Từ sau thế chiến thứ hai, hai nghiên cứu tiên phong là Framingham và Seven Countries đã xác định được mối liên hệ giữa bệnh tim mạch và cholesterol máu. Năm 1982, nghiên cứu MRFIT cho thấy việc cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc biệt là cải thiện – tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn kiêng làm giảm được tỉ lệ phát sinh biến cố tim mạch.
BS. Trần Lê Uyên Phương
PGS. TS. Võ Thành Nhân
I. Cholesterol và nguy cơ tim mạch
Từ sau thế chiến thứ hai, hai nghiên cứu tiên phong là Framingham và Seven Countries đã xác định được mối liên hệ giữa bệnh tim mạch và cholesterol máu. Năm 1982, nghiên cứu MRFIT cho thấy việc cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc biệt là cải thiện – tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn kiêng làm giảm được tỉ lệ phát sinh biến cố tim mạch.
Năm 1987 đánh dấu bước phát triển mới của việc điều trị tăng cholesterol máu với sự ra đời của statin đầu tiên: lovastatin. Nhưng mãi đến năm 1994, nghiên cứu 4S là nghiên cứu phòng ngừa thứ phát đầu tiên chính thức đưa ra kết luận tin cậy về việc điều trị statin (simvastatin) không những làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch chính mà còn giảm tỉ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch trên những bệnh nhân có bệnh mạch vành với cholesterol máu cao. Một năm sau, nghiên cứu WOSCOP đã củng cố thêm kết quả của nghiên cứu 4S khi chứng minh được statin làm giảm rõ rệt biến cố tim mạch và tử vong do bệnh mạch vành trên những bệnh nhân có tăng cholesterol máu nhưng chưa có bệnh mạch vành. Sự xuất hiện của statin đã giúp cho việc điều trị tăng cholesterol máu tiến thêm một bước dài khi cho thấy việc điều trị cải thiện được kết cục lâm sàng. Như vậy, 4S và WOSCOP là hai nghiên cứu bản lề chứng minh hiệu quả của statin trong trong cả phòng ngừa tiên phát và thứ phát, tạo tiền đề cho nhiều nghiên cứu khác xuất hiện sau này cũng như đưa ra được những bằng chứng thuyết phục hơn. Cụ thể là từ các nghiên cứu 4S, WOSCOP, CARE, LIPID và AFCAP/TexCAP, khuyến cáo NCEP ATPIII về việc điều trị tăng cholesterol máu ra đời vào năm 2001. Việc kiểm soát tích cực LDL-C chính là yếu tố quyết định giúp giảm các biến cố tim mạch. Đây cũng chính là giá trị lâm sàng lớn nhất đã được khẳng định trong khuyến cáo này. Vì thế, các mục tiêu điều trị LDL-C cũng đã được thay đổi một cách chặt chẽ hơn, cụ thể và rõ ràng hơn nhằm dễ ứng dụng vào thực hành lâm sàng hơn. NCEP ATP III đóng vai trò như kim chỉ nam cho việc điều trị rối loạn lipid máu không chỉ tại Hoa Kỳ mà gần như ở rất nhiều nước trên thế giới. Nhiều nghiên cứu mới được công bố thêm sau này tạo cơ sở để cải thiện khuyến cáo, như kết quả tích cực của nghiên cứu TNT tiến hành trên đối tượng nguy cơ tim mạch rất cao làm Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ đưa mục tiêu điều trị LDL-C từ <100mg/dl xuống còn <70mg/dl vào năm 2004 [1],[2].
