Ức chế SGLT2 Dapagliflozin trong suy tim với phân suất tống máu bảo tồn: Thử nghiệm Preserved-Hf ngẫu nhiên, đa trung tâm (The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicenter randomized trial)

Nassif, M.E., Windsor, S.L., Borlaug, B.A. và Cộng sự

Lược dịch và hiệu đính: ThS.BS. TRẦN CÔNG DUY

Bộ môn Nội Tổng quát, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Khoa Nội Tim Mạch, Bệnh Viện Chợ Rẫy

TÓM TẮT

Bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (heart failure and preserved ejection fraction [HFpEF]) có gánh nặng triệu chứng, giới hạn chức năng nhiều và có chất lượng cuộc sống kém. Nhắm vào các bất thường chuyển hóa, ức chế kênh đồng vận chuyển sodium glucose 2 (sodium glucose co–transporter 2 [SGLT2]) có thể cải thiện những rối loạn này. Trong nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên ở các bệnh nhân HFpEF (NCT03030235), Michael E. Nassif và cộng sự đánh giá liệu ức chế SGLT2 dapagliflozin có cải thiện kết cục chính tổng điểm lâm sàng KCCQ-CS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score), một thang đo tình trạng sức khỏe liên quan suy tim vào 12 tuần sau khởi trị. Các kết cục phụ gồm nghiệm pháp đi bộ 6 phút, tổng điểm chung KCCQ (KCCQ-OS), sự thay đổi KCCQ-CS và -OS có ý nghĩa lâm sàng, và sự thay đổi cân nặng, pepride natri lợi niệu, HbA1c và huyết áp tâm thu. Tổng cộng 324 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dapagliflozin hoặc giả dược. Dapagliflozin cải thiện KCCQ-CS (mức độ ảnh hưởng 5,8 điểm (khoảng tin cậy 95% 2,3-9,2; P=0,001), đáp ứng kết cục chính đã xác định trước do cải thiện cả tổng điểm triệu chứng KCCQ-TS (5,8 điểm (KTC 95% 2,0-9,6; P=0,003) và điểm giới hạn thể chất (5,3 điểm (KTC 95% 0,7-10,0; P=0,026)). Dapagliflozin cũng cải thiện nghiệm pháp đi bộ 6 phút (mức độ ảnh hưởng trung bình 20,1 m (KTC 95% 5,6-34,7; P=0,007), KCCQ-OS (4,5 điểm (KTC 95% 1,1-7,8; P=0,009), tỉ lệ người tham gia cải thiện ≥5 điểm KCCQ-OS (tỉ số số chênh OR = 1,73 (KTC 95% 1,05-2,85; P=0,03) và giảm cân (mức độ ảnh hưởng trung bình 0,72 kg (KTC 95% 0,01-1,42; P=0,046)). Các kết cục phụ khác khác biệt không có ý nghĩa. Các biến cố bất lợi tương tự giữa dapagliflozin và giả dược (44 (27,2%) so với 38 (23,5%)). Những kết quả này cho thấy điều trị dapagliflozin cải thiện có ý nghĩa các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo, giới hạn thể chất và khả năng gắng sức và được dung nạp trong HFpEF mạn.

 Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) chiếm chủ yếu trong cộng đồng và tỉ lệ hiện mắc đang gia tăng khi dân số già hóa. Các bệnh nhân HFpEF trải qua nhiều gánh nặng của triệu chứng tàn tật và giới hạn thể chất. Do đó, cải thiện tình trạng sức khỏe (triệu chứng, tình trạng chức năng và chất lượng cuộc sống) là một mục tiêu quan trọng của điều trị HFpEF và được nhấn mạnh trong các hướng dẫn và nhà quản lý thực hành lâm sàng. Ngày nay, nhiều thuốc thử nghiệm đã có ít tác dụng trên các kết cục này, làm nổi bật nhu cầu quan trọng chưa được đáp ứng.

