thuốc hạ đường huyết chỉ được trình bày cho BN đái tháo đường típ 2 tại thời điểm nhận vào.

Kết cục gộp chính

Tỉ suất mới mắc không hiệu chỉnh của kết cục gộp chính là lần đầu tiên xuất hiện suy tim nặng lên hoặc tử vong tim mạch theo tuổi, được trình bày trong Bảng 2 và Hình 1. Tỉ suất mới mắc của kết cục này ở nhóm giả dược tương đối nhất quán giữa các nhóm tuổi 55-64 và 65-74 nhưng lại cao ở nhóm ≥75 tuổi và thấp ở người <55 tuổi. Tỉ số nguy hại cho hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược về kết cục chính nhất quán theo phổ tuổi (Bảng 2 và Hình 2A), P tương tác=0.76.

Áp dụng mức giảm nguy cơ tương đối so với giả dược (26%) vào tỉ lệ biến cố ở người ≥75 tuổi, ghi nhận giảm tuyệt đối 47 BN gặp biến cố chính trên mỗi 1000 BN-năm theo dõi. Kết quả tương ứng cho nhóm <55 tuổi là giảm 35 BN trên mỗi 1000 BN-năm.

Tử vong tim mạch

Như được thể hiện trong Bảng 2 và Hình 2B, tỉ lệ tử vong tim mạch trong nhóm giả dược không dao động nhiều theo tuổi. Hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược nhất quán xuyên suốt phổ tuổi (Bảng 2 và Hình 2B). P tương tác không có ý nghĩa (P tương tác=0.97).

Hình 1. Tỉ suất mới mắc tích lũy kết cục chính theo nhóm tuổi (Chụp từ tài liệu gốc)

Bảng 2. Kết cục lâm sàng theo nhóm tuổi

 

 

 

Kết cục

<55 tuổi (n=636) 55–64 tuổi (n=1242) 65–74 tuổi (n=1717) ≥75 tuổi (n=1149)  

 

P
tương tác*

Giả dược (n=296) Dapagliflozin  (n=340) Giả dược (n=630) Dapagliflozin (n=612) Giả dược (n=887) Dapagliflozin (n=830) Giả dược (n=558) Dapagliflozin (n=591)
Tử vong tim mạch hoặc nhập viện/cấp cứu vì suy tim 0.76
n (%) 53 (17.9) 52 (15.3) 131 (20.8) 96 (15.7) 184 (20.7) 135 (16.3) 134 (24.0) 103 (17.4)  
Tỉ lệ (KTC 95%) 13.6

(10.4–17.9)

11.8

(9.0–15.5)

15.7

(13.2–18.7)

11.4

(9.3–13.9)

15.1

(13.1–17.5)

11.4

(9.6–13.5)

18.0

(15.2–21.4)

12.6

(10.4–15.3)

HR (KTC 95%), P 0.87 (0.60–1.28), 0.49 0.71 (0.55–0.93), 0.012 0.76 (0.61–0.95), 0.015 0.68 (0.53–0.88), 0.003
Tử vong tim mạch 0.97
n (%) 29 (9.8) 28 (8.2) 70 (11.1) 60 (9.8) 107 (12.1) 79 (9.5) 67 (12.0) 60 (10.2)  
Tỉ lệ (KTC 95%) 7.0 (4.9–10.1) 6.0 (4.1–8.6) 7.8 (6.2–9.9) 6.8 (5.3–8.8) 8.3 (6.9–10.0) 6.4 (5.1–8.0) 8.3 (6.5–10.6) 7.0 (5.5–9.1)
HR (KTC 95%), P 0.85 (0.51–1.43), 0.54 0.87 (0.62–1.23), 0.45 0.78 (0.58–1.04), 0.089 0.83 (0.58–1.17), 0.29
Nhập viện/cấp cứu vì suy tim 0.18
n (%) 29 (9.8) 34 (10.0) 90 (14.3) 52 (8.5) 117 (13.2) 86 (10.4) 90 (16.1) 65 (11.0)  
Tỉ lệ (KTC 95%) 7.5 (5.2–10.7) 7.7 (5.5–10.8) 10.8 (8.8–13.3) 6.2 (4.7–8.1) 9.6 (8.0–11.5) 7.3 (5.9-–9.0) 12.1 (9.9–14.9) 8.0 (6.2–10.1)
HR (KTC 95%), P 1.05 (0.64–1.72), 0.85 0.56 (0.40–0.78), 0.001 0.76 (0.58–1.01), 0.056 0.64 (0.47–0.88), 0.006
Tử vong do mọi nguyên nhân 0.93
n (%) 31 (10.5) 29 (8.5) 80 (12.7) 72 (11.8) 129 (14.5) 99 (11.9) 89 (16.0) 76 (12.9)  
Tỉ lệ (KTC 95%) 7.5