Để đạt được mục tiêu LDL-C, statin là lựa chọn đầu tay theo khuyến cáo NCEP ATP III [3]. Hiệu quả của statin khá toàn diện trên toàn bộ các thông số lipid máu, đặc biệt nổi trội ở khả năng giảm mạnh LDL-C, tăng nhẹ HDL với tính an toàn và độ dung nạp tốt hơn so với các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu khác. Ở liều khởi đầu, statin đã giúp kiểm soát toàn diện các thông số lipid máu liên quan đến xơ vữa động mạch. Cụ thể với simvastatin 10mg, LDL-C giảm 28,3%, HDL-C tăng 5,3% và TG giảm 11,9%. Atorvastatin 10mg giảm 36,8% LDL-C, HDL-C tăng 5,7% và TG giảm 20%. Rosuvastatin 10mg càng hiệu quả hơn khi làm giảm 45,8% LDL-C, tăng 7,7% HDL-C và giảm 19,8% TG [4]. Hiệu quả giảm LDL-C của statin tăng lên khi tăng liều điều trị và tuân theo quy luật 6%, tức là khi tăng liều statin lên gấp đôi thì hiệu quả giảm LDL-C chỉ tăng thêm 6%. Tăng gấp 8 lần liều (từ 10 lên 80mg) chỉ tăng được thêm 18% hiệu quả giảm LDL-C đi đôi với giảm độ an toàn của thuốc do liều dùng quá cao [5], [6]. Chính vì vậy mà hiệu quả giảm LDL-C của một statin phần lớn nằm ở ngay liều khởi đầu. Liều khởi đầu của các statin thế hệ trước như lovastatin, pravastatin có hiệu quả giảm LDL-C xấp xỉ 30%. Trong khi đó, các statin thế hệ sau như atorvastatin và rosuvastatin lại có hiệu quả vượt trội hơn. Rosuvastatin hiện được chứng minh là statin có hiệu quả giảm LDL-C mạnh nhất đạt 46% chỉ ở liều khởi đầu 10mg và 52% khi tăng liều gấp đôi [7].
Mối liên quan trực tiếp giữa LDL-C và nguy cơ tim mạch không chỉ được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng mà còn trong cả thực tế qua các nghiên cứu dịch tễ học. Nghiên cứu Framingham cho thấy cứ tăng 1% LDL-C sẽ làm tăng khoảng 2% nguy cơ bệnh mạch vành trong vòng 6 năm [8]. Kết quả của một phân tích tổng hợp 14 thử nghiệm ngẫu nhiên của statin đã chứng tỏ rằng có mối liên quan tuyến tính giữa giảm LDL-C và giảm tần suất bệnh mạch vành cũng như các biến cố tim mạch chính. Do tổng hợp 14 thử nghiệm lâm sàng với số lượng bệnh nhân lên đến hơn 90 000 nên có thể phân tích được hiệu quả giảm LDL-C trên nhiều phân nhóm như phụ nữ, người lớn tuổi, đái tháo đường, tiền căn có bệnh mạch vành hoặc đột quỵ. Kết quả cho thấy cứ mỗi 10mg /dL LDL-C giảm được sẽ làm giảm tương ứng 5,4% nguy cơ tim mạch trong 5 năm. Tỉ lệ giảm biến cố tim mạch chính khoảng 21% cho mỗi 1 mmol LDL-C giảm được, và kết quả này cũng ghi nhận tương tự trên các phân nhóm.
Hiệu quả giảm biến cố tim mạch đã được chứng minh qua hàng loạt các nghiên cứu phòng ngừa thứ phát cũng như tiên phát mà khởi đầu chính là các nghiên cứu 4S và WOSCOP. Mục tiêu điều trị giảm 30-40% LDL-C so với ban đầu được xây dựng trên kết quả từ các nghiên cứu bản lề được tham khảo để cập nhật trong ATP III năm 2001. Từ các nghiên cứu phòng ngừa thứ phát như 4S, CARE, LIPID cho đến các nghiên cứu phòng ngừa tiên phát như WOSCAP và AFCAP/TexCAP, kết luận chung là biến cố mạch vành giảm khoảng 25% khi LDL-C giảm được tối thiểu 25% [9]. Hiệu quả phòng ngừa biến cố tim mạch của statin đã được chứng minh khá rõ trên những phân nhóm theo giới, tuổi, có tăng huyết áp hay có đái tháo đường hay không (4S, HPS) [10], [11]. Không những vậy, statin còn phòng ngừa được nhồi máu cơ tim tái phát trên những bệnh nhân hội chứng vành cấp trong nghiên cứu PROVE-IT TIMI 22 [12]. Tuy nhiên, cũng qua các nghiên cứu đó, chúng ta thấy rằng giảm LDL-C cũng chỉ mới làm giảm được khoảng 35% nguy cơ tim mạch, vẫn còn đến 65% nguy cơ tim mạch chưa được giải quyết triệt để, còn gọi là các nguy cơ tồn dư [13].
II.Thực tế tình hình điều trị rối loạn lipid máu
Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ lợi ích của việc kiểm soát cholesterol để giảm nguy cơ tim mạch và đã có nhiều khuyến cáo hướng dẫn cụ thể điều trị tăng cholesterol máu dựa vào các yếu tố nguy cơ. Tuy nhiên, luôn có một khoảng cách giữa hướng dẫn điều trị và thực tế lâm sàng.