Tình trạng suy giảm sức khỏe trong HFpEF có liên quan mạnh với các bất thường tim mạch chuyển hóa. Ức chế SGLT2 nhắm vào các tình trạng tim mạch chuyển hóa thông qua nhiều cơ chế và giảm nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn, và cải thiện tình trạng sức khỏe ở các bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu giảm (heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) bất kể có hay không có tình trạng đái tháo đường. Mặc dù dữ liệu ban đầu từ các thử nghiệm kết cục empagliflozin và sotagliflozin (hỗn hợp ức chế SGLT1/2) cho thấy các thuốc này cũng giảm nguy cơ tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim ở các bệnh nhân HFpEF, tác dụng của ức chế SGLT2 trên các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo, giới hạn hoạt động và đánh giá khách quan khả năng gắng sức ở nhóm bệnh nhân vẫn còn chưa chắc chắn.

Thử nghiệm PRESERVED-HF được thiết kế để trả lời khoảng trống kiến thức này bằng cách kiểm định giả thuyết rằng ức chế SGLT2 dapagliflozin sẽ cải thiện triệu chứng, giới hạn thể chất và khả năng gắng sức ở các bệnh nhân HFpEF đã xác định kiểu hình có và không có đái tháo đường.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

PRESERVED-HF là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, đa trung tâm ở những bệnh nhân HFpEF mạn tính, có triệu chứng. Thử nghiệm được thực hiện ở 26 trung tâm ở Hoa Kỳ. Kết cục chính là tình trạng sức khỏe đặc hiệu cho suy tim được đánh giá bằng KCCQ. Nghiên cứu được theo dõi bởi ủy ban theo dõi và an toàn dữ liệu độc lập. Tất cả bệnh nhân kí đồng thuận tham gia nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân trưởng thành có hoặc không có đái tháo đường típ 2, chẩn đoán lâm sàng HFpEF, LVEF ≥45% và triệu chứng NYHA II-IV được tầm soát tham gia. Các bệnh nhân phải có nồng độ peptide bài natri niệu tăng (NT-proBNP ≥225 hoặc BNP ≥75 pg/ml; nếu rung nhĩ, NT-proBNP ≥375 pg/ml hoặc BNP ≥100 pg/ml); cần điều trị lợi tiểu (quai, thiazide hoặc lợi tiểu giữa kali) và nhập viện do suy tim hoặc khám suy tim khẩn cấp với điều trị lợi tiểu đường tĩnh mạch trong vòng 12 tháng; tăng áp lực đổ đầy trên thông tim trái hoặc phải; hoặc chứng cứ bất thường cấu trúc tim trên siêu âm tim. Tiêu chuẩn loại trừ chính là nhập viện gần đây (trong vòng 7 ngày) do suy tim mất bù, eGFR <20 mL/ph/1,73m² tại thời điểm khám tầm soát, đái tháo đường típ 1 hoặc tiền sử đái tháo đường nhiễm ceton acid.

Thiết kế thử nghiệm

Các bệnh nhân được đánh giá có tiềm năng phù hợp, đồng ý tham gia và kí đồng thuận sẽ tham gia vào giai đoạn tầm soát 2 tuần trong đó xác nhận lại sự phù hợp dựa vào đánh giá xét nghiệm (NT-proBNP ≥225 pg/ml hoặc BNP ≥75 pg/ml; hoặc cao hơn nếu rung nhĩ), eGFR ≥20 ml/ph/1,73m² và ổn định lâm sàng. Các bệnh nhân phù hợp được phân nhóm ngẫu nhiên theo kiểu mù đôi 1:1 vào nhóm dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược một lần/ngày. Trước khi sử dụng liều đầu tiên dapagliflozin hoặc giả dược, các bệnh nhân được khám thực thể, đánh giá xét nghiệm liên quan thử nghiệm, hoàn thành KCCQ và nghiệm pháp đi bộ 6 phút. Sau đó, bệnh nhân vào giai đoạn điều trị 12 tuần, trong đó được theo dõi bằng khám qua điện thoại cũng như hai lần khám trực tiếp (tại thời điểm 6 và 12 tuần), trong đó lặp lại khám thực thể, đánh giá xét nghiệm (tại thời điểm 6 và 12 tuần), hoàn thành KCCQ và nghiệm pháp đi bộ 6 phút (tại thời điểm 12 tuần). Tại thời điểm 12 tuần, thuốc nghiên cứu được ngưng và các bệnh nhân được theo dõi thêm một tuần, cuối cùng một lần khám trực tiếp khác được tiến hành để đánh giá các biến cố về tính an toàn và thu thập thêm các mẫu xét nghiệm.

