Hiệu quả của viên phối hợp Indapamide/Amlodipine ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc: Phân tích hậu định từ nghiên cứu Arbalet

Zh. D. Kobalava, Eteri L. Kolesnik, E. K. Shavarova,

A. Goreva và L. V. Karapetyan

Người dịch: ThS. BS. TRẦN ĐẠI CƯỜNG

Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

TÓM TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ: Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của việc điều trị viên phối hợp indapamide/amlodipine trong thực hành lâm sàng ở bệnh nhân ngoại trú trên 55 tuổi có tăng huyết áp tâm thu đơn độc không kiểm soát.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: Đây là phân tích hậu định trong nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc từ nghiên cứu ARBALET, một nghiên cứu quan sát đa trung tâm, nhãn mở, theo dõi 3 tháng thực hiện ở Nga trên bệnh nhân tăng huyết áp độ I hoặc độ II không kiểm soát được với điều trị hạ áp trước đó hoặc mới bắt đầu điều trị. Hiệu quả của viên phối hợp indapamide/amlodipine được đánh giá bằng sự thay đổi huyết áp tâm thu và tỉ lệ đạt huyết áp tâm thu mục tiêu (< 140 mmHg) sau 2 tuần, sau 1 tháng và sau 3 tháng ở 4 nhóm tuổi: 55 – 59, 60 – 69, 70 – 79 và từ 80 tuổi trở lên.

KẾT QUẢ: Nghiên cứu ARBALET đã thu nhận 2217 bệnh nhân, trong đó 626 bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc được đưa vào phân tích hậu định này (tuổi trung bình 66,1 ± 7,8, 165 nam [26,4%] và 461 nữ [73,6%]). Huyết áp tâm thu mục tiêu < 140 mmHg đạt được lần lượt ở 43%, 75% và 93% bệnh nhân sau 2 tuần, sau 1 tháng và sau 3 tháng. Huyết áp tâm thu giảm so với ban đầu lần lượt là 18,8 ± 10,5 mmHg, 27,2 ± 10,6 mmHg và 31,8 ± 9,9 mmHg sau 2 tuần, sau 1 tháng và sau 3 tháng. Trong các nhóm bệnh nhân tuổi 55 – 59, 60 – 69, 70 – 79 và từ 80 tuổi trở lên, huyết áp tâm thu sau 3 tháng giảm so với ban đầu lần lượt là – 30,3 ± 9,4, – 32,4 ± 9,7, – 32,5 ± 10,7 và – 28,9 ± 9,6 mmHg.

KẾT LUẬN: Phân tích hậu định này của nghiên cứu quan sát ARBALET cho thấy viên phối hợp indapamide/amlodipine làm giảm đáng kể huyết áp và có tỉ lệ đạt huyết áp mục tiêu cao ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc nhiều độ tuổi khác nhau trong thực hành lâm sàng thường quy.

SỐ ĐĂNG KÍ NGHIÊN CỨU: ISRCTN40812831

TỪ KHOÁ: Viên phối hợp indapamide/amlodipine, điều trị phối hợp, tăng huyết áp tâm thu đơn độc.

MỞ ĐẦU

Tăng huyết áp tâm thu đơn độc được định nghĩa là khi huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và huyết áp tâm trương < 90 mmHg [1, 2]. Có tình trạng tăng tuyến tính cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đến khoảng 45 tuổi ở nam và 55 tuổi ở nữ, sau đó tỉ lệ tăng huyết áp tâm thu đơn độc bắt đầu gia tăng [3, 4]. Trong nghiên cứu NHANES III, tỉ lệ tăng huyết áp tâm thu đơn độc trong số những bệnh nhân tăng huyết áp 45 – 54 tuổi là 24%, trong khi đó ở bệnh nhân 55 – 64 tuổi là 47%, nhóm 65 – 74 tuổi là 66% và nhóm bệnh nhân trên 75 tuổi, tỉ lệ này lên đến 73% [5]. Tăng huyết áp tâm thu đơn độc làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, phì đại thất trái, suy giảm chức thận, đột quỵ và tử vong tim mạch 2 – 4 lần [4]. Trong nghiên cứu Physician ‘s Health ở nam giới khoẻ mạnh 40 – 84 tuổi, ngay cả khi tăng huyết áp tâm thu đơn độc giới hạn cũng làm gia tăng rõ rệt nguy cơ bệnh lý tim mạch 32%, đột quỵ 42%, tử vong tim mạch 56%, tử vong do mọi nguyên nhân 22% [6]. Tranh cãi về việc điều trị hay không điều trị tăng huyết áp, bao gồm tăng huyết áp tâm thu đơn độc ở người cao tuổi đã xảy ra từ lâu.

Tăng huyết áp ở bệnh nhân cao tuổi chịu ảnh hưởng bởi một số đặc điểm cần được xem xét khi lựa chọn biện pháp điều trị, bao gồm gia tăng độ cứng động mạch, thay đổi nhịp sinh học, dao động huyết áp cao và giảm hoạt tính renin huyết tương dẫn đến tăng huyết áp phụ thuộc vào thể tích natri. Ngoài ra, có một tỉ lệ lớn bệnh nhân mà việc điều trị hạ huyết áp liên quan đến tỉ lệ đạt huyết áp mục tiêu dưới mức tối ưu [7].