(5.3–10.7)

6.2

(4.3–8.9)

8.9

(7.2–11.1)

8.2

(6.5–10.3)

10.0

(8.4–11.9)

8.0

(6.6–9.7)

11.0

(9.0–13.6)

8.9

(7.1–11.1)

HR (KTC 95%), P 0.81 (0.49–1.35), 0.43 0.91 (0.66–1.25), 0.57 0.80 (0.62-–1.05), 0.10 0.79 (0.58–1.08), 0.14
Tử vong tim mạch/Tái nhập viện vì suy tim 0.72
Số lượng biến cố 81 80 198 134 268 202 195 151  
RR (KTC 95%), P 0.89 (0.57–1.41), 0.63 0.68 (0.51–0.91), 0.010 0.80 (0.62–1.02), 0.076 0.70 (0.53–0.94), 0.016  
KCCQ
Thay đổi  KCCQ-TSS lúc 8 tháng 5.1 (20.4) 6.7 (19.8) 4.7 (19.0) 6.8 (20.6) 3.0 (19.1) 6.3 (17.2) 1.2 (19.0) 4.9 (17.8) 0.65
BN cải thiện ≥5

điểm KCCQ-TSS

lúc 8 tháng, %

52.9 56.4 53.3 59.5 50.5 60.4 48.0 55.2 0.96
BN giảm ≥5 điểm

KCCQ-TSS

lúc 8 tháng, %

30.2 25.7 31.3 25.7 34.2 23.3 33.9 27.6 0.96

*P tương tác giữa nhóm tuổi ban đầu và hiệu quả điều trị.

Hình 2. Hiệu quả của dapagliflozin theo nhóm tuổi. A. Sự xuất hiện kết cục chính. B. Tử vong tim mạch. C. Nhập viện/cấp cứu vì suy tim. D. Tử vong do mọi nguyên nhân. P tương tác giữa nhóm tuổi ban đầu và hiệu quả điều trị (Chụp từ tài liệu gốc)

 Suy tim nặng lên

Ngược lại, bằng chứng cho thấy tăng tỉ lệ biến cố suy tim nặng lên ở nhóm giả dược theo tuổi. Hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược nhất quán giữa các nhóm tuổi, kể cả BN ≥75 tuổi (Bảng 2 và Hình 2C). Áp dụng mức giảm nguy cơ tương đối so với giả dược (30%) vào tỉ lệ biến cố ở người ≥75 tuổi, ghi nhận giảm tuyệt đối 36 BN gặp biến cố này trên mỗi 1000 BN-năm theo dõi. Kết quả tương ứng cho nhóm <55 tuổi là giảm 23 BN trên mỗi 1000 BN-năm.

Tử vong do mọi nguyên nhân

Như được thể hiện trong Bảng 2 và Hình 2D, tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân tăng dần đều theo tuổi, với tỉ lệ cao nhất ở những BN ≥75 tuổi. Hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược nhất quán xuyên suốt phổ tuổi (P tương tác=0.93; Bảng 2 và Hình 2D). Áp dụng mức giảm nguy cơ tương đối so với giả dược (17%) vào tỉ lệ biến cố ở người ≥75 tuổi, ghi nhận giảm tuyệt đối 19 trường hợp tử vong trên mỗi 1000 BN-năm theo dõi. Kết quả tương ứng cho nhóm <55 tuổi là giảm 13 ca tử vong trên mỗi 1000 BN-năm.

Kết cục gộp nhập viện vì suy tim tái phát và tử vong tim mạch

Cũng giống như các kết cục khác, chúng tôi ghi nhận hiệu quả nhất quán của dapagliflozin trên sự xuất hiện nhập viện vì suy tim lần đầu, tái phát và tử vong tim mạch giữa các nhóm tuổi (P tương tác=0.72; Bảng 2).

Hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược khi xét tuổi là biến liên tục

Hình 3 thể hiện một cách minh họa khác về hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược về 4 kết cục mô tả ở trên bằng cách sử dụng phân tích đa thức phân đoạn. Mỗi hình thể hiện tỉ số nguy hại liên tục (kèm KTC 95%) của dapagliflozin so với giả dược xuyên suốt phổ tuổi (tuổi được thể hiện như một biến liên tục trên trục x).

Hình 3. Hiệu quả của dapagliflozin theo tuổi. P tương tác giữa tuổi ban đầu và hiệu quả điều trị (Chụp từ tài liệu gốc)

Tương tự như phân tích phân loại, hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược nhất quán xuyên suốt toàn bộ phổ tuổi. Tỉ số nguy hại liên tục mang đặc điểm tuyến tính (Hình 3). Chúng tôi cũng quan sát thấy kết quả tương tự sau khi hiệu chỉnh cho sự khác biệt về các đặc điểm ban đầu.

Sự thay đổi KCCQ lúc 8 tháng

Bảng 2 cho thấy những BN điều trị với dapagliflozin nhìn chung cải thiện (tăng) điểm KCCQ-TSS từ đầu đến 8 tháng và lợi ích này nhất quán giữa các nhóm tuổi (P tương tác=0.65).

Tỉ lệ BN cải thiện ≥5 điểm KCCQ-TSS ở nhóm dapagliflozin cao hơn so với người dùng giả dược. Ngược lại, tỉ lệ BN giảm ≥5 điểm KCCQ-TSS (nghĩa là xấu đi có ý nghĩa lâm sàng) ở nhóm dapagliflozin thấp hơn so với người dùng giả dược. Lợi ích của dapagliflozin so với giả dược về cả mặt cải thiện KCCQ-TSS và ngăn ngừa triệu chứng xấu đi nhất quán giữa các nhóm tuổi (P tương tác=0.96). Số người cần điều trị (NNT) để 1 BN đạt cải thiện triệu chứng có ý nghĩa lâm sàng sau 8 tháng là 14 (xét chung) và cụ thể dao động từ 10-29 tùy theo nhóm tuổi, số người cần điều trị để ngăn ngừa 1 BN khỏi sự xấu đi của triệu chứng sau 8 tháng là 13 (xét chung) và cụ thể dao động từ 9-22 tùy theo nhóm tuổi.

Ngoài ra còn có các phân tích khám phá khác về hiệu lực thuốc ở BN cao tuổi.

Đánh giá tính an toàn định trước

Bảng 3 thể hiện sự xuất hiện của các biến cố bất lợi định trước theo tuổi. Tỉ lệ BN ngừng nghiên cứu do mọi nguyên nhân tăng dần theo tuổi ở nhóm giả dược. Tuy nhiên, tỉ lệ ngừng nghiên cứu tương tự giữa nhóm dapagliflozin và giả dược, không có tương tác giữa nhóm tuổi với hiệu quả điều trị (P tương tác=0.38). Tỉ suất mới mắc của biến cố bất lợi bất kỳ dẫn đến ngừng hẳn điều trị tăng dần theo tuổi ở nhóm giả dược, với tỉ suất cao nhất ghi nhận ở người ≥75 tuổi (5.9% so với 3.4% ở người <55 tuổi). Việc ngừng thuốc do biến cố bất lợi tương tự giữa hai nhánh điều trị (dapagliflozin và giả dược) khi xét theo mỗi nhóm tuổi. Ví dụ, ở nhóm ≥75 tuổi, tỉ lệ ngừng nghiên cứu do biến cố bất lợi là 5.8% ở người sử dụng dapagliflozin và 5.9% ở người dùng giả dược.