Kết cục

Kết cục chính là KCCQ-CS tại thời điểm 12 tuần. KCCQ là công cụ tự đánh giá , gồm 23 mục, được chuẩn hóa để định lượng các triệu chứng liên quan suy tim (tần suất, mức độ và sự thay đổi gần đây), hoạt động thể lực, chất lượng cuộc sống và hoạt động xã hội. KCCQ-CS đánh giá triệu chứng và giới hạn thể chất (các lĩnh vực được xem có thể cải thiện nhiều nhất bởi ức chế SGLT2). Đối với mỗi lĩnh vực, tính giá trị, tính lặp lại, sự phản ứng và khả năng có thể lý giải được xác định độc lập. Điểm số được đánh giá từ 0 đến 100, trong đó điểm số cao hơn phản ánh tình trạng sức khỏe tốt hơn.

Kết cục phụ chính là nghiệm pháp đi bộ 6 phút. Các kết cục phụ khác bao gồm tỉ lệ bệnh nhân thay đổi có ý nghĩa (≥5 điểm) KCCQ-CS và -OS; khoảng cách đi bộ 6 phút; NT-proBNP và BNP; tỉ lệ bệnh nhân giảm ít nhất 20% NT-proBNP và BNP; tỉ lệ bệnh nhân tăng ≥5 điểm KCCQ-CS và giảm ≥20% NT-proBNP; HbA1C; và cân nặng và huyết áp tâm thu tại thời điểm 12 tuần. Các kết cục thăm dò gồm số lần nhập viện do suy tim hoặc khám khẩn cấp do suy tim. Tất cả biến cố bất lợi được báo cáo bởi nghiên cứu viên. Một ủy ban biến cố lâm sàng độc lập đánh giá  tất cả trường hợp  tử vong, nhập viện do suy tim, khám khẩn cấp do suy tim, nhồi máu cơ tim và cơn thoáng thiếu máu não/ đột quỵ. Ngoài ra, các biến cố bất lợi được quan tâm gồm tổn thương thận cấp (được định nghĩa là tăng gấp đôi creatinine), nhiễm ceton acid đái tháo đường, thiếu dịch, hạ đường huyết nặng (được định nghĩa khi đường huyết <54 mg/dL (<3 mmol/l) và cần sự hỗ trợ) và đoạn chi dưới.

 KẾT QUẢ

Đặc điểm dân số nghiên cứu

Từ tháng 03/2017 đến tháng 05/2021, tổng cộng 598 bệnh nhân được tầm soát, trong đó 324 người thỏa tiêu chuẩn và được phân nhóm ngẫu nhiên: 162 ở nhóm dapagliflozin và 162 ở nhóm giả dược. Đặc điểm ban đầu nhìn chung cân bằng giữa hai nhóm (Phụ lục. Bảng 1). Tuổi trung vị là 70,0 (63,0 – 77,0), 57% bệnh nhân là nữ và 30% là người Mỹ gốc Phi. Thời gian suy tim trung vị là 3,0 (1,0 – 6,5) và 56% nhập viện do suy tim ít nhất một lần trước khi tham gia nghiên cứu. 56% bệnh nhân có đái tháo đường và 53% có rung nhĩ; chỉ số khối cơ thể là 34,7 (khoảng tứ phân vị 30,1 – 41,5). Triệu chứng NYHA độ II hiện diện ở 57% và độ III/IV ở 42% bệnh nhân. Điều trị thuốc ban đầu gồm kháng mineralocorticoid (MRA) ở 36%, ức chế men chuyển (ACE-I), chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) hoặc ức chế thụ thể angiotensin neprilysin (ARNI) ở 62% và lợi tiểu quai ở 88% bệnh nhân (các bệnh nhân còn lại được điều trị lợi tiểu thiazide, lợi tiểu giữ kali hoặc cả hai). Các bệnh nhân ở nhóm dapagliflozin sử dụng lợi tiểu quai nhiều hơn (93 so với 83%) và ít sử dụng MRA (31 so với 42%) tại thời điểm ban đầu. Độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) trung bình là 55 (41 – 69) ml/phút/1,73 m²; NT-proBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide) trung vị 671,0 (khoảng tứ phân vị = 355,0 – 1297,0) pg/mL và phân suất tống máu thất trái trung vị (LVEF) là 60 (55 – 65)%. Ngưng điều trị sớm, vĩnh viễn vì lý do khác tử vong xảy ra ở 15 bệnh nhân điều trị dapagliflozin và 13 bệnh nhân sử dụng giả dược, dẫn dến có 146 và 145 bệnh nhân ở nhóm dapagliflozin và nhóm giả dược hoàn thành thử nghiệm. Tất cả bệnh nhân được theo dõi tính an toàn; không có bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu hoặc mất theo dõi, và tình trạng sống còn được ghi nhận ở tất cả bệnh nhân.

