ỨC CHẾ YẾU TỐ XIa
MỘT LIỆU PHÁP CHỐNG HUYẾT KHỐI THAY THẾ MỚI CHO BỆNH NHÂN ACS CÓ NGUY CƠ CAO?
Mặc dù đã tái thông mạch máu và phòng ngừa thứ phát tối ưu, bao gồm cả thuốc chống kết tập tiểu cầu kép (DAPT), bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp (ACS) vẫn có nguy cơ xảy ra các biến cố thiếu máu cục bộ tái phát, với 7% nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát sau 3 năm. Để giải quyết nguy cơ còn sót lại này , các nghiên cứu trước đây đã nghiên cứu lợi ích của việc tăng cường độ của thuốc chống huyết khối, thông qua việc bổ sung thuốc chống đông máu đường uống (thuốc kháng vitamin K hoặc ức chế yếu tố Xa) vào liệu pháp chống kết tập tiểu cầu. Mặc dù các nghiên cứu thường cho thấy giảm đáng kể các biến cố thiếu máu cục bộ với cách tiếp cận này, nhưng cái giá phải trả là xuất huyết lớn quá nhiều. Ngay cả việc bổ sung rivaroxaban liều rất thấp với 2,5 mg hoặc 5 mg hai lần mỗi ngày vào DAPT trong nghiên cứu ATLAS ACS 2- TIMI 51(Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis in Myocardial Infarction 51) có liên quan đến việc tăng đáng kể nguy cơ chảy máu lớn bao gồm xuất huyết nội sọ . Do đó, vẫn còn một nhu cầu quan trọng chưa được đáp ứng đối với thuốc chống huyết khối làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ mà không làm tăng chảy máu, đặc biệt khi ức chế hai con đường (nhất là với các thuốc kháng tiểu cầu ngày càng mạnh) ngày càng được cân nhắc để giảm thuyên tắc huyết khối động mạch.
Asundexian là một chất ức chế yếu tố XIa mới, khả dụng bằng đường uống. Sự thiếu hụt yếu tố XI ở người và gây ra trên thực nghiệm ở động vật có liên quan đến giảm nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, nhưng khác với thiếu yếu tố VIII, thiếu hụt yếu tố XI gây chảy máu tự phát là rất hiếm và chảy máu do chấn thương hoặc phẫu thuật không nghiêm trọng bằng. Điều thú vị là, một nghiên cứu thuần tập hồi cứu gần đây đã báo cáo rằng khi ghép với dân số chung, những bệnh nhân thiếu hụt yếu tố XI đều có nguy cơ chảy máu nặng cao hơn (HR điều chỉnh 2,56, KTC 95% 1,13 – 5,81) và chảy máu không nghiêm trọng trên lâm sàng (HR điều chỉnh 1,45, 95% KTC 1,08-1,97) . Hầu hết các trường hợp này là sau thủ thuật, do đó khả năng chảy máu tự phát cao là không chắc chắn; tuy nhiên, khi phân tầng theo mức độ nghiêm trọng của sự thiếu hụt, thiếu hụt một phần yếu tố XI có liên quan đến sự gia tăng chảy máu nghiêm trọng trong khi thiếu hụt nghiêm trọng yếu tố XI thì không, sự khác biệt này có thể là do sự chồng lấp giữa các tình trạng huyết học hơn là phản ứng thiếu hụt yếu tố XI liên quan đến liều lượng.
Do đó ức chế XIa xuất hiện như một con đường tiềm năng để đạt được tác dụng chống huyết khối bổ sung mà không ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Trong thử nghiệm giai đoạn 2 được công bố gần đây trên bệnh nhân rung nhĩ, asundexian có liên quan đến tỷ lệ chảy máu lớn thấp hơn đáng kể so với apixaban, với ức chế gần như hoàn toàn yếu tố XIa. Các chất ức chế yếu tố XIa khác như IONIS-416858 và AB023 đang được phát triển hoặc được thử nghiệm trong các cơ sở lâm sàng khác nhau.
Trong Circulation kì này, các nhà điều tra của thử nghiệm PACIFIC-AMI đã báo cáo về dược lực học, tính an toàn và hiệu quả của việc thêm asundexian vào DAPT ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim gần đây.Trong giai đoạn II của thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi này, bệnh nhân ACS được coi là có nguy cơ thiếu máu cục bộ cao (được định nghĩa là có ít nhất một yếu tố: tuổi ≥65; NMCT trước đó; bệnh động mạch ngoại vi trước đó; đái tháo đường ; bắc cầu động mạch vành trước đó) và không có nguy cơ chảy máu cao, được phân ngẫu nhiên trong vòng 5 ngày sau biến cố ACS với asundexian 10, 20 hoặc 50 mg hoặc giả dược một lần mỗi ngày trong tối đa 12 tháng. Ngoài aspirin, đa số bệnh nhân được dùng chất ức chế P2Y12 là prasugrel hoặc ticagrelor và gần như tất cả bệnh nhân đều được tái thông mạch máu bằng PCI.
