Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ngoại khoa

I.  ĐẠI CƯƠNG

Bệnh nhân (BN)trải qua các cuộcphẫu thuật (PT), đặc biệt PT chỉnh hình sẽ có nguy cơ phát triển thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (venous thromboembolism – VTE).

BS THƯỢNG THANH PHƯƠNG

BS CKII NGUYỄN THANH HIỀN

Nguy cơ này tăng không những tùy thuộc vào các yếu tố liên quan đến BN như tuổi, béo phì, bệnh ác tính, tiền sử bản thân hoặc gia đình bị VTE, bệnh lý tăng đông di truyền hay mắc phải, ≥1 tình trạng bệnh lý nội khoa kèm (bệnh tim, nhiễm trùng, tình trạng viêm, stroke gần đây, NT huyết trước PT)..mà còn tùy thuộc vào các yếu tố liên quan đến PT như bản chất và thời gian PT, loại vô cảm, bất động, tình trạng thiếu nước…Ngược với suy nghĩ là BN Châu Á sẽ có huyết khối tĩnh mạch sâu (deep vein thrombosis – DVT)sau mổ thấp, những nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ suất mới mắc DVT cũng gần tương tự như người da trắng. Bảng 1 cho thấy tần suất DVT sau mổ khi không dùng các biện pháp dự phòng, trong đó tần suất cao nhất ở BN trải qua PT chỉnh hình.

Bảng 1: Tần suất DVT ở BN ngoại khoa không dùng các biện pháp dự phòng

Dựa trên tần suất bị DVT và PE ở BN ngoại khoa, năm 2013 đồng thuận quốc tế về dự phòng VTE đã định nghĩa nhóm nguy cơ VTE như bảng 2

Bảng 2: Phân nhóm nguy cơ theo tần suất VTE ở BN ngoại khoa

Theo đó trong tiếp cận đánh giá và dự phòng VTE, chúng ta cần thực hiện các bước sau (bảng 3):

Bảng 3: Các bước đánh giá và dự phòng VTE ở BN ngoại khoa

II.   ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ VTE Ở BN NGOẠI KHOA

Trên lâm sàng có 2 cách đánh giá nguy cơ VTE ở BN ngoại khoa thường được sử dụng:

ŒTheo khuyến cáo ACCP-2012: dựa trên bảng điểm Caprini rồi phân nhóm nguy cơ VTE .

Theo đồng thuận quốc tế dự phòng VTE-2013và của HTMQG Việt nam: phân nhóm nguy cơ dựa trên tuổi, loại PT và hiện diện các YTNC.

1.Đánh giá nguy cơ VTE theo khuyến cáo ACCP-2012 qua bảng điểm Caprini

Bảng 4: Tính điểm Caprini (trên thực hànhcó thể cho điểm Caprini qua các phần mềm tải về trên điện thoại thông minh)

Bảng 5: Phân tầng nguy cơ VTE theo khuyến cáo ACCP 2012 từ điểm số Caprini:

Lưu ý: các PT chỉnh hình như thay khớp háng, thay khớp gối, gãy cổ xương đùi, chấn thương cột sống là nguy cơ cao

2.Đánh giá nguy cơ VTE (theo đồng thuận quốc tế về dự phòng VTE 2013)và HTMQG Việt nam

Bảng 6: Phân tầng nguy cơ VTE theo đồng thuận quốc tế dự phòng VTE-2013

Ghi chú:

Phẫu thuật nhỏ là PT có thời gian thực hiện < 45 phút, phẫu thuật lớn là bất kỳ PT trong ổ bụng nào hoặc các PT khác có thời gian thực hiện ≥ 45 phút hoặc.

YTNC chủ yếu gồm: ung thư, tiền sử VTE, béo phì, suy tim, liệt, nhiễm trùng quanh phẫu thuật, có tình trạng tăng đông (thiếu hụt protein C,S…)

III.  ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ CHẢY MÁU Ở BN NGOẠI KHOA

Trong y văn, có nhiều phân tầng đánh giá nguy cơ chảy máu cho từng loại đối tượng BN riêng biệt. Trong dự phòng VTE ở BN ngoại khoa, ACCP-2012 đã đề nghị danh sách những BN có nguy cơ cho chảy máu nặng bao gồm 3 nhóm: Œyếu tố nguy cơ chung, yếu tố nguy cơ liên quan đến các PT chuyên biệt, Ždanh sách các PT mà biến chứng chảy máu sẽ gây hậu quả đặc biệt nghiêm trọng. BN có bất kỳ YTNC nào trong 3 nhóm nguy cơ trên là thuộc nhóm nguy cơ chảy máu cao (bảng 7).

