Tính an toàn và hiệu quả của Perindopril ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

Enisa Hodzic, Ehlimana Pecar, Alen Dzubur, Elnur Smajic

Zorica Hondo, Daniela Delic, Edhem Rustempasic

Người dịch: ThS. BS. NGUYỄN QUỐC KHOA

Trưởng khoa Tim mạch Can thiệp – Bệnh viện 30-4

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Perindopril là một thuốc ức chế men chuyển angiotensin tại các mô chuyên biệt, giúp hạ huyết áp kéo dài suốt 24h, bảo vệ mạch máu và làm giảm sự biến thiên huyết áp của bệnh nhân.

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu là đánh giá tính an toàn và hiệu quả của perindopril ở bệnh nhân người lớn bị tăng huyết áp mà mới được chẩn đoán hoặc đã điều trị trước đó nhưng không hiệu quả.

Phương pháp: Đây là một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên những bệnh nhân có tăng huyết áp nguyên phát tại các cơ sở chăm sóc y tế ban đầu. Những mục tiêu chính của nghiên cứu là làm giảm huyết áp động mạch về mức bình thường (< 140/90 mmHg), giảm huyết áp tâm thu ≥ 10 mmHg và huyết áp tâm trương ≥ 5 mmHg. Sự an toàn của thuốc được đánh giá bằng loại và tần suất của các biến cố bất lợi.

Kết quả: Trong đa số bệnh nhân của nghiên cứu (hơn 96%) perindoril có hiệu quả khi được sử dụng như đơn trị liệu, làm giảm đáng kể huyết áp tâm thu và tâm trương, và ¾ tổng bệnh nhân trong nghiên cứu có mức huyết áp tâm thu và tâm trương trở về mức bình thường. Hiệu quả của perindopril được ghi nhận ở cả hai nhóm bệnh nhân bao gồm tăng huyết áp đã điều trị trước đó và mới được chẩn đoán. Những biến có bất lợi khi sử dụng thuốc ở mức độ nhẹ và hiếm gặp, thậm chí sự tăng kali máu trên bệnh nhân còn ít gặp hơn so với trước khi bắt đầu điều trị perindopril.

Kết luận: Nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh hiệu quả của perindopril trong điều trị tăng huyết áp nguyên phát và tính an toàn đáng kể của nó. Khi được sử dụng làm đơn trị liệu trong điều trị tăng huyết áp, liều perindopril nên được điều chỉnh một cách cẩn thận cho đến khi đạt được hiệu quả hạ áp hoàn toàn, mà hiệu quả này trên một vài bệnh nhân phải chờ ít nhất 6 tháng từ khi bắt đầu khởi trị.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp (THA) nguyên phát hiện vẫn là căn bệnh không lây nhiễm phổ biến nhất trên toàn thế giới, với tỷ lệ ít nhất 26,4% dân số trưởng thành bị THA trong năm 2000 (1). Mặc dù THA kháng trị thực sự tương đối hiếm (khoảng 7,3% tống số người bị THA), có khoảng 35,6% bệnh nhân THA được điều trị không đạt được huyết áp mục tiêu và hơn 15,4% bệnh nhân THA không tuân thủ điều trị; do đó việc kiểm soát huyết áp tối ưu là không thể đạt được trên mỗi cứ 2 bệnh nhân (2). Khởi động điều trị thuốc huyết áp tối ưu ngay khi tăng huyết áp vừa được chẩn đoán hoặc càng sớm càng tốt trong suốt quá trình bệnh giúp cải thiện những biến cố tim mạch trên bệnh nhân THA (3).