Kết cục chính

Kết cục chính được ghi nhận ở 304 (93,8%) bệnh nhân tại thời điểm 12 tuần (152 (93,8%) ở nhóm dapagliflozin và 152 (93,8%) ở nhóm giả dược). Dapagliflozin cải thiện KCCQ-CS tại thời điểm 12 tuần (mức độ ảnh hưởng 5,8 điểm (KTC 95% 2,3-9,2; P=0,001; Hình 1a và Phụ lục. Bảng 2). Điều này do cải thiện cả triệu chứng (mức độ ảnh hưởng KCCQ-TS 5,8 điểm (KTC 95% 2,0-9,6; P=0,003) và giới hạn thể chất (mức độ ảnh hưởng KCCQ-PL 5,3 điểm (KTC 95% 0,7-10,0; P=0,026; Hình 1b,c). Những kết quả này phù hợp ở các phân nhóm bệnh nhân có và không có đái tháo đường, phân suất tống máu trên và dưới 60% cũng như tất cả các phân nhóm xác định trước khác (Hình 1d; tất cả trị số P tương tác không có ý nghĩa).

Hình 1 | Ảnh hưởng của dapagliflozin đối với kết cục chính và các thành phần. a-d, Ảnh hưởng của dapagliflozin so với giả dược tại thời điểm 12 tuần đối với KCCQ-CS (a), KCCQ-TS (b), KCCQ-PL (điểm số giới hạn thể lực) (c) và KCCQ-CS theo phân nhóm  (d). Đơn vị của liều lợi tiểu quai: mg furosemide. Dữ liệu được trình bày dưới dạng giá trị trung bình với KTC 95%. a-c, Phép kiểm F được sử dụng trong phân tích dữ liệu. Tất cả giá trị P hai đuôi, không hiệu chỉnh đối với so sánh nhiều giá trị. (Hình chụp từ tài liệu gốc)

 Kết cục phụ

Các kết quả nghiệm pháp đi bộ 6 phút sẵn có ở 291 (89,8%) bệnh nhân tại thời điểm 12 tuần (148 (91,4%) ở nhóm dapagliflozin và 143 (88,3%) ở nhóm giả dược. Bệnh nhân được điều trị dapagliflozin cải thiện khoảng cách của nghiệm pháp đi bộ 6 phút (mức độ ảnh hưởng 20,1 m (KTC 95% 5,6-34,7); P=0,007; Hình 2a và Phụ lục. Bảng 2) ở mức tương đối lớn (8,2%) với trị số ban đầu rất thấp (244,4 m). Số bệnh nhân ở nhóm dapagliflozin cải thiện ≥5 điểm KCCQ-CS nhiều hơn giả dược tại thời điểm 12 tuần (49,4 so với 38,2%; OR hiệu chỉnh = 1,64 (KTC 95% 0,98-2,75); P=0,06). Nhóm dapagliflozin có ít  bệnh nhân giảm hoặc không thay đổi KCCQ-CS trong khi có nhiều bệnh nhân cải thiện KCCQ-CS  hơn so với nhóm giả dược (P=0,01; Hình 2b). Kết quả tương tự khi sử dụng KCCQ-OS với 45,4% bệnh nhân được điều trị dapagliflozin cải thiện ≥5 điểm tại thời điểm 12 tuần so với 34,9% ở nhóm giả dược (OR hiệu chỉnh = 1,73; KTC 95% 1,05-2,85; P=0,03). KCCQ-OS trung bình ở nhóm dapagliflozin cũng cao hơn nhóm giả dược tại thời điểm 12 tuần (sự khác biệt hiệu chỉnh 4,5 điểm (KTC 95% 1,1-7,8) so với giả dược; P=0,009; Hình 2c và Phụ lục. Bảng 2). Dapagliflozin cũng giảm cân nhiều cân tại thời điểm 12 tuần (mức độ ảnh hưởng 0,72 kg (KTC 95% 0,01-1,42; P=0,046; Phụ lục. Bảng 2). Các nhóm không khác biệt về  các kết cục phụ khác gồm NT-proBNP và BNP; tỉ lệ bệnh nhân giảm ≥20% NT-proBNP; tỉ lệ bệnh nhân giảm ≥5 điểm KCCQ-CS và ≥20% NT-proBNP; HbA1C; và huyết áp tâm thu tại thời điểm 12 tuần (Phụ lục. Bảng 2).