Nghiên cứu EUROASPIRE II tiến hành tại 15 quốc gia Châu Âu công bố năm 2001, thăm dò về tình hình điều trị trong vòng 6 tháng trước đó của 5000 bệnh nhân có bệnh mạch vành. 39% bệnh nhân không được điều trị thuốc và chỉ có 51% trong số được điều trị đạt mục tiêu theo khuyến cáo của hiệp hội tim mạch châu Âu (cholesterol toàn phần < 5mmol/l) [14]. Với nghiên cứu GRACE, kết quả còn thất vọng hơn khi cho thấy có đến 54% bệnh nhân hội chứng vành cấp không được điều trị thuốc hạ lipid máu [15].
Tuy nhiên, việc điều trị tỏ ra khả quan hơn theo thời gian. Nghiên cứu LTAP-2 cho thấy tỉ lệ bệnh nhân nguy cơ cao đạt mục tiêu điều trị là 67% nhưng vẫn còn 33% bệnh nhân chưa đạt mục tiêu điều trị [16]. Nghiên cứu REALITY tại châu Âu cho thấy chỉ có 40,5% bệnh nhân đạt LDL-C mục tiêu, và tỉ lệ này thay đổi theo từng quốc gia, thấp nhất là tại Ý, chiếm 14% và cao nhất là tại Pháp, chiếm 55% [17].
Tại châu Á, có hai nghiên cứu lớn khảo sát thực tế tình hình điều trị rối loạn lipid máu. Nghiên cứu REALITY châu Á dựa trên hồ sơ bệnh án của 2622 bệnh nhân khởi đầu statin đơn trị tại 436 trung tâm tại 6 quốc gia: Trung Quốc, Malaysia, Singapore, Hàn Quốc, Đài Loan, Thái Lan trong khoảng thời gian 2002-2003. Sau 12 tháng theo dõi, chỉ có 48% bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C, tỉ lệ này dao động từ 24% tại Đài Loan đến 62% tại Singapore. Trong nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, có đến 62% không đạt được LDL-C mục tiêu. Số bệnh nhân được chỉnh liều statin chỉ chiếm 9% và trong đó có đến 56% bệnh nhân vẫn không đạt mục tiêu điều trị [18]. Nghiên cứu có tầm lớn hơn là CEPHEUS tiến hành trên 8064 bệnh nhân tại 8 quốc gia châu Á Thái Bình Dương: Hồng Kông, Thái Lan, Hàn Quốc, Đài Loan, Philipines, Malaysia, Indonesia và Việt Nam. Chỉ có 49,1% bệnh nhân đạt được mục tiêu điều trị LDL-C, tỉ lệ này dao động từ 31,3% tại Indonesia, 40,1% tại Việt Nam và cao nhất là 82,9% tại Hong Kong (biểu đồ 1). Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch càng cao với mục tiêu LDL-C càng thấp thì tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị càng giảm: chỉ có 34,9% bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C <70mg/dl, 55,4% bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C <100mg/dl, 75,4% bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C <130mg/dl, 76% bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C <160mg/dl. Tuy nhiên, có đến 64,1% bệnh nhân vẫn giữ nguyên liều điều trị ban đầu [19].
Biểu đồ 1: Phần trăm bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C theo khuyến cáo của NCEP ATP III cập nhật 2004 trong nghiên cứu CEPHEUS
III. Statin liều cao hay phối hợp thuốc
Khi tăng gấp đôi liều statin chỉ giảm được thêm 6% LDL-C là một trong những giới hạn của statin, vì có đến 55% cholesterol được hấp thu ở ruột. Vì thế, dùng statin phối hợp với thuốc làm giảm hấp thu cholesterol ở ruột như Ezetimibe là một trong những giải pháp nhiều tiềm năng. Nghiên cứu của Davidson và cộng sự tiến hành trên bệnh nhân tăng cholesterol nguyên phát (LDL-C trong khoảng từ 145 đến 250mg/dl) cho thấy so với simvastatin đơn trị, ezetimibe phối hợp với simvastatin làm giảm thêm 13,8% LDL-C, tăng 2,4% HDL-C và giảm 7,5% TG [20].