Kiểu phân bố theo tuổi về biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng tương tự nhau. Kết cục về tính an toàn định trước thường gặp nhất là các biến cố liên quan giảm thể tích và biến cố thận. Giảm thể tích được báo cáo ở 10.1% BN nhóm giả dược ≥75 tuổi và 10.5% BN dùng dapagliflozin. Biến cố thận được báo cáo ở 6.8% BN dùng dapagliflozin và 10.6% BN nhóm giả dược ≥75 tuổi. Giảm thể tích nghiêm trọng xảy ra tổng cộng ở 29 BN (1.2%) ở nhóm dapagliflozin và 40 BN (1.7%) ở nhóm giả dược, không có tương tác giữa nhóm tuổi và hiệu quả điều trị (P tương tác=0.15). Biến cố thận nghiêm trọng xảy ra tổng cộng ở 38 BN (1.6%) ở nhóm dapagliflozin và 65 BN (2.7%) ở nhóm giả dược, với sự tương tác có ý nghĩa giữa nhóm tuổi và hiệu quả điều trị (P tương tác=0.002). Đặc biệt, trên người ≥75 tuổi, tỉ suất mới mắc của biến cố thận nghiêm trọng là 0.5% ở nhóm dapagliflozin, so với 5.4% ở nhóm giả dược, mặc dù cần chú ý rằng số lượng các biến cố này khá nhỏ. Sự thay đổi creatinine trung bình với dapagliflozin sau 8 tháng khá nhỏ xuyên suốt các nhóm tuổi (P tương tác=0.78) và tương đối ít BN ở nhóm tuổi bất kỳ (và nhánh điều trị bất kỳ) bị tăng gấp đôi creatinine trong thời gian thử nghiệm. Sự thay đổi huyết áp tâm thu trung bình với dapagliflozin sau 8 tháng khá nhỏ xuyên suốt các nhóm tuổi (P tương tác=0.97). Ngoài ra còn có các phân tích khám phá khác về hiệu lực thuốc ở BN cao tuổi.

Bảng 3. Sự xuất hiện biến cố bất lợi theo nhóm tuổi (BN nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm)

 

 

 

Biến cố bất lợi

<55 tuổi (n=634) 55–64 tuổi (n=1240) 65–74 tuổi (n=1716) ≥75 tuổi (n=1146)  

 

P
tương tác*

Giả dược (n=295) Dapagliflozin (n=339) Giả dược (n=630) Dapagliflozin (n=610) Giả dược (n=886) Dapagliflozin (n=830) Giả dược (n=557) Dapagliflozin (n=589)  
Giảm thể tích 14 (4.7) 23 (6.8) 35 (5.6) 36 (5.9) 57 (6.4) 57 (6.9) 56 (10.1) 62 (10.5) 0.86
Giảm thể tích nghiêm trọng 3 (1.0) 1 (0.3) 12 (1.9) 5 (0.8) 11 (1.2) 15 (1.8) 14 (2.5) 8 (1.4) 0.15
Biến cố thận 11 (3.7) 14 (4.1) 33 (5.2) 48 (7.9) 67 (7.6) 51 (6.1) 59 (10.6) 40 (6.8) 0.031
Biến cố thận nghiêm trọng 4 (1.4) 3 (0.9) 9 (1.4) 13 (2.1) 22 (2.5) 19 (2.3) 30 (5.4) 3 (0.5) 0.002
Gãy xương 0 (0.0) 1 (0.3) 11 (1.7) 11 (1.8) 24 (2.7) 13 (1.6) 15 (2.7) 24 (4.1)
Đoạn chi 0 (0.0) 2 (0.6) 2 (0.3) 4 (0.7) 5 (0.6) 6 (0.7) 5 (0.9) 1 (0.2)
Hạ đường huyết nặng 0 (0.0) 1 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 2 (0.2) 3 (0.5) 1 (0.2)
Nhiễm toan ceton ĐTĐ 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0)
Biến cố dẫn đến ngừng điều trị hẳn 10 (3.4) 10 (2.9) 23 (3.7) 25 (4.1) 50 (5.6) 42 (5.1) 33 (5.9) 34 (5.8) 0.93
Biến cố dẫn đến ngừng điều trị tạm thời 34 (11.5) 29 (8.6) 75 (11.9) 73 (12.0) 133 (15.0) 112 (13.5) 107 (19.2) 70 (11.9) 0.09
Biến cố dẫn đến giảm liều 4 (1.4) 9 (2.7) 7 (1.1) 7 (1.1) 8 (0.9) 13 (1.6) 6 (1.1) 14 (2.4) 0.75
Biến cố nghiêm trọng bất kỳ (kể cả tử vong) 101 (34.2) 111 (32.7) 252 (40.0) 213 (34.9) 366 (41.3) 319 (38.4) 275 (49.4) 252 (42.8) 0.61
Ngừng thuốc do mọi nguyên nhân 22 (7.5) 37 (10.9) 57 (9.0) 50 (8.2) 104 (11.7) 90 (10.8) 75 (13.5) 72 (12.2) 0.38
Tăng gấp đôi creatinine 7 (2.4) 5 (1.5) 17 (2.7) 14 (2.3) 24 (2.7) 20 (2.4) 29 (5.2) 4 (0.7) 0.011
Thay đổi creatinine với dapagliflozin lúc 8 tháng, mg/dL 0.04 (-0.01 đến 0.09),