Trong khi asundexian đạt được khả năng ức chế yếu tố XIa phụ thuộc vào liều, ức chế > 90% với liều 50mg, không có sự khác biệt về kết cục an toàn chính theo Bleeding Academic Research Consortium về chảy máu loại 2, 3 hoặc 5 với tất cả các liều asundexian gộp chung so với giả dược. Về tính hiệu quả, mặc dù kết cục tổng hợp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, hoặc huyết khối trong stent, giảm đi khi tăng liều asundexian, nhưng không nhóm asundexian nào có tỷ lệ biến cố thấp hơn giả dược.
Nghiên cứu giai đoạn II là quan trọng, cho thấy sự an toàn rõ ràng của việc bổ sung asundexian vào DAPT trong ACS, mặc dù việc thiếu tín hiệu để giảm các biến cố thiếu máu cục bộ là đáng thất vọng. Tuy nhiên, ngoài sự an toàn là rõ ràng thì số lượng các biến cố thiếu máu cục bộ ít hơn với liều 50 mg asundexian là điều đáng khích lệ và cho thấy sự cần thiết phải đánh giá đúng lợi ích tiềm năng của giảm thiếu máu cục bộ của liều này. Điều đó sẽ được chứng minh rõ nhất ở nhóm dân số có nguy cơ thiếu máu cục bộ cao; còn dân số ở PACIFIC-AMI với độ tuổi trung bình là 68 với chỉ một nửa số bệnh nhân bị NMCT ST chênh lên, có thể không thực sự đại diện cho lợi ích mà thuốc này mang lại. Với hồ sơ an toàn đáng tin cậy, một thử nghiệm giai đoạn 3 lớn trong tương lai nên tập trung vào những bệnh nhân có nguy cơ thiếu máu cục bộ cao mà không loại ra những bệnh nhân được coi là có nguy cơ chảy máu cao. Như các tác giả đã ám chỉ trong phần bàn luận, có thể thuốc này sẽ có vai trò trong việc làm cải thiện kết cục lâm sàng ở những bệnh nhân có cả nguy cơ chảy máu và thiếu máu cục bộ cao.
Nghiên cứu này cũng làm dấy lên nhiều câu hỏi mới như: Mức độ ức chế yếu tố XI tối ưu cần thiết để đạt được kết quả mong muốn là gì? Đó là “tất cả hoặc không có gì” hay có thể điều chỉnh cho phù hợp với nguy cơ của từng bệnh nhân? Thời gian điều trị tối ưu nên là bao nhiêu? Cho một đợt ngắn để giảm bớt rủi ro cao nhất ở giai đoạn đầu hoặc cho thuốc dựa trên hồ sơ an toàn, ngay cả khi bổ sung với DAPT, với thời gian điều trị kéo dài sau năm đầu tiên của ACS? Nó có thể được sử dụng để thay thế cho DAPT sau ACS – kháng tiểu cầu đơn cộng với chất ức chế yếu tố XIa không? Nếu vậy, đó nên là aspirin hay một chất ức chế P2Y12? Liệu có sự khác biệt giữa các sắc tộc về độ nhạy cảm với nhóm thuốc mới này, đặc biệt là đối với nguy cơ chảy máu?
Chúng tôi chúc mừng các nhà nghiên cứu đã giới thiệu thuốc điều trị mới này như một chất bổ sung cho cơ chế điều trị chống huyết khối trong ACS, có khả năng không làm tăng biến chứng chảy máu, một thiếu sót phổ biến với liệu pháp chống huyết khối hiện tại. Mặc dù cần thêm dữ liệu về cả tính an toàn và hiệu quả, chúng ta có thể lạc quan một cách thận trọng trong việc thuốc ức chế yếu tố XIa sẽ được áp dụng trong ACS và các lĩnh vực điều trị khác, cung cấp cho bệnh nhân liệu pháp chống huyết khối được điều chỉnh tương ứng với hồ sơ nguy cơ của họ. Thêm vào đó, các chất ức chế yếu tố XIa đang được nghiên cứu như là thuốc dự phòng huyết khối để ngăn ngừa đột quỵ trong rung nhĩ và phòng ngừa thứ phát đột quỵ.