Nghiên cứu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) là nghiên cứu lớn đầu tiên chứng minh lợi ích của phối hợp simvastatin-ezetimibe trong phòng ngừa các biến cố tim mạch. Có 9270 bệnh nhân mang bệnh thận mạn được đưa vào nghiên cứu, trong đó 3023 bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo, tất cả đều có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đã tái thông mạch vành. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng simvastatin 20mg phối hợp với ezetimibe 10mg (4650) hoặc placebo (4620). Tiêu chí đánh giá là biến cố tim mạch đầu tiên (nhồi máu cơ tim, tử vong do mạch vành, đột quỵ không do xuất huyết, thủ thuật tái thông động mạch). Sau thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm, nhóm bệnh nhân được phối hợp điều trị bằng simvastatin và ezetimibe giảm được 17% các biến cố tim mạch chính so với placebo (p=0,0021). Phối hợp simvastatin-ezetimibe cũng làm giảm nguy cơ tương đối đột quỵ không do xuất huyết (RR=0,75; p=0,01) và các thủ thuật tái thông động mạch (RR=0,19; p = 0,0036), tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhồi máu cơ tim và tử vong do mạch vành (RR=0,92; p=0,37) [21]. Ballantyne và cộng sự tiến hành nghiên cứu hiệu quả của phối hợp thuốc atorvastatin-ezetimibe trên 628 bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát. Đây là một nghiên cứu tiến cứu, các bệnh nhân có LDL-C từ 145 đến 250mg/dl và TG ≤350mg/dl được chọn lựa ngẫu nhiên để điều trị mù đôi trong vòng 12 tuần với ezetimibe 10mg, atorvastatin 10mg, 20mg, 40mg, 80mg, phối hợp ezetimibe 10mg với atorvastatin 10mg, 20mg, 40mg, 80mg hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá là phần trăm giảm LDL-C so sánh giữa điều trị phối hợp ezetimibe-atorvastatin với atorvastatin. Kết quả cho thấy phối hợp ezetimibe-atorvastatin làm giảm từ 53 đến 61% LDL-C, tăng theo liều atorvastatin (biểu đồ 2), hay nói cách khác phối hợp ezetimibe-atorvastatin làm giảm thêm 12,1% LDL-C so với atorvastatin đơn thuần (biểu đồ 3). Đặc biệt là phối hợp 10mg ezetimibe và 10mg atorvastatin có hiệu quả giảm LDL-C tương đương với 80mg atorvastatin đơn thuần (53% vs 54%). Ngoài ra, phối hợp ezetimibe-atorvastatin còn làm tăng thêm 3% HDL-C, giảm thêm 8% TG và giảm thêm 10% hs-CRP so với atorvastatin đơn trị liệu [22].
Biểu đồ 2: Hiệu quả giảm LDL-C của phối hợp ezetimibe-atorvastatin ở từng liều atorvastatin so với atorvastatin đơn trị liệu.
Biểu đồ 3: Kết quả gộp về hiệu quả giảm LDL-C của phối hợp ezetimibe-atorvastatin so với atorvastatin đơn trị liệu.
Nghiên cứu ACTE nhằm so sánh hiệu quả hạ LDL-C của ezetimibe thêm vào liều rosuvastatin cố định (5 hoặc 10mg/ngày) so với tăng gấp đôi liều rosuvastatin (từ 5-10mg/ngày lên 10-20mg/ngày). Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm được tiến hành tại 10 quốc gia: Hoa Kỳ, Puerto Rico, Canada, Hungary, Đan Mạch, Peru, Ba Lan, Columbia, Phần Lan và Croatia. Có tổng cộng 440 bệnh nhân tăng cholesterol máu có nguy cơ tim mạch từ trung bình đến cao và chưa đạt mục tiêu LDL-C theo khuyến cáo NCEP ATP III. Các bệnh nhân này hoặc chưa được điều trị bằng statin hoặc ezetimibe, hoặc đang điều trị rosuvastatin 5-10mg/ngày hay statin khác có hiệu lực tương đương hoặc kém hơn trong vòng từ 6 tuần trở lên trước khi được sàng lọc. Các bệnh nhân được phân thành 2 nhóm điều trị bằng rosuvastatin 5 hoặc 10 mg/ngày trong vòng 4 tuần tùy theo mục tiêu LDL-C cần đạt được theo khuyến cáo NCEP ATP III. Sau đó bệnh nhân trong mỗi nhóm được chia ngẫu nhiên để thêm ezetimibe 10mg hoặc tăng gấp đôi liều rosuvastatin trong vòng 6 tuần. Kết quả cho thấy khi thêm ezetimibe vào đều trị nền bằng rosuvastatin 5 đến 10mg/ngày làm giảm thêm LDL-C 21%, trong khi đó khi tăng gấp đôi liều rosuvastatin chỉ làm LDL-C giảm thêm 5,7% (p<0,001). Và trong từng phân nhóm, ezetimibe-rosuvastatin 5mg/ngày làm giảm hơn 12,3% so với rosuvastatin 10mg (p<0,001), ezetimibe-rosuvastatin 10mg/ngày làm giảm hơn 17,5% so với rosuvastatin 20mg (p<0,001). So với phương thức tăng gấp đôi liều rosuvastatin thì điều trị ezetimibe thêm vào rosuvastatin giúp đạt mục tiêu điều trị LDL-C hơn (59,4% so với 30,9%, p<0,001). Bệnh nhân nguy cơ cao với mục tiêu LDL-C <70mg/dl đạt được mục tiêu điều trị cao hơn (62,8%) bằng phương thức ezetimibe thêm vào rosuvastatin so với tăng gấp đôi liều rosuvastatin (30,6%, p<0,001) (biểu đồ 4) [23].