Hình 2 | Ảnh hưởng của dapagliflozin đối với các kết cục lựa chọn. Ảnh hưởng của dapagliflozin so với giả dược tại thời điểm 12 tuần đối với khoảng cách đi bộ 6 phút (a), KCCQ-CS (b) và KCCQ-OS (c).  Dữ liệu được trình bày dưới dạng giá trị trung bình với KTC 95%. a-c, Phép kiểm F được sử dụng trong phân tích dữ liệu. b, Phép kiểm chi bình phương được sử dụng trong phân tích dữ liệu. Tất cả giá trị P hai đuôi, không hiệu chỉnh đối với so sánh nhiều giá trị. (Hình chụp từ tài liệu gốc)

Kết cục lâm sàng thăm dò

Mỗi nhóm điều trị có 9 bệnh nhân (5,6%) có biến cố nhập viện do suy tim hoặc khám khẩn cấp do suy tim.

Kết cục về tính an toàn

Một trường hợp tử vong xảy ra ở nhóm dapagliflozin và hai trường hợp ở nhóm giả dược; cả ba trường hợp được đánh giá tử vong không do tim mạch. Trong nhóm dapagliflozin và giả dược, lần lượt 44 (27,2%) và 38 (23,5%) bệnh nhân có các biến cố bất lợi; 31 (19,1%) và 22 (13,6%) có các biến cố bất lợi nghiêm trọng; 18 (11,1%) và 15 (9,3,%) có các biến cố bất lợi dẫn đến ngưng thuốc nghiên cứu; và 7 (4,3%) so với 8 (4,9%) có các biến cố bất lợi về thuốc (các biến cố được nghiên cứu viên đánh giá do hoặc dẫn đến ngưng vĩnh viễn thuốc nghiên cứu). Biến cố bất lợi thiếu dịch được báo cáo ở 11 (6,8%) so với 7 (4,3%) bệnh nhân; và tổn thương thận cấp ở 5 (3,1%) so với 5 (3,1%) ở nhóm dapagliflozin và nhóm giả dược. Thử nghiệm không có biến cố nhiễm ceton acid, hạ đường huyết nặng hoặc đoạn chi dưới. (Phụ lục. Bảng 3)

 BÀN LUẬN

Trong thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược ở các bệnh nhân HFpEF, điều trị dapagliflozin cải thiện các triệu chứng và giới hạn thể chất khi được đánh giá bằng KCCQ-CS sau chỉ 12 tuần điều trị. Các lợi ích này có ý nghĩa lâm sàng, đạt ý nghĩa thống kê và phù hợp ở tất cả phân nhóm được xác định trước gồm các bệnh nhân có và không có đái tháo đường và phân suất tống máu trên và dưới 60%. Bệnh nhân được điều trị dapagliflozin cũng cải thiện khoảng cách 20 m trong nghiệm pháp đi bộ 6 phút có ý nghĩa lâm sàng. Đây có thể là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên cho thấy lợi ích đáng kể của ức chế SGLT2 đối với các triệu chứng và giới hạn thể chất cũng như hoạt động thể chất được đánh giá khách quan ở các bệnh nhân HFpEF.