Bảng 7: Các yếu tố nguy cơ cho biến chứng chảy máu nặng

IV.DỰ PHÒNG VTE Ở BN NGOẠI KHOA

1.Tổng hợp các biện pháp dự phòng

Bảng 8: Tổng hợp các biện pháp dự phòng VTE ở BN ngoại khoa

2.Bằng chứng lợi ích của các biệp pháp dự phòng

♦ Vớ áp lực (Graduated compression stockings-GCS)

Vớ áp lực có hiệu quả trong việc ngăn ngừa DVT và ít hiệu quả hơn dự phòng bằng thuốc. Tuy nhiên, khi GCS kết hợp với các phương pháp dự phòng khác cho thấy cải thiện tỷ lệ phòng ngừa DVT. Phân tích gộp vài nghiên cứu nhỏ cho thấy vớ áp lực làm giảm tỉ lệ DVT không triệu chứng khoảng 50-60% (hình 4). Tổng quan hệ thống Cochrane gần đây đã ghi nhận trong 4 nghiên cứu liên quan đến 530 BN, tần suất xuất hiện DVT giảm từ 35.6% ở nhóm chứng xuống còn 15.9% ở nhóm vớ áp lực.

Hình 1: Hiệu quả vớ áp lực trong dự phòng DVT ở BN ngoại khoa chung

♦ Bơm hơi áp lực cách quãng (Intermittent pneumatic compression-IPC)

Giúp giảm VTE qua cơ chế làm tăng lưu lượng máu TM ở chân (ngăn tình trạng ứ trệ máu TM) và làm giảm PAI-1 (tăng hoạt động tiêu sợi huyết nội sinh). Một phân tích gộp 11 TNLS ở BN ngoại khoa chung (1318 BN) cho thấy giảm tỷ lệ DVT không triệu chứng từ 25% ở nhóm chứng xuống còn 7.9% ở nhóm IPC (RR 0.32, KTC 95% 0.24-0.42) (hình 2). Phân tích gộp lớn nhất gồm 16.164 BN trong 70 TNLS cho thấy IPC có hiệu quả hơn không dự phòng, giảm DVT (7.3 so với 16.7%, RR 0.43, KTC 95% 0.36-0.52) và PE (1.2 so với 2.8%, RR 0,48, KTC 95% 0.33-0.69) tuy nhiên không có bất kỳ tác động nào trên tử vong. Nghiên cứu cũng cho thấy IPC hiệu quả hơn vớ áp lực và có vẻ hiệu quả tương đương với dự phòng huyết khối bằng thuốc nhưng có nguy cơ chảy máu thấp (RR 0.41, 95% KTC, 0.25-0.65, P <0.01) (hình 3)

Hình 2: Hiệu quả của bơm hơi áp lực cách quãng trong dự phòng DVT không triệu chứng ở BN ngoại khoa chung

Hình 3: So sánh hiệu quả bơm hơi áp lực cách quãng với vớ áp lực

♦ Dự phòng heparin không phân đoạn liều thấp (low dose unfractionated heparin-LDUH)

Hai phân tích gộp về dự phòng LDUH so với không dự phòng cho thấy tỷ lệ mắc DVT không triệu chứng giảm từ 22% xuống 9% (RR 0.41, KTC 95% 0.35-0.47) và PE tử vong giảm từ 0.8% xuống còn 0.3% (RR 0.39, KTC 95% 0.17-0.87). Biến chứng chảy máu tăng từ 3.8% lên 5.9% (RR 1.56, KTC 95% 1.21-1.99).

