Cơ chế tác dụng của viên phối hợp liều cố định Amlodipine và Indapamide SR

BS. CK2. BÙI THANH QUANG

Viện Tim TP. Hồ Chí Minh

1. ĐẠI CƯƠNG

Bệnh tăng huyết áp là đại dịch toàn cầu với với tỉ lệ mắc là 20-24 % trong số những người trưởng thành [16]. Bệnh tăng huyết áp (THA) có khuynh hướng giảm ở các quốc gia thu nhập cao, nhưng lại có khuynh hướng tăng ở các quốc gia thu nhập trung bình [16].

Ở Việt Nam tần suất bệnh THA ở người trưởng thành tăng nhanh theo các điều tra gần đây: năm 2000 là 16,3%, năm 2009 là 25,4% và đến năm 2017 là 28,7% [1],[15].

Ngày nay có nhiều thuốc hạ áp ra đời, tuy nhiên vẫn còn 1/3 dân số người THA vẫn chưa kiểm soát được huyết áp (HA) đạt mục tiêu (< 140/90 mmHg) [7],[15].

Các khuyến cáo điều trị THA dần trở nên thực chất, phối hợp thuốc dựa trên cơ chế tác động hiệp lực, có các nghiên cứu thực chứng [8],[9].

Lợi tiểu và chẹn kênh canxi là hai nhóm thuốc hạ áp được khuyến cáo hàng thứ nhất trong điều trị THA đặc biệt ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi, đái tháo đường, tiền sử đột quỵ, THA tâm thu đơn độc hoặc THA kháng trị [8].

Hình 1: Chiến lược phối hợp thuốc (www.vnha.org.vn)

1. CƠ CHẾ TÁC DỤNG INDAPAMIDE SR/AMLODIPINE TRONG VIÊN PHỐI HỢP LIỀU CỐ ĐỊNH

Cơ chế tác dụng của indapamide

Cấu tạo indapamide là 2-methyl indoline dẫn xuất của 4-chloro-3-sulfamoyl benzamide, cơ chế tác động phân tử gần giống thiazide nên thường được gọi thiazide-like [10]. Có khoảng 76% indapamide kết hợp với protein huyết tương, phức hợp tác động ức chế kênh đồng vận chuyển Na+/Cl ở ống lượn xa, ngăn tái hấp thu natri, vì vậy tăng natri thải ra nước tiều [6], điều đó góp phần điều chỉnh tình trạng quá tải thể tích của thành động mạch. Indapamide tự do (24%) trong hệ tuần hoàn kích thích tiết các prostacyclin giãn mạch (PGI2, PGE2), gây hạ áp [6],[7]. Như vậy indapamide có hai tác dụng là lợi tiểu và giãn mạch.

Hình 2: Cơ chế tác động của indapamide [6], [17], [18]

Dạng phóng thích kéo dài

Indapamide dạng phóng thích kéo dài (sustained release – SR) tránh được nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương không cần thiết, bởi nồng độ đỉnh có liên quan tác dụng phụ của thuốc [13]. Dạng phóng thích kéo dài có tác dụng hạ áp suốt 24 giờ [13]. Hiệu quả hạ áp tốt, với liều indapamide SR 1,5 mg ngày giảm 18 mmHg huyết áp tâm thu (HATT), 11 mmHg huyết áp tâm trương (HATTr) [3].

Tác giả Ambrosioni và cộng sự báo cáo 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi. Nghiên cứu thứ nhất tìm liều tối ưu của indapamide SR. Nghiên cứu thứ hai so sánh hiệu quả của indapamide 1,5 mg SR và indapamide 2,5 mg dạng phóng thích nhanh (immediated release – IR). Trong nghiên cứu thứ hai có 405 bệnh nhân THA từ nhẹ đến trung bình được chọn vào, chia ngẫu nhiên và phân tích ITT (200 bệnh nhân nhóm indapamide 1,5 mg SR và 205 bệnh nhân nhóm indapamide 2,5 mg IR). Hiệu quả hạ áp của indapamide SR 1,5mg tương đương indapamide 2,5 mg IR (mức hạ HATT/HATTr ở nhóm indapamide 1,5 mg SR là -15,4 ± 14,1/-10,7 ± 7,4 mmHg, ở nhóm indapamide 2,5mg IR là -17,8 ± 14,9/-11,1 ± 7,9 mmHg). Indapamide 1,5 mg SR ít gây hạ kali máu (ngưỡng kali < 3,4 mmol/L) hơn so với indapamide 2,5 mg IR, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <0,001) sau 6 tuần điều trị [3].