Đạt được kiểm soát huyết áp là điều cần thiết để cải thiện các kết cục liên quan tăng huyết áp và thường cần được kê toa kết hợp các thuốc hạ áp với các cơ chế khác nhau. Viên thuốc phối hợp cố định liều là một lựa chọn ưu tiên vì nó làm giảm gánh nặng về thuốc men và có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị [1].

Năm 2017, viên thuốc phối hợp cố định liều kết hợp lợi tiểu giống thiazide indapamide phóng thích kéo dài liều 1,5 mg và chẹn kênh canxi amlodipine liều 5 hoặc 10 mg đã được đăng kí ở Nga.

Nghiên cứu ARBALET [8, 9] được thiết kế để đánh giá hiệu quả hạ huyết áp và khả năng dung nạp của viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine ở bệnh nhân tăng huyết áp trên 55 tuổi trong thực hành lâm sàng. Kết quả nghiên cứu cho thấy 90% bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu ở tháng thứ 3 sau điều trị và số lượng bệnh nhân có áp lực mạch < 60 mmHg gia tăng từ 7,8% lên 82%. Ở đây, chúng tôi trình bày phân tích hậu định của nghiên cứu ARBALET với mục đích đánh giá hiệu quả của điều trị bằng viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc điều trị ngoại trú.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

ARBALET là một nghiên cứu quan sát, không có nhóm chứng đa trung tâm, nhãn mở tiến hành theo dõi 3 tháng được thực hiện từ tháng 11/2017 đến tháng 3/2018. Tổng cộng có 730 bác sĩ từ 57 khu vực của Liên bang Nga đã thu nhận 2217 bệnh nhân vào nghiên cứu dựa trên đánh giá của bác sĩ cần điều chỉnh điều trị tăng huyết áp ở họ bằng hoặc thêm vào viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine với điều trị trước đó hoặc bằng cách thay thế điều trị kết hợp riêng lẻ tương tự trước đó với viên phối hợp cố định liều. Bệnh nhân thoả tiêu chuẩn nhận vào có tuổi ≥ 55, có tiền căn tăng huyết áp nguyên phát được chẩn đoán tối thiểu 3 tháng trước khi nhận vào nghiên cứu và c không kiểm soát đơợc huyết áp với điều trị hạ áp trước đó (huyết áp tâm thu tại phòng khám 140 – 179 mmHg) hoặc các bệnh nhân tăng huyết áp độ I hoặc II mới điều trị hoặc có áp lực mạch ≥ 60 mmHg. Từ nhóm bệnh nhân này, các bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc được đưa vào phân tích hậu định lần này. Tiêu chí loại trừ là bệnh nhân có huyết áp tại phòng khám ≥ 180/110 mmHg dù đã điều trị hạ áp (bao gồm khi thăm khám) hoặc ≥ 200/110 mmHg nếu mới điều trị tăng huyết áp, tăng huyết áp kháng trị (dùng 3 nhóm thuốc hạ áp khác nhau ở liều tối đa có thể dung nạp được, một trong số đó phải là nhóm lợi tiểu), tiền căn nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định hoặc tai biến mạch máu não trong vòng 6 tháng qua, suy tim mạn phân độ NYHA III hoặc IV, đái tháo đường týp 1 hoặc đái tháo đường týp 2 mất bù hoặc bất kì tình trạng bệnh lý đồng mắc cấp tính nặng nào, không thể hiểu yêu cầu của chương trình và thực hiện theo các hướng dẫn, có chống chỉ định hoặc đã biết tình trạng không dung nạp với lợi tiểu và chẹn kênh canxi bao gồm indapamide và amlodipine, hoặc tham gia vào bất kì thử nghiệm lâm sàng nào trong vòng 30 ngày trước nghiên cứu này.

Mỗi bác sĩ điều trị được chọn liên tiếp 3 hoặc nhiều hơn bệnh nhân thoả các tiêu chuẩn trên.

Liều viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine được lựa chọn bởi bác sĩ từ hai lựa chọn có sẵn là indapamide/amlodipine 1,5/5 mg hoặc 1,5/10 mg. Trong mọi trường hợp, việc điều trị được kê toa tuân thủ với hướng dẫn sử dụng thuốc và sau khi bệnh nhân đã kí vào bản đồng thuận tham gia nghiên cứu được thông báo.

Nghiên cứu bao gồm 3 lần thăm khám theo kế hoạch vào tuần thứ 2, 1 tháng và 3 tháng sau lần khám nhận vào. Bệnh nhân được chia thành 4 nhóm: 55 – 59, 60 – 69, 70 – 79 và 80 – 90 tuổi. Mỗi lần thăm khám, sau khi ghi nhận thời gian của việc sử dụng thuốc trước đó, bác sĩ sẽ đo huyết áp, tần số tim và hoàn thành bản báo cáo trường hợp theo mẫu. Sau 5 phút nghỉ ngơi, huyết áp và tần số tim tại phòng khám được đo lại 3 lần ở tay phải với khoảng cách 1 – 2 phút ở tư thế ngồi và hai lần đo cuối được ghi nhận. Trong nghiên cứu quan sát này, các phương pháp thực hành lâm sàng thường quy được sử dụng, bao gồm phương pháp nghe để đo huyết áp ở phòng khám (kĩ thuật Korotkoff). Máy đo huyết áp cơ được hiệu chỉnh với máy đo trung tâm đã được sử dụng trong nghiên cứu, phù hơp với thực hành lâm sàng thường quy ở Liên bang Nga.