Càng nhiều thông tin về các thuốc điều trị mới càng có nhiều câu hỏi được đặt ra. Chúng tôi mong đợi các nghiên cứu giai đoạn III trong tương lai sử dụng ức chế yếu tố XIa ở bệnh nhân ACS, để đánh giá rằng liệu lựa chọn điều trị này có thể làm giảm các biến cố huyết khối ở những người có nguy cơ thiếu máu cục bộ cao, đồng thời tránh chảy máu quá mức hay không.
(Lược dịch từ “Factor XIa Inhibition – A Novel Alternative Antithrombotic Strategy for High-risk ACS Patients?” trong CIRCULATION 27/08/2022)
MỘT THỬ NGHIỆM ĐA TRUNG TÂM, GIAI ĐOẠN 2, NGẪU NHIÊN, MÙ ĐÔI CÓ ĐỐI CHỨNG, NHÓM SONG SONG TÌM LIỀU CỦA CHẤT ỨC CHẾ YẾU TỐ XIA ASUNDEXIAN ĐƯỜNG UỐNG ĐỂ NGĂN NGỪA KẾT CỤC TIM MẠCH BẤT LỢI SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP.
TÓM TẮT
Cơ sở: Thuốc ức chế yếu tố XIa (FXIa) đường uống có thể điều chỉnh quá trình đông máu để ngăn ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch mà không làm tăng đáng kể tình trạng chảy máu. Chúng tôi đã tìm hiểu dược lực học, tính an toàn và hiệu quả của chất ức chế yếu tố XIa dạng uống asundexian để phòng ngừa thứ phát sau nhồi máu cơ tim cấp tính (MI).
Phương pháp: Chúng tôi chọn ngẫu nhiên 1601 bệnh nhân NMCT cấp gần đây cho uống asundexian 10, 20, hoặc 50 mg hoặc giả dược một lần mỗi ngày trong 6–12 tháng trong một thử nghiệm giai đoạn 2, mù đôi, có đối chứng với giả dược, với khoảng liều. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong vòng 5 ngày kể từ khi đủ tiêu chuẩn NMCT và được điều trị kháng tiểu cầu kép: aspirin cộng với chất ức chế P2Y12. Tác dụng ức chế yếu tố XIa của asundexian được đánh giá sau 4 tuần. Kết quả an toàn chính được định trước là chảy máu theo tiêu chuẩn của Bleeding Academic Research Consortium loại 2, 3 hoặc 5, gộp chung tất cả các liều asundexian so với giả dược. Kết cục hiệu quả được định trước là tử vong tổng hợp do tim mạch, NMCT, đột quỵ, hoặc huyết khối trong stent, gộp chung liều asundexian 20 và 50 mg so với giả dược.
Kết quả: Tuổi trung bình là 68 tuổi, 23% là nữ, 51% bị NMCT cấp ST chênh lên, 80% được điều trị bằng aspirin cộng với ticagrelor hoặc prasugrel, và 99% được can thiệp mạch vành qua da trước khi phân nhóm ngẫu nhiên. Asundexian gây ức chế hoạt động yếu tố XIa liên quan đến liều, với 50 mg ức chế đến > 90%. Trong thời gian theo dõi trung bình 368 ngày, kết quả an toàn chính xảy ra ở 30 (7,6%), 32 (8,1%), 42 (10,5%) và 36 (9,0%) bệnh nhân dùng tương ứng asundexian liều 10, 20, 50 mg, và giả dược (nhóm asundexian gộp chung so với giả dược: HR 0,98, KTC 90% 0,71–1,35). Kết cục hiệu quả xảy ra ở 27 (6,8%), 24 (6,0%), 22 (5,5%) và 22 (5,5%) bệnh nhân được chỉ định tương ứng asundexian liều 10, 20, 50 mg và giả dược (gộp chung asundexian 20 và 50 mg so với giả dược: HR 1,05, KTC 90% 0,69–1,61).
Kết luận: Ở những bệnh nhân bị NMCT cấp gần đây, 3 liều asundexian, khi được thêm vào aspirin cộng với chất ức chế P2Y12, dẫn đến ức chế gần như hoàn toàn hoạt động của yếu tố XIa phụ thuộc liều mà không làm tăng đáng kể chảy máu và tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ thấp. . Những dữ liệu này hỗ trợ nghiên cứu asundexian với liều 50 mg mỗi ngày trong một thử nghiệm lâm sàng lớn hơn trên những bệnh nhân sau NMCT cấp.
(Lược dịch từ “A Multicenter, Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa Inhibitor Asundexian to Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes Following Acute Myocardial Infarction” trong CIRCULATION 27/08/2022)