Thuốc ức chế men chuyển (ACE) thường được sử dụng như liệu pháp khởi đầu hoặc khởi động sớm trong điều trị THA nguyên phát bởi vì nhóm thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng đã được chứng minh làm giảm tỉ lệ tử vong và tàn tật do nguyên nhân tim mạch (4). Perindopril nổi bật so với các thuốc khác trong nhóm ACE do tác dụng hạ áp phụ thuộc liều và kéo dài, tác dụng bảo vệ mạch máu (cải thiện chức năng nội mạc và giảm độ xơ cứng thành mạch) và làm giảm độ biến thiên của huyết áp (5). Sau khi được chấp thuận đưa vào sử dụng trên thị trường, hiệu quả và tính an toàn của perindopril đã được đánh giá qua một vài nghiên cứu đoàn hệ mà kết quả đã thấy perindopril làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim hoặc làm giảm tỷ lệ bệnh tật (như là suy thận, các bệnh lí tim mạch) so với các thuốc ACE khác (6-8). Tuy nhiên, perindopril không được so sánh với tất cả các thuốc khác trong nhóm ACE hiện có trên thị trường, điều này gợi ý rằng cần phải có các nghiên cứu quan sát lớn hơn để có một cái nhìn tổng thể việc sử dụng perindopril trên lâm sàng.

2. MỤC TIÊU

Mục đích của nghiên cứu là khảo sát tính an toàn và hiệu quả của perindopril trên bệnh nhân người lớn bị THA mà mới được chẩn đoán hoặc đã điều trị trước đó nhưng huyết áp không kiểm soát.

3. PHƯƠNG PHÁP

Đây là một nghiên cứu quan sát dưới dạng đoàn hệ tiến cứu được tiến hành từ ngày 1 tháng 9 năm 2018 đến ngày 30 tháng 11 năm 2019 tại 10 trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu ở Bosnia và Herzegvia. Tiêu chuẩn đối tượng vào của nghiên cứu: bệnh nhân đang điều trị ngoại trú, được chẩn đoán THA nguyên phát độ 1 (huyết áp ≥140/90mmHg) theo khuyến cáo về THA của ESC/ESH năm 2018 (9), được kê toa sử sử thuốc perindopril làm đơn trị liệu hoặc perindopril được thêm vào phát đồ điều trị THA trước đó và tuổi bệnh nhân từ 30 đến 75 tuổi. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng của nghiên cứu là: bệnh nhân có tiền sử phù mạch, dị ứng với perindopril hoặc thành phần tá dược được thêm vào, những bệnh nhân THA kháng trị (sau khi thử điều trị với sự phối hợp 3 loại thuốc huyết áp), bệnh nhân đã điều trị với valsartan, thuốc kết hợp valsartan và sacubitril hoặc aliskiren, bệnh nhân tâm thần, bệnh nhân có bệnh đồng mắc nặng (ví dụ suy thận, suy gan nặng), ung thư và phụ nữ mang thai. Những bệnh nhân sẽ bị loại ra khỏi nghiên cứu nếu xảy ra các trường hợp sau: THA nặng hơn (chuyển từ độ 1 sang độ 2), tác dụng phụ, có thai trong thời gian tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu này được chấp thuận bởi cơ quan quản lí dược của Bosnia và Herzegivina.

Mục tiêu chính của nghiên cứu là giảm huyết áp đến mức mục tiêu theo khuyến cáo ESC/ESH 2018 (<140/90 mmHg), giảm huyết áp tâm thu từ 10 mmHg trở lên, huyết áp tâm trương từ 5 mmHg trở lên. Những tiêu chí phụ là giá trị tuyệt đối huyết áp động mạch ở mỗi lần thăm khám và các biến cố bất lợi khi sử dụng thuốc. Huyết áp động mạch được đo tại phòng khám của bác sĩ và quy trình đo được chuẩn hóa theo các tiêu chuẩn của khuyến cáo ESC/ESH 2018. Bệnh nhân được theo dõi trong vòng 12 tháng, huyết áp và tần số tim được đo trước khi kê đơn perindopril, và những lần tái khám tại thời điểm 3, 6 và 9 tháng sau đó. Trong những lần tái khám đó, nghiên cứu sẽ thu thập các dữ liệu liên quan vấn đề sự tuân thủ điều trị huyết áp, các biến cố bất lợi, chiều cao, cân nặng, thói quen (hút thuốc lá, uống rượu, lối sống), có hay không mắc bệnh đái tháo đường, các thuốc khác đang uống, nồng độ kali, creatinin, lượng nitơ có trong ure (BUN) trong huyết thanh.