Dựa trên các dữ liệu thu được, quyết định điều trị liên quan được thực hiện bởi bác sĩ và liều lượng thuốc sẽ được điều chỉnh ở thời điểm tuần thứ hai hoặc 1 tháng nếu cần thiết. Các biến cố bất lợi được theo dõi trong suốt quá trình nghiên cứu.

Các kết cục hiệu quả chính là thay đổi trị số huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương ở lần khám cuối cùng so với ban đầu (được ghi nhận ở lần thăm khám nhận vào) và tỉ lệ đạt huyết áp mục tiêu. Kết cục hiệu quả phụ trong phân tích dưới nhóm ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc bao gồm tỉ lệ đạt huyết áp tâm thu mục tiêu (< 130 mmHg) và áp lực mạch (< 60 mmHg).

Phân tích thống kê

Tất cả các thông số đã được phân tích bằng cách sử dụng các phương pháp thống kê mô tả. Những thay đổi về trị số huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trưởng (với khoảng tin cậy 95% tương ứng) đã được đánh giá trong mỗi nhóm theo dự định nghiên cứu. Để đánh giá sự khác biệt của các biến có phân phối chuẩn, phép kiểm Student T-Test được sử dụng, đối với biến số không có phân phối chuẩn, phép kiểm phi tham số Wilcoxon được sử dụng. Các tỉ lệ (với khoảng tin cậy 95% tương ứng) bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu cũng như số người đáp ứng điều trị cũng được tính.

Tuân thủ các hướng dẫn đạo đức

Tất cả các quy trình chẩn đoán được thực hiện sau khi kí vào bản đồng thuận đã được cung cấp cho bệnh nhân. Nghiên cứu được thực hiện theo các nguyên tắc về thực hành lâm sàng tốt và Tuyên ngôn Helsinki. Đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Uỷ ban đạo đức về nghiên cứu y học của Đại học Nhân dân Nga (RUDN).

KẾT QUẢ

Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Mẫu trong nghiên cứu chính ARBALET bao gồm 2217 bệnh nhân. Tuổi trung bình là 64,2 ± 7,4 và 692 bệnh nhân chiếm 31,2% là nam. Trị số huyết áp tâm thu trung bình ban đầu là 161,7 ± 10,3 mmHg và huyết áp tâm trương trung bình ban đầu là 90,7 ± 9,7 mmHg. Trước khi đưa vào nghiên cứu, 28,0% bệnh nhân được dùng 1 loại thuốc hạ áp, 38,7% được dùng 2 loại thuốc hạ áp, 15,0% dùng 3 loại, 4,2% dùng 4 loại và 0,5% bệnh nhân dùng đến 5 loại thuốc hạ áp. Khi bắt đầu nghiên cứu, 68,5% bệnh nhân được kê toa viên phối hợp cố định indapamide/amlodipine với liều 1,5/5 mg và 31,5% được kê toa liều 1,5/10 mg. Số lượng thuốc dùng đồng thời của bệnh nhân trước khi tham gia nghiên cứu có ảnh hưởng đến liều viên phối hợp được kê. Phần lớn bệnh nhân (96,5%) vẫn được giữ ổn định liều viên thuốc phối hợp cố định liều trong suốt thời gian nghiên cứu. Tại thời điểm 3 tháng, 60,7% bệnh nhân đã nhận liều 1,5/5 mg và 39,3% bệnh nhân nhận liều 1,5/10 mg. Ở một số ít bệnh nhân ghi nhận có sử thay đổi liều, chủ yếu bao gồm tăng liều ở lần khám cuối cùng ở 2,0% bệnh nhân.

Phần còn lại của bài báo này tập trung vào phân tích hậu định ở 626 bệnh nhân trong nghiên cứu ARBALET có tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Đặc điểm lâm sàng ban đầu của nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc tương tự với nhóm chung [8] trừ một tỉ lệ lớn bệnh nhân tuổi 70 – 79 (27,3% so với 19,6%) và có tuổi trung bình cao hơn (66,1 ± 7,8 so với 64,2 ± 7,4). Trong nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc có 165 bệnh nhân (26,4%) là nam và 461 bệnh nhân (73,6%) là nữ. Các đặc điểm của nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc được trình bày trong Bảng 1. Ban đầu, huyết áp tâm thu trung bình là 159,2 ± 8,7 mmHg, huyết áp tâm trương trung bình là 79,7 ± 6,5 mmHg, áp lực mạch 79,5 ± 10,7 mmHg và tần số tim trung bình là 71,7 ± 8,0 lần/phút. Phân tích các yếu tố nguy cơ tim mạch cho thấy hơn 2/3 bệnh nhân có rối loạn lipid máu (n = 434 bệnh nhân, chiếm 69,3%) và hơn phân nửa có béo phì kiểu tạng (n = 348, chiếm 55,6%). Các bệnh lý đồng mắc phổ biến nhất là phì đại thất trái trên siêu âm tim (n = 455, chiếm 72,7%), bệnh động mạch vành (n = 208, chiếm 33,2%) và suy tim sung huyết (n = 276, chiếm 44,1%).