Cơ chế tác dụng amlodipine

Amlodipine là thuốc chẹn kênh canxi thuộc nhóm dihydropyridine, thuốc đầu tiên thuộc thế hệ thứ 2 của chẹn kênh canxi, tác dụng ức chế vận chuyển canxi từ ngoại bào vào tế bào, kết quả là giãn cơ trơn mạch máu (giãn mạch).

Hình 3: Cơ chế tác dụng của amlodipine[5]

Nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả hạ áp của amlodipine như ALLHAT, ASCOT-BP, ACCOMPLISH [2],[4],[12].

Phối hợp hai trong một indapamide SR/amlodipine

Theo tam giác phối hợp thuốc (hình 1) trong điều trị bệnh THA, phối hợp thiazide-like với chẹn kênh canxi là chọn lựa phù hợp. Amlodipine là thuốc giãn mạch, indapamide có tác dụng lợi tiểu và cả tác dụng giãn mạch. Như vậy viên phối hợp indapamide SR/amlodipine có tác dụng hiệp đồng giãn mạch kép và lợi tiểu.

Nghiên cứu NESTOR được thực hiện trên 570 bệnh nhân THA (tuổi 35-80, huyết áp tâm thu 140-180 mmHg, huyết áp tâm trương < 110 mmHg), đái tháo đường có tiểu albumin vi lượng. Các thuốc hạ huyết áp được ngưng trước khi chỉ định indapamide SR hoặc enalapril 10 mg. Nếu HA mục tiêu chưa đạt (< 140/90 mmHg) sau 6 tuần, thêm amlodipine 5 mg, chỉnh liều lên 10 mg nếu cần. Thời gian theo dõi là 52 tuần [14].

Phân tích riêng trong nhóm bệnh nhân lớn tuổi (107 bệnh nhân ≥ 65 tuổi) được dùng phối hợp 2 thuốc cho thấy mức hạ HATT/HATTr là 30 ± 12/14 ± 9 mmHg (P < 0,001 so với thời điểm mới vào nghiên cứu) ở nhóm indapamide SR/amlodipine (53 bệnh nhân) và 22 ± 16/11 ± 9 mmHg ở nhóm enalapril/amlodipine (54 bệnh nhân) [14].

Phối hợp indapamide SR/amlodipine hạ HATT mạnh hơn có ý nghĩa thống kê so với phối hợp enalapril/amlodipine (khác biệt 6,2 ± 2,7 mmHg, P = 0,02) [14].

Tác giả Dominiczak và CS công bố trên tạp chí Hypertension một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, 12 tuần, hai nhóm song song, nghiên cứu pha 3 thực hiện tại 13 quốc gia (EUDRA CT no. 2012-001690-84) [8].

Bệnh nhân THA chưa được kiểm soát được chọn vào, ngưng tất cả các thuốc truớc đó thay bằng amlodipin 5 mg/ngày trong 4 tuần (run-in). Những bệnh nhân có HA còn cao (HATT 150-180 mmHg và HATTr <110 mmHg) sau giai đoạn run-in sẽ được chia ngẫu nhiên điều trị với viên phối hợp indapamide 1,5 mg SR /amlodipine 5 mg (Ind SR/am) hoặc valsartan 80 mg/amlodipine 5 mg (Val/am). Sau 6 tuần nếu chưa đạt mục tiêu tăng liều indapamide 1,5 mg SR/amlodipine 10mg hoặc valsartan160 mg/amlodipine 5 mg. Có tổng cộng 473 bệnh nhân được nhận vào ban đầu, được chia ngẫu nhiên vào 1 trong 2 nhóm.