Hình 4: Hiệu quả LDUH trong dự phòng DVT

 ♦ Heparin trọng lượng phân tử thấp (low molecular weight heparin-LMWH)

LMWH không chỉ làm giảm tỷ lệ PE tử vong mà còn làm giảm tử vong chung quanh PT so với nhóm chứng không dự phòng. Hai TNLS trên những BN có PT ổ bụng lớn do ung thư và PT bụng cấp đã cho thấy hiệu quả của LMWH trong việc làm giảm tỷ lệ DVT không triệu chứng. 16 nghiên cứu và 9 phân tích gộp đã so sánh LMWH với heparin không phân đoạn liều thấp (LDUH). 4 trong số các phân tích gộp báo cáo rằng không có sự khác biệt về tử vong toàn bộ giữa LMWH so với LDUH. Hai phân tích khác cho thấy có giảm tỷ lệ PE triệu chứng trong nhóm LMWH từ 0.70% xuống 0.31% (RR 0.43, KTC 95% 0.33-0.54) và 1 phân tích khác cho thấy có sự giảm VTE có triệu chứng hơn so với nhóm LDUH. Như vậy mặc dù không có sự khác biệt lớn giữa LMWH và LDUH về giảm DVT, LMWH hiệu quả hơn LDUH trong việc giảm PE. Ngoài ra khi so với warfarin ở BN phẫu thuật chỉnh hình, LMWH cho thấy hiệu quả vượt trội (hình 6)

Hình 6: Hiệu quả LMWH so với warfarin trong dự phòng DVT ở BN phẫu thuật khớp gối

♦ NOAC và fondaparinux trong PT chỉnh hình khớp háng và khớp gối

Để phòng ngừa VTE, dabigatran đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối toàn phần. Phân tích gộp 3 TNLS (REMODEL và REMOBILIZE cho thay khớp gối toàn phần, RENOVATE cho thay khớp háng toàn phần) nhằm đánh giá về tính hiệu quả và an toàn khi  dự phòng VTE bằng dabigatran, bắt đầu với liều 75mg hoặc 110mg tại thời điểm 1-4 giờ sau PT (REMODEL và RENOVATE) hoặc 6-12 giờ sau PT (REMOBILIZE) và sau đó BN được duy trì liều 150mg hoặc 220mg 1 lần/ngày trong thời gian 10-14 ngày (cho thay khớp gối toàn phần) và 28-35 ngày (cho thay khớp háng toàn phần) và kết quả cho thấy dabigatran không kém hơn enoxaparin với liều 40mg/ngày. Đối với Rivaroxaban, phân tích tổng hợp 4 TNLS pha III đã so sánh với rivaroxaban 10 mg/ngày với enoxaparin (40 mg/ngày hoặc 30 mg X 2 lần/ngày), kết quả ghi nhận so với enoxaparin, điều trị dự phòng huyết khối bằng rivaroxaban làm giảm VTE có triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân (OR 0.48, 95% CI 0.30-0.76). Kết cục gộp của chảy máu lâm sàng nặng và không nặng là 2,8% với rivaroxaban so với 2,5% với enoxaparin (OR 1.17, 95% CI 0.93-1.46).

Và năm 2016, 1 phân tích gộp 18 TNLS nhằm đánh giá toàn cảnh tính an toàn và hiệu quả của các thuốc chống đông mới đối với việc phòng ngừa VTE sau khi PT thay khớp háng và gối. Kết quả ghi nhận, so với enoxaparin (thường dùng liều 40 mg 1 lần/ngày), nguy cơ tương đối (RR) của VTE ghi nhận theo thứ tự: edoxaban 30 mg 1 lần/ngày (0.49, KTC 95% 0.32-0.75), fondaparinux 2.5 mg x 1 lần/ngày (0.53, KTC 95% 0.45-0.63) và rivaroxaban 10 mg x 1 lần/ngày (0.55, 95 % CI 0,46-0,66), và dabigatran 150 mg 1 lần/ngày (1,19, KTC 95% 0.98-1.44). RR của chảy máu lâm sàng thấp nhất ở nhóm dùng apixaban 2,5 mg 2 lần/ngày (0.84, KTC 95% 0.70-0.99) và cao nhất đối với rivaroxaban (1.27, 95% CI 1.01-1.59) và fondaparinux (1.64, 95% CI 0.24 -11.35). Fondaparinux có hiệu quả hơn enoxaparin 30 mg hai lần mỗi ngày (RR = 0.58, KTC 95% 0.43-0.76) (hình 7).