Sự cải thiện triệu chứng và hoạt động thể chất trong HFpEF là các mục tiêu điều trị quan trọng do các bệnh nhân này có tình trạng sức khỏe kém. Mặc dù ức chế SGLT2 cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân HFrEF, các tác dụng đối với tình trạng sức khỏe ở các cá thể HFpEF mạn tính có triệu chứng chưa được xác định. Mức độ lợi ích (cải thiện 5,8 và 4,5 điểm KCCQ-CS và KCCQ-OS) của dapagliflozin đặc biệt đáng lưu ý vì các liệu pháp trước đây thử nghiệm trong HFpEF nhìn chung không cải thiện có ý nghĩa lâm sàng tình trạng sức khỏe. Đặc biệt, trong thử nghiệm TOPCAT, điều trị spironolactone cải thiện 1,5 điểm KCCQ so với giả dược và trong thử nghiệm PARAGON, điều trị sacubitril/valsartan cải thiện KCCQ-OS nhiều hơn valsartan 1 điểm. Kết quả nghiên cứu PRESERVED-HF được củng cố thêm bởi những phát hiện trong các phân tích sử dụng KCCQ-CS, cho thấy những bệnh nhân được điều trị dapagliflozin có thể cải thiện tình trạng sức khỏe nhiều hơn (≥20 điểm) và ít có khả năng tình trạng sức khỏe xấu hơn.

Các kết quả này phù hợp với các phân nhóm bệnh nhân có và không có đái tháo đường típ 2 cũng như ở các phân nhóm xác định trước khác. Dân số nghiên cứu PRESERVED-HF đa dạng với 57% nữ và 30% người Mỹ gốc Phi – phù hợp với đặc điểm dân số HFpEF trong dân số Hoa Kỳ. Các lợi ích về tình trạng sức khỏe của dapagliflozin phù hợp ở từng phân nhóm quan trọng mà ít xuất hiện trong các thử nghiệm suy tim trước đây và có nhu cầu cao cần các liệu pháp hiệu quả. Việc sử dụng các liệu pháp điều trị ban đầu trong PRESERVED-HF nhìn chung tương tự các thử nghiệm HFpEF lớn đương đại. Cụ thể >99% người tham gia trong PRESERVED-HF điều trị lợi tiểu (so với 86 và 96% trong EMPEROR-PRESERVED và PARAGON-HF) và 36% người tham gia trong PRESERVED-HF đang điều trị kháng thụ thể mineralocorticoid, tỉ lệ lớn hơn PARAGON-HF (24%) và tương tự trong EMPEROR-PRESERVED (37%).

Kết quả của nghiên cứu PRESERVED-HF khác với một thử nghiệm trước đây có có cỡ mẫu và thời gian điều trị tương tự. Thử nghiệm EMPERIAL-PRESERVED đánh giá các tác dụng của ức chế SGLT2 empagliflozin trên triệu chứng và tình trạng chức năng trong HFpEF và báo cáo tăng 2,0-3,0 điểm KCCQ-TS không có ý nghĩa ở nhóm empagliflozin so với giả dược, trái ngược với sự cải thiện 5,8 điểm KCCQ-TS và KCCQ-CS trong nghiên cứu PRESERVED-HF. EMPERIAL-PRESERVED cũng báo cáo sự cải thiện 4 m không có ý nghĩa trong nghiệm pháp đi bộ 6 phút so với giả dược trong khi dapagliflozin cải thiện 20 m có ý nghĩa thống kê so với giả dược trong PRESERVED-HF. Sự cải thiện 5,8 điểm KCCQ-CS trong PRESERVED-HF cũng lớn hơn sự khác biệt 1,3 điểm KCCQ-CS giữa empagliflozin so với giả dược trong EMPEROR-PRESERVED, một thử nghiệm chứng minh giảm có ý nghĩa kết cục chính gồm tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim ở các bệnh nhân HFpEF. Tuy nhiên, một điều lưu ý rằng KCCQ-CS được đánh giá tại thời điểm 1 năm trong EMPEROR-PRESERVED so với thời điểm 12 tuần trong EMPERIAL-PRESERVED và PRESERVED-HF.