Tiêu chí chính là hiệu quả thay đổi HA phòng khám tại thời điểm 12 tuần, HATT tư thế nằm. Tiêu chí phụ là HATTr tư thế nằm, tỉ lệ kiểm soát HA (HATT/HATTr < 140/90 mmHg) hoặc đáp ứng điều trị (kiểm soát HA với HATT giảm 20 mmHg hoặc HATTr giảm 10 mmHg).

Dân số phân tích ITT (intention-to-treat) có 233 bệnh nhân nhóm Ind SR/am và 232 bệnh nhân nhóm Val/am. Sau 12 tuần có 94% bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu.

Ở 2 nhóm huyết áp hạ tương đương nhau và có ý nghĩa thống kê (P < 0,001) so với ban đầu. Mức hạ huyết áp ở nhóm Ind SR/am (HATT/HATTr) là -21/-8 mmHg và ở nhóm Val/am là -20/-8 mmHg.

Có 273 bệnh nhân được theo dõi huyết áp 24 giờ, 133 bệnh nhân nhóm Ind SR/am, 140 bệnh nhân nhóm Val/am. Mức giảm trung bình HATT /HATTr ở nhóm Ind SR/am là -7/-5 mmHg và ở nhóm Val/am là -7-/4 mmHg.

Số bệnh nhân tự theo dõi HA tại nhà của nghiên cứu là 194, trong đó 95 nhóm Ind SR/am, 99 nhóm Val/am. Mức giảm HATT/HATTr so với ban đầu ở nhóm Ind SR/am là -9/-5 mmHg và ở nhóm Val/am là -8/-6 mmHg.

Về tính an toàn, cả hai phối hợp được dung nạp tốt, an toàn ở bất kể liều điều trị nào. Các thay đổi của xét nghiệm cận lâm sàng là giảm nhẹ kali máu nhóm Ind SR/am 0,2 ± 0,5 mmol/L so với Val/am 0,0 ± 0,4 mmol/L; tăng nhẹ axit uric máu nhóm Ind SR/am là 40,4 ± 182,4 µmol/L so với nhóm Val/am là giảm 0,8 ± 170,6 µmol/L.

Kết luận nghiên cứu: Cả hai phối hợp Ind SR/am, Val/am có hiệu quả hạ áp được khẳng định bằng theo dõi huyết áp 24 giờ, theo dõi huyết áp tại nhà. Cả hai phối hợp đều được dung nạp tốt, được xem là dược chất an toàn trong điều trị [8].

Phối hợp indapamide SR/amlodipine giúp giảm phù ngoại biên

Thuốc chẹn kênh canxi sử dụng kéo dài trên 6 tháng có tác dụng phụ thường gặp là phù ngoại biên, chiếm tỉ lệ 10,7% bệnh nhân, tỉ lệ phải ngưng thuốc do phù ngoại biên là 5% [11]. Nhưng tác dụng phụ này rất hiếm gặp khi sử dụng viên phối hợp Ind SR/am. Bằng chứng là trong nghiên cứu NESTOR, tác dụng phụ phù ngoại biên ở nhóm Ind SR/am (4.4%) thấp hơn so với ở nhóm enalapril/amlodipine (5,8%) với cả liều 5 hoặc 10 mg amlodipine [9] [14].  Trong nghiên cứu của tác giả Dominiczak, tỉ lệ phù ngoại biên là 1,3% ở nhóm Ind SR/am (chủ yếu với liều amlodipine 10 mg) so 0,4% ở nhóm Val/am [8].

• KẾT LUẬN

Phối hợp Indapamide SR và amlodipine trong viên phối hợp liều cố định có tác dụng hiệp đồng là giãn mạch kép kết hợp với lợi tiểu. Tác động kép này đặc biệt hiệu quả đối với tình trạng cứng mạch sinh lý ở bệnh nhân THA trên 65 tuổi [14]. Phối hợp thuốc indapamide SR/amlodipine giúp giảm phù ngoại biên của amlodipine, góp phần tăng tỉ lệ tuân trị trong điều trị bệnh tăng huyết áp.