P=0.096

−0.01 (−0.04 đến 0.02),

P=0.49

0.03 (0.01 đến 0.06),

P=0.017

0.03 (−0.01 đến 0.06),

P=0.10

0.78
Thay đổi HATT với dapagliflozin lúc 8 tháng, mm Hg −1.97 (−4.29 đến 0.35),

P=0.095

−0.36 (−2.06 đến 1.34),

P=0.68

−1.97 (−3.40 đến -0.54), P=0.007 −1.42 (−3.26 đến −0.42),

P=0.13

0.97

*P tương tác giữa nhóm tuổi và hiệu quả điều trị trên sự xuất hiện biến cố bất lợi.

†Không thể hiện P value vì chỉ có ít biến cố.

 BÀN LUẬN

BN được nhận vào thử nghiệm DAPA-HF già hơn BN trong hầu hết các thử nghiệm HFrEF trước đây và có tuổi trung bình gần giống với độ tuổi được báo cáo trong các nghiên cứu sổ bộ hiện hành. Dapagliflozin làm giảm biến cố suy tim nặng lên và tử vong ở tất cả nhóm tuổi, với lợi ích tuyệt đối ở BN lớn tuổi cao hơn người trẻ. Dapagliflozin cũng cải thiện triệu chứng một cách nhất quán ở các nhóm tuổi. Dapagliflozin được dung nạp tốt, không có sự khác biệt ý nghĩa giữa dapagliflozin và giả dược ở mọi nhóm tuổi. Thậm chí, biến cố thận nghiêm trọng với dapagliflozin ở nhóm cao tuổi nhất lại ít nhất. Do đó, hồ sơ lợi ích/nguy cơ của dapagliflozin ở người lớn tuổi cũng tích cực như ở BN trẻ.

Một cách có thể dự đoán trước, chúng tôi nhận thấy những đặc điểm ban đầu khác biệt đáng kể giữa các nhóm tuổi. Như được quan sát thấy trong những thử nghiệm trước đây, BN già thường là nữ nhiều hơn, có tỉ lệ tăng huyết áp, rung nhĩ và suy giảm chức năng thận cao hơn người trẻ. Người lớn tuổi có nồng độ NT-proBNP cao hơn BN trẻ. Như được báo cáo trong thử nghiệm PARADIGM-HF, BN không phải người da trắng và ở khu vực Châu Á-Thái Bình Dương thường trẻ hơn. Nhìn chung trong DAPA-HF, tỉ lệ BN được điều trị suy tim với các thuốc thiết yếu theo khuyến cáo (v.d. đối vận thụ thể mineralocorticoid và ức chế beta) cao hơn những thử nghiệm trước đây và điều này cũng đúng với BN ở nhóm cao tuổi nhất.

Chúng tôi quan sát thấy tỉ lệ biến cố tăng theo tuổi, mặc dù hiện tượng này ở biến cố suy tim nặng lên rõ ràng hơn tử vong tim mạch. Tỉ lệ sử dụng các thuốc cải thiện kết cục lúc ban đầu khá cao có thể góp phần vào việc giảm sự khác biệt về tử vong tim mạch theo tuổi. Điều này cũng tương tự khi xét đến PARADIGM-HF, sự khác biệt nói trên nhỏ hơn các thử nghiệm trước đây.