Hình 7: Tổng hợp nguy cơ VTE và nguy cơ chảy máu trong dự phòng bằng thuốc ở BN trải qua PT thay khớp gối hoặc khớp háng toàn phần

♦ Kháng tiểu cầu

Một phân tích gộp cho thấy điều trị kháng tiểu cầu trong PT thay khớp háng có hiệu quả ngừa DVT (RR 0.7, KTC 95% 0.61-0.82) (hình 8) và làm giảm nguy cơ PE (RR 0.49, KTC 95% 0.26-0.92) (hình 9). Tuy nhiên, nghiên cứu PEP tiếp theo sau đó cho thấy aspirin 160mg/ngày không có giá trị như ghi nhận của phân tích gộp. Hơn 13000 BN gãy xương háng được chọn ngẫu nhiên để dùng aspirin hoặc giả dược. Tỉ lệ tử vong chung là giống nhau ở mỗi nhóm. Aspirin giảm nguy cơ VTE có triệu chứng là từ 2.5% xuống 1.6% và chỉ bằng 1/2 so với dự báo của LMWH và 1/3 so với Fondaparinux.

Khuyến cáo ACCP 2012, aspirin vẫn nằm trong danh sách các thuốc có thể được xem xét để sử dụng ở những bệnh nhân trải qua PT thay khớp gối-háng toàn phần hoặc PT gãy cổ xương đùi, nhưng chỉ là xem xét thay thế không lựa chọn ưu tiên

Hình 8: Hiệu quả aspirin trong phòng ngừa DVT ở BN trải qua PT chỉnh hình

Hình 9: Hiệu quả aspirin trong phòng ngừa PE ở BN trải qua PT chỉnh hình

♦ Dự phòng kết hợp

Các nghiên cứu và phân tích gộp cho thấy việc kết hợp các biện pháp dự phòng sẽ hiệu quả hơn so với việc sử dụng các biện pháp đơn lẻ. Phân tích gộp từ 25 TNLS cho thấy, so với chỉ một phương thức riêng lẻ, việc kết hợp GCS với dự phòng bằng thuốc làm giảm một nửa tỷ lệ DVT sau mổ (OR 0.51; KTC 95% 0.36-0.73) trong khi nguy cơ chảy máu gần gấp đôi (RR 1 74, KTC 95% 1,29-2,34) (hình 10).

Hình 10: Hiệu quả dự phòng DVT khi dùng heparin không phân đoạn liều thấp riêng lẻ và khi kết hợp với vớ áp lực

Sự kết hợp của heparin không phân đoạn liều thấp (LDUH) với bơm hơi áp lực cách quãng (IPC) cho thấy cũng hiệu quả hơn so với LDUH đơn thuần. Nó giúp làm giảm tỉ lệ DVT từ 26% xuống 1,5%. Trong TNLS ở BN có phẫu thuật bụng, sự kết hợp của fondaparinux 2,5 mg 1 lần/ngày và IPC được so sánh với IPC một mình. Kết quả được ghi nhận dự phòng kết hợp đã làm giảm thêm VTE từ 5.3% xuống 1.7% (RR 0.31, KTC 95% 0.12-0.69, P = 0.004) và DVT đoạn gần từ 1.7% xuống còn 0.2%; P = 0.037. Một nghiên cứu khác trên 2.551 BN trải qua phẫu thuật tim đã chứng minh tỉ lệ PE giảm từ 4% ở nhóm LDUH xuống còn 1.5% ở nhóm nhận LDUH kết hợp với IPC (RR 0.37, KTC 95% 0,22-0.63).

3. Chiến lược dự phòng:

♦ Khuyến cáo ACCP-2012: quyết địnhchiến lược dự phòng VTE quanh PT cần kết hợp  cả nguy cơ VTE và nguy cơ chảy máu

Bảng 9: Chiến lược dự phòng VTE theo khuyến cáo ACCP-2012

♦ Khuyến cáo của hội tim mạch quốc gia Việt Nam-2016

Bảng 10: Khuyến cáo dự phòng VTE ở BN ngoại khoa của hội tim mạch quốc gia việt Nam-2016

Lưu ý:
Những BN tổn thương chi dưới đơn thuần đòi hỏi bất động chân và những BN cần PT nội soi khớp mà không có tiền sử VTE không cần dự phòng

♦ Thuốc

·        Heparin không phân đoạn: 5000 UI  x 2 lần/ngày TDD

Chỉ định với BN suy thận nặng (MLCT < 30 ml/phút)

·        Enoxaparin 40 mg (4 000 đơn vị chống Xa) TDD 1 lần/ngày

·        Dabigatran:

110 mg bắt đầu 4 giờ sau PT và 220 mg X 1 lần/ngày sau đó

75 mg bắt đầu 4 giờ sau PT và 150 mg X 1 lần/ngày sau đó trong các nhóm đặc biệt bao gồm: (i) suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30-50 ml / phút); (ii) bệnh nhân dùng amiodarone; Và (iii) bệnh nhân cao tuổi

·        Rivaroxaban:

10 mg X 1 lần/ngày bắt đầu 6 giờ sau PT

·        Fondaparinux 2,5 mg TDD 1 lần/ngày

Lưu ý:

Heparin TLPT thấp được ưa chuộng hơn heparin không phân đoạn vì dùng 1 lần/ngày và tần suất HIT thấp hơn.

Fodaparinux và các NOAC không gây HIT.

Khi BN đang chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu cao, cần kết hợp biện pháp cơ học (vớ áp lực hoặc bơm áp lực cách quãng) cho dến khi BN vận động lại được, dự phòng thuốc thêm vào khi nguy cơ chảy máu đã giảm.

Vớ áp lực bị chống chỉ định ở BN có bệnh ĐM ngoại biên

♦ Thời điểm dự phòng

·      Dữ liệu sẵn có xác nhận những lợi ích của thuốc chống đông dự phòng được bắt đầu trước PT. Mặc dù có thể bắt đầu điều trị kháng đông dự phòng trước PT nhưng dữ liệu hiện tại cho thấy bắt đầu dự phòng sau PT là thích hợp. Kháng đông nên cho 6 – 12 giờ sau PT khi không còn chảy máu.

·      LMWH có thể cho trước PT từ lúc nhập viện ở BN bất động chờ PT có nguy cơ VTE rất cao, không có nguy cơ cao cho chảy máu nặng và phải ngưng ít nhất 12 giờ trước PT sau đó bắt đầu lại khi ≥12 giờ sau mổ

·      Liều đầu tiên của fondaparinux nên cho tối thiểu 6 – 8 giờ sau mổ.

·      Thuốc chống đông không phải vitamin K (NOACs) chỉ được dùng sau mổ, dabigatran 4 giờ và rivaroxaban 6 giờ sau phẫu thuật.

·      Ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao hoặc bị gây tê tủy, ngoài màng cứng, kháng đông chỉ nên bắt đầu tối thiểu là 12 giờ sau PT.

♦ Thời gian dự phòng

·      Khuyến cáo chung: dự phòng 5-7 ngày cho đến khi BN vận động lại được. Dự phòng > 7 ngày khi BN có biến chứng hậu phẫu như nhiễm trùng trong BV.. Đối với PT lớn ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ thêm vào hoặc các phẫu thuật nguy cơ rất cao (phẫu thuật chỉnh hình lớn), cần phải dự phòng ít nhất 7-10 ngày.

·      Phẫu thuật ung thư nặng: 5 tuần

·      Phẫu thuật thay khớp háng: 5 tuần

·      Phẫu thuật thay khớp gối: 2 tuần.

vTrường hợp đặc biệt

1.Gây tê tủy sống và gây tê ngoài màng cứng:

Theo dõi thần kinh tối thiểu 12 giờ và lý tưởng là 72 giờ khi gây tê tủy hoặc ngoài màng cứng có dùng thuốc kháng đông.

LMWH:

• Catheter không nên đặt hoặc rút bỏ trong vòng 12 giờ sau khi dùng LMWH.

• LMWH không nên bắt đầu ít hơn 4 giờ sau khi đặt hoặc rút bỏ catheter.

• LMWH nên được trì hoãn ít nhất 24 giờ nếu gây tê bị chạm mạch

Fondaparinux:

• Dữ liệu còn hạn chế vì thế không thể đưa ra khuyến cáo cụ thể cho loại thuốc này. Do thời gian bán hủy dài, việc rút bỏ catheter không nên sớm hơn 36 giờ sau khi ngưng fondaparinux.

NOAC (rivaroxaban và dabigatran):

• Rút catheter ngoài màng cứng: 24 giờ sau liều cuối NOAC.