Sự khác biệt giữa EMPERIAL-PRESERVED, EMPEROR-PRESERVED and PRESERVED-HF có thể do sự khác nhau về đặc điểm dân số của người tham gia nghiên cứu. So với EMPERIAL-PRESERVED và EMPEROR-PRESERVED, PRESERVED-HF có nhiều bệnh nhân nữ (58% so với 43 và 45%) và người Mỹ gốc Phi (30 so với 10 và 4%), BMI cao hơn (34,7 so với 29,6 và 29,8 kg/m²), tất cả đặc điểm này gần tương tự với đặc điểm bệnh nhân HFpEF trong dân số Hoa Kỳ. Những người tham gia PRESERVED-HF (so với EMPERIAL-PRESERVED and EMPEROR-PRESERVED) cũng có mức độ triệu chứng và suy giảm chức năng được đánh giá bằng phân độ NYHA cao hơn (42 so với 22 và 20% NYHA độ III/IV) và khoảng cách đi bộ 6 phút (244 so với 298 m trong EMPERIAL-PRESERVED nhưng không được đánh giá trong EMPEROR-PRESERVED), các đặc điểm này có liên quan mạnh với chất lượng cuộc sống kém hơn. PRESERVED-HF (so với EMPERIAL-PRESERVED) cũng có tỉ lệ bệnh nhân rung nhĩ cao hơn (53 so với 30 và 52%), có liên quan với dự trữ tim kém hơn và suy tim phải và tăng áp phổi nhiều hơn. Điều quan trọng là thử nghiệm PRESERVED-HF được thực hiện duy nhất tại các trung tâm ở Hoa Kỳ trong khi EMPERIAL-PRESERVED nhận vào các bệnh nhân từ Tây Âu và Đông Âu, Úc và Cananda cũng như từ Hoa Kỳ và EMPEROR-PRESERVED có sự tham gia toàn cầu. Lời giải thích về sự khác biệt dược lực học giữa empagliflozin và dapagliflozin dường như có thể ít hợp lý vì cả hai thuốc đều mang lại lợi ích tương tự trên kết cục gộp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim trong các thử nghiệm kết cục lớn ở bệnh nhân HFrEF.

Sự cải thiện nghiệm pháp đi bộ 6 phút tương đối độc đáo và có ý nghĩa lâm sàng cao. Thậm chí khi bệnh nhân HFpEF ổn định và được bù trừ tốt, họ vẫn có suy giảm hoạt động thể chất đáng kể. Suy giảm hoạt động thể chất là một yếu tố độc lập của chất lượng cuộc sống kém hơn, nhập viện, mất tự chủ, nằm nhà điều dưỡng và tử vong. Các cuộc phỏng vấn bệnh nhân chính thức cho thấy các bệnh nhân suy tim đánh giá hoạt động thể chất cải thiện ít nhất tương đương với tránh được tử vong. Cho đến hiện tại, 12 thử nghiệm đã kiểm định nhiều thuốc khác nhau trong HFpEF về các kết cục khả năng gắng sức được đánh giá bằng nghiệm pháp đi bộ 6 phút hoặc nghiệm pháp gắng sức tim phổi và gần như tất cả trung tính. Hơn nữa, tất cả năm nhóm thuốc cải thiện các biến cố lâm sàng trong HFrEF có ảnh hưởng tối thiểu đối với khả năng gắng sức. Mức độ tăng khoảng cách trong nghiệm pháp đi bộ 6 phút trong PRESERVED-HF tương đối lớn (8,2%) và lớn hơn kết quả trong thử nghiệm HF-ACTION trong HFrEF, có liên quan với sự cải thiện các biến cố lâm sàng, và tương tự mức độ cải thiện trong các thử nghiệm huấn luyện gắng sức trong HFpEF.

Một số cơ chế tiềm năng có thể giải thích các lợi ích lâm sàng của dapagliflozin trong thử nghiệm này. Thứ nhất, ức chế SGLT2 làm giảm nhanh áp lực động mạch phổi, giảm sung huyết và dẫn đến cải thiện cả triệu chứng và khả năng gắng sức. Thứ hai, ức chế SGLT2 có thể tăng sản xuất năng lượng cơ tim; giảm rối loạn chức năng vi mạch hệ thống, hiện diện ở cả cơ tim và cơ xương trong HFpEF; cải thiện chức năng nội mô hệ thống; giảm viêm hệ thống và stress oxy hóa; và cải thiện tính nhạy cảm insulin và hoạt hóa oxy hóa axit béo ở cơ xương. Cuối cùng, ức chế SGLT2 cũng có thể giảm cân mức độ trung bình. Điều này có ý nghĩa vì tỉ lệ hiện mắc cao của thừa cân/béo phì ở các bệnh nhân HFpEF (>80%) ở Hoa Kỳ, được phản ánh rõ ràng trong thử nghiệm này với BMI ban đầu 35.