Tài liệu tham khảo

1. Loan Thanh, Báo động: hơn 5000 người Việt Nam mắc bệnh tăng Huyết áp, in SỨC KHOẺ & ĐỜI SỐNG 2016: Hà Nội.
2. (2002), “Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)”. Jama, 288  (23), pp. 2981-97.
3. Ambrosioni E., Safar M., Degaute J. P., Malin P. L., MacMahon M., et al. (1998), “Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sustained-release indapamide: results of randomised double-blind controlled studies. European study group”. J Hypertens, 16  (11), pp. 1677-84.
4. Byrd J. B., Bakris G., Jamerson K. (2014), “The contribution of the ACCOMPLISH trial to the treatment of stage 2 hypertension”. Curr Hypertens Rep,  16  (3), pp. 419.
5. Cappuccio F. P., Markandu N. D., Sagnella G. A., Singer D. R., Buckley M. G., et al. (1991), “Effects of amlodipine on urinary sodium excretion, renin-angiotensin-aldosterone system, atrial natriuretic peptide and blood pressure in essential hypertension”. J Hum Hypertens, 5  (2), pp. 115-9.
6. Caruso F. S., Szabadi R. R., Vukovich R. A. (1983), “Pharmacokinetics and clinical pharmacology of indapamide”. Am Heart J,  106  (1 Pt 2), pp. 212-20.
7. Chow C. K., Teo K. K., Rangarajan S., Islam S., Gupta R., et al. (2013), “Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries”. Jama, 310  (9), pp. 959-68.
8. Dominiczak A. F., de Champvallins M., Brzozowska-Villatte R., Asmar R. (2019), “Efficacy of a new single-pill combination of a thiazide-like diuretic and a calcium channel blocker (indapamide sustained release/amlodipine) in essential hypertension”. J Hypertens,  37  (11), pp. 2280-2289.
9. Hanon O., Boully C., Caillard L., Labourée F., Cochiello S., et al. (2015), “Treatment of Hypertensive Patients With Diabetes and Microalbuminuria With Combination Indapamide SR/Amlodipine: Retrospective Analysis of NESTOR”. Am J Hypertens, 28  (8), pp. 1064-71.
10. Livingstone K, McKay G,  Fisher M (2008), “Indapamide”. Pract Diab Int,  25  (7), pp. 290-291.
11. Makani H., Bangalore S., Romero J., Htyte N., Berrios R. S., et al. (2011), “Peripheral edema associated with calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate–a meta-analysis of randomized trials”. J Hypertens, 29  (7), pp. 1270-80.
12. Meurin P. (2006), “The ASCOT trial: clarifying the role of ACE inhibition in the reduction of cardiovascular events in patients with hypertension”. Am J Cardiovasc Drugs, 6  (5), pp. 327-34.
13. Sassard J., Bataillard A., McIntyre H. (2005), “An overview of the pharmacology and clinical efficacy of indapamide sustained release”. Fundam Clin Pharmacol,  19  (6), pp. 637-45.
14. Hanon Olivier (2016), “0208: Efficacy of indapamide SR/amlodipine combination in uncontrolled hypertensive patients over 65 years old: a subanalysis of the 1-year NESTOR study”. Archives of Cardiovascular Diseases Supplements, 8  (1), pp. 84.
15. Van Minh Huynh, Viet Nguyen Lan, Sinh Cao Thuc, Hung Phan Nam, Mong Ngoc Nguyen Thi, et al. (2019), “Blood pressure screening during the May Measurement Month 2017 programme in Vietnam—South-East Asia and Australasia”. European Heart Journal Supplements, 21  (Supplement_D), pp. D127-D129.
16. Zhou Bin, Bentham James, Di Cesare Mariachiara, Bixby Honor, Danaei Goodarz, et al. (2017), “Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19.1 million participants”. The Lancet, 389, pp. 37-55.
17. Zhou MS, Schulman IH, Jaimes EA et al. J Hypertens. Thiazide diuretics, endothelial function, and vascular oxidative stress. 2008;26:494–500.
18. Ma F, Lin F, Chen C et al. Indapamide lowers blood pressure by increasing production of epoxyeicosatrienoic acids in the kidney. Mol Pharmacol. 2013;84:286–295.