• Sau khi rút catheter: (i) liều rivaroxaban tiếp theo nên được dùng không sớm hơn 6 giờ; (ii) liều dabigatran tiếp theo nên được dùng không sớm hơn 4 giờ

2.PT tim: nếu không biến chứng trong giai đoạn hậu phẫu àdự phòng bằng biện pháp cơ học với bơm áp lực cách quãng được ưa chuộng hơn. Nếu nằm viện kéo dài do có ≥1 biến chứng hậu phẫu không phải là biến chứng chảy máu àdự phòng bằng thuốc (với heparin không phân đoạn liều thấp hoặc heparin TLPT liều thấp) kết hợp các biện pháp dự phòng cơ học (2C).

3.PT lồng ngực: nếu lànguy cơ TB cho VTE và không thuộc NC chảy máu cao àheparin không phân đoạn liều thấp, heparin TLPT thấp hoặc dự phòng cơ học (với bơm áp lực cách quãng ưa chuộng hơn). Nếu BN thuộc nguy cơ cao VTE àdự phòng bằng thuốc (1B), hoặc xem xét kết hợp dự phòng thuốc và biện pháp cơ học (2C). Những BN thuộc NC chảy máu cao àdự phòng cơ học cho đến khi nguy cơ chảy máu giảm khi đó xem xét dự phòng thuốc(2C).

4.PT mở sọ: Dự phòng bằng các biện pháp cơ học (với bơm áp lực cách quãng được ưa chuộng hơn). BN có nguy cơ rất cao cho VTE (VD: PT mở sọ vì bệnh lý ác tính) àdự phòng bằng thuốc thêm vào trên nền biện pháp cơ học khi mà tình trạng đông máu BN đã thích hợp và nguy cơ chảy máu đã giảm (2C).

5.PT cột sống:Dự phòng bằng biện pháp cơ học (với bơm áp lực cách quãng được ưa chuộng hơn). BN tại nguy cơ cao cho VTE (VD: PT cột sống vì bệnh lý ác tính hoặc PT cột sống với cách tiếp cận trước-sau) dự phòng bằng thuốc thêm vào được khuyến cáo khi tình trạng đông máu BN đã thích hợp và nguy cơ chảy máu đã giảm (2C).

6.BN chấn thương nặng:heparin không phân đoạn liều thấp, heparin TLPT thấp hoặc dự phòng cơ học (với bơm áp lực cách quãng ưa chuộng hơn) được khuyến cáo hơn là không dự phòng. Những BN tại nguy cơ cao cho VTE (chấn thương kèm tổn thương tủy sống cấp, tổn thương não do chấn thương và PT cột sống do chấn thương) dự phòng cơ học thêm vào cùng với dự phòng bằng thuốc (khi không có chống chỉ định bời tình trạng tổn thương chi dưới). Khi BN có chống chỉ định heparin cần dự phòng biện pháp cơ học, dự phòng bằng thuốc thêm vào sau đó khi nguy cơ chảy máu đã giảm và không còn chống chỉ định heparin. Lưới lọc TMC dưới không được khuyến cáo cho dự phòng tiên phát VTE (2C).

Bảng 11: Tóm tắt các khuyến cáo chính về dự phòng VTE ở BN ngoại khoa và mức chứng cứ 

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1.    Hội Tim Mạch Quốc Gia Việt Nam, Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. http://vnha.org.vn, 2016.
2.    Menaka Pai and James D Douketis, Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patiens. www.uptodate.com, 2017
3.    Gould, M.K., Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients-antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed ACCP. CHEST, 2012. 141(2)(Suppl): p. e227S–e277S.
4.    Falck-Ytter, Y.Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients- Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed- American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST, 2012. 141(2)(Suppl): p. e278S-e325S.
5.    Nicolaides, A.N., PREVENTION AND TREATMENT OF VENOUS THROMBOEMBOLISM International Consensus Statement (Guidelines according to scientific evidence). INTERNATIONAL ANGIOLOGY, 2013. 32, N2: p. 111-257.
6.    Christopher J. Pannucci, Evidence-Based Recipes for Venous Thromboembolism Prophylaxis: A Practical Safety Guide. Plast. Reconstr. Surg, 2017. 139: p. 520e.
7.    Haemostasis, S.A.S.o.T.a., Venous thromboembolism: Prophylactic and therapeutic practice guideline 2013. 2013.
8.    Brett Venker, P, Beejal R.Safety and Efficacy of New Anticoagulants for the Prevention of Venous Thromboembolism After Hip and Knee Arthroplasty- A Meta-Analysis. J Arthroplasty, 2017. 32(2): p. 645-652.