Như được thể hiện rõ ràng trong Hình 2 và 3, lợi ích của dapagliflozin trên mỗi trong số 4 kết cục về tử vong/nhập viện nhất quán xuyên suốt phổ tuổi. Bởi vì BN lớn tuổi vốn có nguy cơ tuyệt đối cao hơn nên lợi ích tuyệt đối của dapagliflozin cũng cao nhất ở nhóm già nhất (≥75 tuổi), cụ thể giảm 47 BN gặp kết cục chính trên mỗi 1000 Bn-năm. Ngoài nguy cơ cao ban đầu, người lớn tuổi còn ít được điều trị với các thuốc cải thiện kết cục truyền thống hơn, dẫn đến lợi ích khi thêm dapagliflozin vào càng trở nên rõ ràng hơn. Bất kể lý giải chính xác là gì, những lợi ích này cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phải vượt qua quan niệm cố hữu cho rằng không cần điều trị tích cực cho người lớn tuổi với nhiều bệnh, đặc biệt là BN nữ, vốn chiếm đến 28% ở nhóm lớn tuổi nhất trong phân tích này. Dữ liệu của chúng tôi rõ ràng cho thấy rằng dapagliflozin có lợi ích đáng kể và mang ý nghĩa lâm sàng ở cả BN già và trẻ.

Với BN lớn tuổi, sự cải thiện, hoặc ít nhất là ngăn ngừa xấu đi, về triệu chứng cũng có thể quan trọng như việc kéo dài tuổi thọ, và điều quan trọng cần nhớ là sự cải thiện KCCQ-TSS tương đồng giữa người già với người trẻ. Thật vậy, số người cần điều trị để đạt cải thiện hoặc ngừa ngừa sự xấu đi có ý nghĩa lâm sàng khá nhỏ và tương đồng giữa người già với người trẻ.

Mặc dù biến cố bất lợi và việc ngừng thuốc tăng theo tuổi (ở nhóm giả dược) nhưng con số tuyệt đối không lớn và điều quan trọng hơn là không có sự khác biệt theo nhóm điều trị. Rối loạn chức năng thận, một vấn đề đặc biệt trên người lớn tuổi với HFrEF, ở nhóm dapagliflozin không cao hơn giả dược và thậm chí biến cố thận nghiêm trọng ở nhóm dapagliflozin còn giảm hơn so với giả dược. Rất khó để so sánh trực tiếp các kết cục an toàn với những thử nghiệm thuốc ức chế SGLT-2 trước đây bởi vì BN trong DAPA-HF có nguy cơ tim mạch cao hơn nhiều, rối loạn chức năng thận nhiều hơn và điều trị nền tảng tương đối khác nhau, đặc biệt là ức chế hệ renin-angiotensin và lợi tiểu. Việc thu thập thông tin về tính an toàn cũng khác nhau giữa các thử nghiệm bởi vì DAPA-HF tập trung vào nhận diện các biến cố bất lợi chuyên biệt, cụ thể là những biến cố liên quan đến quan ngại ở BN suy tim (giảm thể tích và rối loạn chức năng thận).

Phân tích này có một số giới hạn nhất định. Đây là một phân tích post hoc và ngưỡng cắt tuổi được chọn tùy ý (mặc dù đây là ngưỡng thường dùng trong các nghiên cứu tương tự). Số lượng BN da đen tương đối nhỏ, mặc dù tương đồng với các thử nghiệm HFrEF toàn cầu khác. Tiêu chuẩn nhận vào và loại trừ định trước sẽ làm giảm việc thu nhận các BN có nguy cơ rất cao. Các giới hạn nói trên có thể ảnh hưởng đến tính khái quát hóa của kết quả từ bài báo này.

KẾT LUẬN

Dapagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong, nguy cơ suy tim nặng lên và cải thiện triệu chứng xuyên suốt phổ rộng tuổi trong nghiên cứu DAPA-HF. Không có sự mất cân bằng có ý nghĩa về khả năng dung nạp hay tính an toàn giữa dapagliflozin và giả dược, ngay cả ở người lớn tuổi.

Cảm ơn AstraZeneca đã hỗ trợ nhằm mục đích cập nhật và giáo dục y khoa.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Felipe A. Martinez, Matteo Serenelli, et al. (2019), “Efficacy and Safety of Dapagliflozin in

Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF”, Circulation, 140:00-00. DOI: 10.1161/CirculationAHA.119.044133.