Bảng 1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc (n=626)

Ban đầu, tất cả bệnh nhân tham gia đều được kê đơn viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine, trong đó dùng thay thế thuốc hạ huyết áp trước đây ở 460 bệnh nhân (chiếm 73,5%), được dùng thêm vào điều trị hạ áp hiện tại ở 80 bệnh nhân (chiếm 12,8%) và khởi trị ban đầu ở 86 bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc mới chẩn đoán (chiếm 13,7%). Liều thuốc 1,5/5 mg được dùng ở 466 bệnh nhân (chiếm 74,4%) và liều 1,5/10 mg được dùng ở 160 bệnh nhân (chiếm 25,6%).

Các điều trị đồng thời

Tổng số 540 trên 626 bệnh nhân (chiếm 86,3%) đã được điều trị hạ áp trước đó và 86 bệnh nhân mới được khởi trị tăng huyết áp. Các thuốc điều trị hạ áp trước đây bao gồm ức chế men chuyển (ACEi), chẹn thụ thể angiotensin (ARB), chẹn bêta, chẹn kênh canxi (CCB), lợi tiểu và đồng vận thụ thể imidazoline. Trong số 540 bệnh nhân đã được điều trị hạ áp trước đó có 175 bệnh nhân (chiếm 32,4%) là được điều trị với 1 thuốc hạ áp và 365 bệnh nhân (chiếm 67,6%) được điều trị phối hợp thuốc bao gồm 83,6% (n = 305) là phối hợp thuốc viên rời và 16,4% (n= 60) là phối hợp thuốc trong viên kết hợp.

Tỉ lệ bệnh nhân được dùng đồng thời thuốc hạ áp trong nghiên cứu được dùng thêm viên phối hợp indapamide/amlodipine bao gồm ức chế men chuyển là 27,8% (174 bệnh nhân), chẹn thụ thể angiotensin 16,3% (102 bệnh nhân), chẹn bêta 33,6% (210 bệnh nhân), chẹn kênh canxi 0,5% (3 bệnh nhân), lợi tiểu 1,9% (12 bệnh nhân) và đồng vận thụ thể imidazoline 1,6% (10 bệnh nhân).

Thay đổi trị số huyết áp tâm thu

Huyết áp được đo ở 615 bệnh nhân (98,2%) hoàn thành nghiên cứu phù hợp với thiết kế nghiên cứu ban đầu. Kết quả ghi nhận có sự giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê so với ban đầu ở cả huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương và áp lực mạch ngay từ tuần thứ 2 và sự giảm rõ rệt này vẫn tiếp tục duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu (Hình 1). Thay đổi trị số huyết áp tâm thu theo nhóm tuổi được trình bày ở Hình 2. Sau 3 tháng điều trị với viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine ghi nhận có sự giảm đáng kể huyết áp tâm thu so với ban đầu ở mọi nhóm tuổi: -30,3 ± 9,4 mmHg (từ 156,8 ± 8,4 xuống 126,5 ± 7,3), – 32,4 ± 9,7 mmHg (từ 159,1 ± 8,5 xuống 126,6 ± 7,1), – 32,5 ± 10,7 mmHg (từ 161,2 ± 8,9 xuống 128,7 ± 7,7) và – 28,9 ± 9,6 mmHg (từ 159,3 ± 8,5 xuống 130,5 ± 7,1) lần lượt với các nhóm tuổi 55 – 59, 60 – 69, 70 – 79 và từ 80 tuổi trở lên.

Hình 1. Thay đổi huyết áp trong nghiên cứu

Tỉ lệ đạt huyết áp tâm thu mục tiêu

Huyết áp tâm thu giảm dưới 140 mmHg được ghi nhận thời điểm 2 tuần sau điều trị ở 265 bệnh nhân chiếm 43,1%, thời điểm 1 tháng là 458 bệnh nhân, chiếm 74,5% và sau 3 tháng là 569 bệnh nhân, đạt 92,5%. Nếu chọn mức huyết áp tâm thu dưới 130 mmHg ghi nhận tỉ lệ đạt được sau 2 tuần điều trị là 12% với 74 bệnh nhân, sau 1 tháng là 209 bệnh nhân, chiếm 34% và sau 3 tháng là 344 bệnh nhân, đạt 55,9%. Nhóm bệnh nhân tuổi 55 – 59 có mức đạt huyết áp tâm thu mục tiêu cao nhất thời điểm sau 3 tháng điều trị, 95% bệnh nhân đạt mục tiêu < 140 mmHg và 61% đạt mục tiêu < 130 mmHg, trong khi đó tỉ lệ đạt huyết áp mục tiêu thấp nhất được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân từ 80 tuổi trở lên, với tỉ lệ lần lượt là 79% và 31% ở 2 mốc mục tiêu như trên.

Thay đổi áp lực mạch

Nghiên cứu cũng ghi nhận sự giảm rõ rệt mức áp lực mạch trong quá trình điều trị ở các nhóm tuổi khác nhau. Áp lực mạch trung bình giảm sau 3 tháng điều trị lần lượt là 24,0 ± 11,1, 25,6 ± 11,0, 26,4 ± 11,8 và 25,5 ± 8,4 ở nhóm tuổi 55 – 59, 60 – 69, 70 – 79 và từ 80 tuổi trở lên. Áp lực mạch < 60 mmHg đạt được ở 82% bệnh nhân sau 3 tháng điều trị.