Biểu đồ 4: Đạt mục tiêu LDL-C định trước sau 6 tuần điều trị.
Tất cả tầng: ezetimibe 10 mg thêm vào rosuvastatin 5-10mg/ngày.
Tầng I: bệnh nhân điều trị nền bằng rosuvastatin 5mg sau đó được tăng gấp đôi liều hoặc thêm ezetimibe 10mg, mục tiêu LDL-C <100mg/dl.
Tầng II: bệnh nhân điều trị nền bằng rosuvastatin 10mg sau đó được tăng gấp đôi liều hoặc thêm ezetimibe 10mg, mục tiêu LDL-C < 70mg/dl.
Như vậy, các nghiên cứu trên đều chứng minh rằng ezetimibe 10mg phối hợp với statin dù là simvastatin, atorvastatin hay rosuvastatin cũng làm giảm LDL-C mạnh hơn đáng kể so với điều trị bằng statin đơn thuần, ngay cả ở liều cao hoặc khi tăng liều statin. Đây là một phương thức giúp nhiều bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị hơn theo khuyến cáo NCEP ATP III, đặc biệt là trên đối tượng bệnh nhân nguy cơ cao.
Tài liệu tham khảo
[1] Grundy SM et al., Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines, Circulation 2004; 110:227-239
[2] Smith SC Jr et al., AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atheroslerotic vascular disease: 2006 update, Circulation 2006; 113:2363-2372
[3] Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497
[4] Jones PH. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR trial), Am J Cardiol 2003;92:152-160
[5] Knopp RH et al., Drug treatment of lipd disorders. N Engl J Med 1999;341:498-509
[6] Stein , Managing dyslipidemia in the high risk patient. Am J Cardiol 2002;89(suppl):50-70C
[7] Jones PH. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR trial), Am J Cardiol 2003;92:152-160
[8] Wilson PW. High-density, low-density lipoprotein, and coronay artery disease. Am J Cardiol. 1990;66:7A-10A
[9] LaRosa JC et al. Effects of statins on risk of coronary disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999;282:2340-2346
[10] 4S Group. Randomized trial of cholesterol lowerinf in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian simvastatinsurvival study (4S). Lancet 1994;334:1383-1389
[11] HPS Collaborative Group. Heart Protection Study of cholesterol with simvastatin in 20536 high risk individuals: a randomized placebo controlled-trial. Lancet 2002; 360:7-22
[12] Cannon CP et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-1504
[13] Kastelein et al. The realities of dyslipidemia: what do the study tell us? Eur Heart J 2005;7(suppl F): F27-F33
[14] EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results in EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001;22:544-572
[15] Expert. Rev. Cardiovasc 2004;2(3):431-444
[16] Pearson TA, Laurora I, Chu H and Kafonek S. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000; 160: 459–467
[17] Van Ganse E. et al., Cur Med Opin 2005;21(9):1389-1400
[18] Hyo Soo Kim et al., Current status of cholesterol goal attainment after statin therapy among patients with hypercholesterolemia in Asian countries and region: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy in Asia (REALITY-Asia) study. Current Medical Research and Opinion 2008;24(7):1951-1963
[19] Jeong Euy Pak et al., Lipid lowering treatment in hyperchlesterolaemic patients: the CEPHEUS Pan-Asia survey. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2011; 0(00):1-14]
[20] Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. on behalf of the Ezetimibe study group. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134
[21] Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. on behalf of SHARP investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of heart and renal protection): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192
[22] Ballantyne CM. et al., Effect of Ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective randomized, double-blind trial. Circulation 2003;2409-2415
[23] Harold E. Bays et al., Safety and Efficacy of Ezetimibe added on to Rosuvastatin 5 or 10mg Versus Up-Titration of Rosuvastatin in Patients with Hypercholesterolemia (the ACTE study). J Am Cardioll;108:523-530