Phù hợp với các dữ liệu trước đây từ các thử nghiệm tương đối lớn, điều trị dapagliflozin không có ảnh hưởng đáng kể trên nồng độ peptide. Mặc dù nồng độ peptide bài natri niệu có ý nghĩa tiên lượng trong HFpEF nhưng nồng độ thấp hơn đáng kể HFrEF và các nghiên cứu trước đây cho thấy ít có mối liên quan giữa peptide bài natri niệu và tinh trạng sức khỏe. Các thử nghiệm HFpEF tương lai có thể có lợi từ việc tập trung vào các kết cục lấy bệnh nhân làm trung tâm như tình trạng sức khỏe và khả năng gắng sức có ý nghĩa đối với hành trình của bệnh nhân như trong PRESERVED-HF. Đặc điểm dung nạp của dapagliflozin nhìn chung cũng phù hợp với các thử nghiệm ức chế SGLT2 trước đây. Các biến cố đái tháo đường nhiễm ceton hoặc hạ đường huyết nặng không xảy ra (mặc dù một nửa bệnh nhân không có đái tháo đường típ 2 và thời gian nghiên cứu ngắn).

Mặc dù có ưu điểm về thiết kế và thực hiện nghiên cứu, những phát hiện của nghiên cứu này nên được giải thích trong bối cảnh của một số hạn chế. Thứ nhất, thời gian theo dõi tương đối ngắn làm hạn chế đánh giá sự bền vững của các lợi ích đối với các triệu chứng hoặc tình trạng chức năng liên quan suy tim. Thứ hai, tất cả bệnh nhân được nhận vào các trung tâm ở Hoa Kỳ, nghiên cứu này có thể áp dụng cho dân số Hoa Kỳ có HFpEF, tính phổ quát ngoài Hoa Kỳ không chắc chắn. Dữ liệu từ các thử nghiệm toàn cầu về ức chế SGLT2 gồm EMPEROR-PRESERVED và DELIVER cũng có một số hạn chế này. Tuy nhiên, thậm chí sự cải thiện ngắn hạn về tình trạng sức khỏe và khả năng gắng sức bằng dapaglilozin cũng đại diện cho sự tiến bộ điều trị quan trọng do thiếu các liệu pháp hiệu quả sẵn có cho bệnh nhân HFpEF.

Tóm lại, dapagliflozin cải thiện có ý nghĩa các triệu chứng, giới hạn thể chất và khả năng gắng sức được đánh giá khách quan ở bệnh nhân HFpEF. Mức độ lợi ích điều trị lớn, có ý nghĩa lâm sàng, có ý nghĩa thống kê và phù hợp ở tất cả phân nhóm xác định trước.

Cảm ơn AstraZeneca đã hỗ trợ nhằm mục đích cập nhật và giáo dục y khoa.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nassif, M.E., Windsor, S.L., Borlaug, B.A. et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicenter randomized trial. Nat Med 27, 1954-1960 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01536-x.

PHỤ LỤC

Bảng 1. Đặc điểm ban đầu

Các trị số được trình bày dưới dạng số tuyệt đối (phần trăm) và trung vị (khoảng tứ phân vị) hoặc trung bình ± độ lệch chuẩn. ICD (internal cardiac defibrillator): máy khử rung tim. *Huyết áp và tần số tim được đo bằng băng quấn không xâm lấn đối với bệnh nhân nhịp xoang, đo mạch và huyết áp bằng tay đối với bệnh nhân rung nhĩ.

Bảng 2. Kết cục chính và phụ tại thời điểm 12 tuần sau khởi trị

Các trị số được trình bày dưới dạng trung bình hiệu chỉnh (KTC 95%) đối với biến số liên tục. ^aHiệu chỉnh theo giá trị ban đầu, tiền sử đái tháo đường, giới tính, rung nhĩ, eGFR và LVEF ban đầu. ^bTỉ số của dapagliflozin so với giả dược.

Bảng 3. Phân tích tính an toàn

Các trị số được trình bày dưới dạng số tuyệt đối (phần trăm) đối với bệnh nhân có biến cố