Hình 2. Thay đổi huyết áp tâm thu trung bình trong nghiên cứu theo nhóm tuổi

Tính dung nạp

Viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine được dung nạp tốt ở các bệnh nhân trong nghiên cứu ARBALET. Tổng cộng có 16 biến cố bất lợi được báo cáo trên 13 bệnh nhân trong tổng số 2217 bệnh nhân (chiếm tỉ lệ 0,59%). Biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận ở 3 bệnh nhân, chiếm 0, 14% bao gồm: 1 trường hợp nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, 1 trường hợp lên kế hoạch phẫu thuật do đục thuỷ tinh thể và 1 trường hợp lập trình máy tạo nhịp tim. Trong các biến cố bất lợi không nghiêm trọng, phần lớn trường hợp là phù chân (5 trường hợp). Một biến cố bất lợi nghiêm trọng (đau thắt ngực không ổn định) và 6 biến cố bất lợi không nghiêm trọng (4 trường hợp phù chân, 1 trường hợp chóng mặt và 1 trường hợp nhịp tim nhanh) dẫn đến việc bệnh nhân ngừng tham gia nghiên cứu.

2 trường hợp chiếm 0,32% có tác dụng phụ liên quan điều trị (phù/sưng chân/bàn chân) được ghi nhận trong phân tích hậu định này. Không có biến cố nào dẫn đến bệnh nhân ngừng tham gia nghiên cứu.

BÀN LUẬN

Theo Khuyến cáo mới nhất năm 2020 của Hội Tăng huyết áp thế giới, tăng huyết áp tâm thu đơn độc là dạng tăng huyết áp nguyên phát phổ biến nhất ở người trẻ, tuy nhiên cũng thường gặp ở tuổi trung niên và ở người cao tuổi, khi đó nó cho thấy tình trạng xơ cứng của các động mạch lớn kèm với sự gia tăng áp lực mạch [10]. Nhiều nghiên cứu cho thấy tăng huyết áp tâm thu đơn độc liên quan đến gia tăng nguy cơ các biến cố tim mạch bất lợi bao gồm bệnh động mạch vành, bệnh mạch máu não và suy tim [6, 11, 12].

Hầu hết các khuyến cáo trên thế giới đều ủng hộ việc sử dụng lợi tiểu kết hợp chẹn kênh canxi trong điều trị tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Điều này dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu trong đó kết hợp lợi tiểu và chẹn kênh canxi ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc cho thấy đây là một lựa chọn điều trị hiệu quả giúp giảm huyết áp tâm thu cũng như các biến cố tim mạch với hồ sơ an toàn cao [13 – 16], bao gồm cả các nghiên cứu đối với indapamide và amlodipine.

Cả indapamide và amlodipine đều được hỗ trợ bằng các dữ liệu mạnh mẽ liên quan đến khuyến cáo này. Ngoài hiệu quả của chúng trong việc giảm huyết áp và cải thiện tổn thương cơ quan đích, indapamide và amlodipine cũng có những lợi ích riêng biệt đã được chứng minh trong bệnh suất và tử suất (Nghiên cứu HYVET, PATS, PROGRESS, ADVANCE, ALLHAT, ASCOT-BPLA, VALUE, ACCOMPLISH, CAMELOT, PREVENT, Syst-EUR, STOP Hypertension-2, Syst-China) [14, 17 – 26] với việc giảm cả tử vong tim mạch và tử vong chung cũng như giảm bệnh suất liên quan đến não, tim và thận tuỳ thuộc vào nghiên cứu.

Kết quả từ nghiên cứu được tiến hành bởi Ojii và cộng sự gợi ý rằng bệnh nhân da đen ở vùng châu Phi cận Sahara việc điều trị với amlodipine kèm hydrochlorothiazide hoặc perindopril có hiệu quả hơn so với perindopril kết hợp hydrochlorothiazide trong hạ huyết áp sau 6 tháng [27].

Chúng tôi đã thực hiện phân tích hậu định ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc từ nghiên cứu ARBALET. Trong phân tích dưới nhóm này, việc bổ sung hoặc thay thế điều trị hạ áp hiện có với thuốc viên phối hợp cố định liều dùng 1 lần/ngày imdapamide/amlodipine 1,5/5 mg hoặc 1,5/10 mg trong vòng 3 tháng cho thấy có liên quan đến giảm đáng kể huyết áp có ý nghĩa thống kê, dao động từ – 28,9 đến – 32,5 mmHg so với ban đầu ở tất cả các nhóm tuổi. Hiệu quả và an toàn của điều trị trong phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc có thể so sánh được với kết quả quan sát được trong mẫu chung của nghiên cứu ARBALET [8, 9]. Việc giảm huyết áp tại phòng khám được ghi nhận sớm sau 2 tuần đầu tiên và tiếp tục giảm như vậy phù hợp với mức huyết áp mục tiêu được khuyến cáo bởi Hướng dẫn của Hội Tim châu Âu và Hội Tăng huyết áp châu Âu 2018 về quản lý tăng huyết áp cho đến kết thúc nghiên cứu. Mục tiêu huyết áp tâm thu < 140 mmHg đạt được ở 43,1% bệnh nhân sau 2 tuần và 92,5% sau 3 tháng, trong khi đó mục tiêu < 130 mmHg đạt được đối với 12,0% bệnh nhân sau 2 tuần và 55,9% sau 3 tháng. Kết quả của việc sử dụng thuốc viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine cũng làm giảm việc sử dụng đồng thời các nhóm thuốc hạ áp khác trong quá trình nghiên cứu. Ngoại lệ là nhóm chẹn bêta khi tỉ lệ nhóm thuốc này tăng từ 31% lên 34% ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc trong suốt nghiên cứu.

Mức giảm huyết áp vẫn là yếu tố quyết định chính việc giảm nguy cơ biến cố mạch máu ở cả bệnh nhân trẻ tuổi và cao tuổi [28, 29]. Trong khi tỉ lệ bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu cả < 140 mmHg và < 130 mmHg ở thời điểm 3 tháng được ghi nhận cao nhất ở nhóm tuổi 55 – 59, tất cả các nhóm tuổi đều được hưởng lợi từ việc thay thế hoặc bổ sung viên phối hợp cố định liều vào điều trị cho bệnh nhân.

Tuy nhiên cần lưu ý rằng, mặc dù đa số bệnh nhân dùng viên phối hợp cố định liều hoặc thay thế cho điều trị tăng huyết áp trước đó (73,5%) hoặc mới khởi trị (13,7%), vẫn có một tỉ lệ nhỏ (12,8%) bệnh nhân được sử dụng viên phối hợp cố định liều thêm vào điều trị hạ áp hiện có và do đó, điều này có thể có một số ảnh hưởng đến kết quả phân tích trên toàn bộ dân số nghiên cứu.

Tác dụng của điều trị indapamide/amlodipine trên huyết áp tâm thu đã được chứng minh trong hai nghiên cứu nhánh đơn, nhãn mở. Trong nghiên cứu NATIVE (tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là 51), indapamide dạng phóng thích kéo dài được thêm vào điều trị hạ áp nền [30]. Trong phân tích dưới nhóm bệnh nhân điều trị indapamide và amlodipine, huyết áp tâm thu giảm 33 mmHg so với ban đầu. Trong nghiên cứu EFFICIENT (tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là 52), việc dùng viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine với liều 1,5/5 mg trong 45 ngày cho kết quả giảm huyết áp tâm thu 29 mmHg so với ban đầu [31].

Mẫu trong các nghiên cứu trên đều ở độ tuổi trung niên, tuy nhiên lợi ích của điều trị tăng huyết áp tâm thu đơn độc ở người cao tuổi cũng rất tốt, được ghi nhận lần đầu trong nghiên cứu SHEP cách đây 30 năm (tuổi trung bình là 72) khi được điều trị tích cực với lợi tiểu kèm hoặc không kèm chẹn bêta giảm huyết áp tâm thu trung bình 12 mmHg so với giả dược [32]. Những thử nghiệm ngẫu nhiên điều trị với lợi tiểu cho thấy giảm đáng kể tỉ lệ nhồi máu cơ tim (-27%), suy tim (-55%) và đột quỵ (-37%). Tiếp theo là nghiên cứu Syst-EUR điều trị bằng nhóm chẹn kênh canxi kết hợp ức chế men chuyển hoặc lợi tiểu làm giảm huyết áp tâm thu 10 mmHg so với giả dược đồng thời giảm các kết cục tim mạch tương tự trong nghiên cứu SHEP [24].

Bệnh nhân lớn tuổi chiếm tỉ lệ lớn trong các trường hợp tăng huyết áp tâm thu đơn độc và điều này dự kiến sẽ tiếp tục tăng với sự già hoá dân số. Các kết quả từ nghiên cứu ARBALET phù hợp với kết quả của các nghiên cứu được tiến hành ở người lớn tuổi có tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Trong nghiên cứu SHEP, huyết áp tâm thu giảm trung bình 26 mmHg khi điều trị với lợi tiểu hoặc chẹn bêta [32] so với – 32,5 mmHg trong nhóm bệnh nhân 70 – 79 tuổi trong nghiên cứu ARBALET nhánh tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Một nghiên cứu khác trên bệnh nhân tăng huyết áp lớn tuổi, trong đó có khoảng ¼ là tăng huyết áp tâm thu đơn độc so sánh hiệu quả hạ huyết áp của indapamide dạng phóng tích kéo dài 1,5 mg so với amlodipine 5mg và hydrochlorothiazide 25mg [33]. Trong phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc, indapamide 1,5 mg cho thấy xu hướng có hiệu quả tốt hơn hydrochlorothiazide ở mức giảm huyết áp tâm thu (-24,7 so với – 18,5 mmHg, p = 0,117) và kết quả cũng tương tự với amlodipine (-23 mmHg, p < 0,001) [33]. Trong nghiên cứu Medical Research Council, bệnh nhân tuổi 65 – 74 có tăng huyết áp tâm thu kèm hoặc không kèm tăng huyết áp tâm trương được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị với lợi tiểu, chẹn bêta hoặc giả dược. Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều giảm ở tất cả các nhóm, tuy nhiên mức giảm huyết áp tâm thu cao nhất ở nhóm lợi tiểu trong 3 tháng đầu [34]. Việc hoạt tính hệ renin-angiotensin-aldosterone giảm theo tuổi và sự phổ biến của các dạng tăng huyết áp liên quan đến thể tích natri ở người cao tuổi cho thấy việc sử dụng viên phối hợp cố định liều amlodipine/lợi tiểu giống thiazide có thể là một sự lựa chọn hợp lý khi điều trị hạ áp ở bệnh nhân lớn tuổi.

Huyết áp tâm thu và áp lực mạch có liên quan chặt chẽ với nhau và các trị số này được ghi nhận là các yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập. Trong dân số tăng huyết áp tâm thu đơn độc của nghiên cứu ARBALET, việc bổ sung indapamide/amlodipine cho thấy giảm đáng kể áp lực mạch xuống dưới mức khuyến cáo trong các hướng dẫn (< 60 mmHg) ở mọi nhóm tuổi sau 3 tháng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp tăng huyết áp tâm trương và do đó áp lực mạch cũng có thể bị ảnh hưởng bởi điều trị. Điều này không phải là các trường hợp trong nghiên cứu này: huyết áp tâm trương trung bình giảm sau 3 tháng là 6 mmHg so với huyết áp tâm thu trung bình giảm đến 32 mmHg.

Dân số bệnh nhân trong phân tích hiện tại của nghiên cứu ARBALET bao gồm các bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên mắc tăng huyết áp tâm thu đơn độc và gần 2/3 trong số đó là nữ, có tỉ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch cao. Tỉ lệ cao kiểm soát huyết áp tâm trương xác nhận dữ liệu từ các nghiên cứu trước đây cho thấy việc dùng viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine thay thế hoặc bổ sung cho điều trị hiện có hoặc là điều trị khởi đầu cho bệnh nhân mới có lẽ là một biện pháp hạ áp hiệu quả, kể cả huyết áp tâm trương ở nhiều bệnh nhân ở mọi lứa tuổi với các bệnh lý tim mạch phổ biến đi kèm. Indapamide/amlodipine được dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm trương đơn độc với tỉ lệ tác dụng phụ tương tự so với các bệnh nhân trong nghiên cứu chính ARBALET.

Dữ liệu về các biến cố bất lợi phù hợp với khả năng dung nạp đã được chứng minh của indapamide và amlodipine cả khi dùng đơn độc và khi phối hợp.

Hạn chế của nghiên cứu

Đây là phân tích hậu định của một nghiên cứu quan sát, nhãn mở không có nhóm chứng và do vậy kết quả cần được xác nhận lại trong các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo. Các phương pháp thực hành lâm sàng thường quy đã được sử dụng, bao gồm phương pháp nghe để đo huyết áp. Viên phối hợp cố định liều đã được thêm vào điều trị hiện có của 13% bệnh nhân và do đó điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả phân tích chung. Một hạn chế khác là sự phân phối liều indapamide/amlodipine ở các nhóm tuổi khác nhau không được phân tích. Cuối cùng, phân tích hậu định này chỉ bao gồm đo huyết áp tại phòng khám trong khi nghiên cứu chính ARBALET bao gồm cả đo huyết áp tại phòng khám và tại nhà. Dữ liệu đo huyết áp tại nhà sẽ là một chủ đề cho các phân tích trong tương lai.

KẾT LUẬN

Trong phân tích hậu định dựa trên các bệnh nhân từ nghiên cứu ARBALET có tăng huyết áp tâm thu đơn độc này, viên phối hợp cố định liều indapamide/amlodipine có liên quan đến việc giảm đáng kể huyết áp tâm thu ở nhiều bệnh nhân trong mọi nhóm tuổi trong thực hành lâm sàng. Điều trị này cũng dung nạp tốt và hiệu quả không chỉ trên nhóm được thêm vào hoặc thay thế điều trị tăng huyết áp hiện tại mà còn hiệu quả trên bệnh nhân tăng huyết áp mới khởi trị đồng thời cũng liên quan đến tỉ lệ cao đạt huyết áp tâm thu và áp lực mạch mục tiêu.

Từ viết tắt

ACEi: Angiotensin converting enzyme inhibitor – Ức chế men chuyển, ISH: Isolated systolic hypertension – Tăng huyết áp tâm thu đơn độc, PP: Pulse pressure – Áp lực mạch, SBP: Systolic blood pressure – Huyết áp tâm thu, DBP: Diastolic blood pressure – Huyết áp tâm trương

Đóng góp của các tác giả

Tất cả các tác giả đều đóng góp như nhau vào việc thiết kế, phân tích dữ liệu và chuẩn bị bản thảo này. Tất cả các tác giả đã đọc và duyệt bản thảo cuối cùng.

Tài trợ

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Servier, Moscow, Liên bang Nga. Hỗ trợ biên tập được cung cấp bởi Jenny Grice, BSc và được tài trợ bởi Servier, Pháp. Phí xử lý bài báo do Servier, Pháp tài trợ.

Tính sẵn có của dữ liệu

Các dữ liệu được sử dụng và/hoặc phân tích trong toàn bộ nghiên cứu này sẵn có từ các tác giả tương ứng theo yêu cầu.

Tuyên bố

Nghiên cứu được chấp nhận về mặt y đức và được thông báo đồng ý tham gia. Tất cả các thủ tục chẩn đoán được tiến hành dựa trên sự đồng ý của bệnh nhân bằng văn bản. Nghiên cứu này được thực hiện theo nguyên tắc Thực hành lâm sàng tốt (GCP) và Tuyên ngôn Helsinki. Đề cương nghiên cứu được phê duyệt bởi Uỷ ban Đạo đức trong nghiên cứu y học của Đại học Nhân dân Nga (RUDN).

Xung đột lợi ích

Giáo sư Kobalava đã nhận được phí từ Servier với tư cách là một diễn giả và một nghiên cứu viên.

Các tác giả khác tuyên bố không có xung đột tiềm ẩn liên quan đến bài báo này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–104.
2. Kobalava ZD, Kotovskaya YV, Aseeva OA, et al. Clinical and demographic characteristics of different variants of hypertension in elderly patients (according to the results of the Russian scientific and practical program ARGUS). Terapevticheskiy Arkhiv. 2002;74(2):47–51 (in Russian).
3. Vishnevsky AG, Andreev EM, Timonin SA. Mortality from circulatory system diseases and life expectancy in Russia. Demograficheskoye Obozreniye. 2016;3(1):6–34 (in Russian).
4. Kobalava JD, Shavarova EK, Khomova IA, et al. Fixed-dose combination of amlodipine and indapamide-retard in the treatment of uncontrolled hypertension in people over 55 years of age. Arterial’naya Gipertenziya. 2018;24(5):586–94 (in Russian).
5. Liu X, Rodriguez CJ, Wang K. Prevalence and trends of isolated systolic hypertension among untreated adults in the United States. J Am Soc Hypertens. 2015;9(3):197–205.
6. O’Donnell CJ, Ridker PM, Glynn RJ, et al. Hypertension and borderline isolated systolic hypertension increase risks of cardiovascular disease and mortality in male physicians. Circulation. 1997;95(5):1132–7.
7. Egan BM, Zhao Y, Axon RN. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988–2008. JAMA. 2010;303(20):2043–50.
8. Kobalava ZD, Shavarova EK, Burtsev YP. Evaluation of the effectiveness of a single pill combination with amlodipine and indapamide in patients older than 55 years old in real-world practice in Russia (ARBALET study) Poster presented at 29th ESH Congress in Milan, Italy, 21–24 June 2019.
9. Kobalava ZD, Tolkacheva VV, Bagmanova NC, Khasanova ER. Efficacy and tolerability of Arifam in patients with hypertension aged over 55 years: main results of the ARBALET observational program. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal. 2018;12:64–74 (in Russian).
10. Unger T, Borghi C, Charchar F, et al. 2020 International society of hypertension global hypertension practice guidelines. Hypertension. 2020;75(6):1334–57.
11. Ekundayo OJ, Allman RM, Sanders PW, et al. Isolated systolic hypertension and incident heart failure in older adults: a propensity-matched study. Hypertension. 2009;53(3):458–65.
12. Li Y, Wei FF, Thijs L, et al. Ambulatory hypertension subtypes and 24-hour systolic and diastolic blood pressure as distinct outcome predictors in 8341 untreated people recruited from 12 populations. Circulation. 2014;130(6):466–74.
13. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022–31.
14. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359(23):2417–28.
15. Lu F, Zhao Y, Liu Z, et al. A 48-week study of amlodipine plus amiloride / hydrochlorothiazide vs. amlodipine plus telmisartan in the treatment of hypertension. Int J Clin Pract. 2012;66(8):792–9.
16. Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, et al. Combination therapy of hypertension to prevent cardiovascular events trial group. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. J Hypertens. 2011;29(8):1649–59.
17. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358(18):1887–98.
18. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl). 1995;108(9):710–7.
19. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack [published correction appears in Lancet 2001 Nov 3;358(9292):1556] [published correction appears in Lancet 2002 Jun 15;359(9323):2120]. Lancet. 2001;358(9287):1033–41.
20. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981–97.
21. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.
22. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(18):2217–25.
23. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000;102:1503–10.
24. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997;350(9080):757–64.
25. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999;354(9192):1751–6.
26. Liu L, Wang J, Gong L, et al. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens. 1998;16(12):1823-9.
27. Ojji D, Mayosi B, Francis V, et al. Comparison of dual therapies for lowering blood pressure in black Africans. N Engl J Med. 2019;380:2429–39.
28. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Turnbull F, Neal B, et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2008;336(7653):1121–3.
29. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009;338:b1665.
30. Akram J, Sheikh UE, Mahmood M, Donnelly R. Antihypertensive efficacy of indapamide SR in hypertensive patients uncontrolled with a background therapy: the NATIVE study. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):2929–36.
31. Jadhav U, Hiremath J, Namjoshi DJ, et al. Blood pressure control with a single-pill combination of indapamide sustained-release and amlodipine in patients with hypertension: the EFFICIENT study. PLoS ONE. 2014;9(4):e92955.
32. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991;265(24):3255 – 64.
33. Emeriau JP, Knauf H, Pujadas JO, et al. A comparison of indapamide SR 1.5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study. J Hypertens. 2001;19(2):343–50.
34. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ. 1992;304:405–12.