Trong tổng số 1255 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, 801 bệnh nhân đã có THA trước đó nhưng không kiểm soát, và 424 bệnh nhân mới được chuẩn đoán THA. 60 bệnh nhân không hoàn thành nghiên cứu (mất dấu trong quá trình theo dõi), và thêm 32 bệnh nhân không cung cấp đầy đủ thông tin cần thiết của nghiên cứu.

Phân tích dữ liệu

Dữ liệu ban đầu được mô tả bằng xu hướng tập trung (trung bình và trung vị) và biến thiên (độ lệch chuẩn và khoảng giá trị). Phân phối chuẩn của dữ liệu được kiểm bằng phép kiểm Kolmogorov-Smirnov. Sự khác biệt có ý nghĩa của các biến liên tục trong các phép đo lặp lại được kiểm tra bằng phép kiểm Student T cho các biến phụ thuộc và phân tích một chiều (khi dữ liệu thuộc phân phối chuẩn) hoặc khi dữ liệu không thuộc phân phối chuẩn, dữ liệu sẽ được phân tích theo phép kiểm Wilcoxon Signed và phép kiểm Fresman. Sự khác biệt của các loại giá trị (ví dụ tần số) được kiểm định bằng phép kiểm Chi bình phương hoặc Fisher. Tất cả các phép tính được thực hiện bởi phần mềm SPSS, phiên bản 23.0 của Window.

4. KẾT QUẢ

Các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày ở Bảng 1. Liều perindopril trung bình hằng ngày, tỉ lệ phần trăm bệnh nhân được điều trị THA với đơn trị liệu bằng perindopril hoặc sử dụng từ 2 thuốc huyết áp trở lên, những người bỏ trị ở thời điểm bắt đầu, lần tái khám 1, lần tái khám 2 được trình bày trong Hình 1.

Hiệu quả của perindopril trong toàn bộ nghiên cứu đoàn hệ này được thể hiện ở Bảng 2, với mỗi lần tái khám, nghiên cứu ghi nhận dữ liệu về huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình, phần trăm bệnh nhân đạt được huyết áp tâm thu bình thường (<140 mmHg), phần trăm bệnh nhân đạt được huyết áp tâm trương bình thường (<90 mmHg), phần trăm bệnh nhân giảm huyết áp tâm thu ≥10 mmHg, phần trăm bệnh nhân giảm huyết áp tâm trương ≥5 mmHg và phần trăm bệnh nhân đạt huyết áp tâm thu và tâm trương bình thường (<140/90 mmHg).

Hiệu quả của perindopril trên phân nhóm bệnh nhân bị THA  đã được chẩn đoán trước đó (n=801) được thể hiện ở Bảng 3, với mỗi lần tái khám, nghiên cứu ghi nhận dữ liệu về huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình, phần trăm bệnh nhân đạt được huyết áp tâm thu bình thường (<140 mmHg), phần trăm bệnh nhân đạt được huyết áp tâm trương bình thường (<90 mmHg), phần trăm bệnh nhân giảm huyết áp tâm thu ≥10 mmHg, phần trăm bệnh nhân giảm huyết áp tâm trương ≥5 mmHg, và phần trăm bệnh nhân đạt huyết áp tâm thu và tâm trương bình thường (<140/90 mmHg).

Bảng 1. Đặc điểm cơ bản bệnh nhân của nghiên cứu (n = 1255).

* độ lệch chuẩn

Bảng 2. Hiệu quả của  perindopril được ghi nhận trong toàn bộ nghiên cứu.

*Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0.001

Bảng 3. Hiệu quả của perindopril trên nhóm bệnh nhân THA đã được chẩn đoán trước đó.

*Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0.001

Hiệu quả của perindopril trên phân nhóm bệnh nhân bị THA mới được chẩn đoán (n = 424) được trình bày ở Bảng 4, với mỗi lần tái khám, nghiên cứu ghi nhận dữ liệu về huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình, phần trăm bệnh nhân đạt được huyết áp tâm thu bình thường (<140 mmHg), phần trăm bệnh nhân đạt được huyết áp tâm trương bình thường (<90 mmHg), phần trăm bệnh nhân giảm huyết áp tâm thu ≥10 mmHg, phần trăm bệnh nhân giảm huyết áp tâm trương ≥5 mmHg, và phần trăm bệnh nhân đạt huyết áp tâm thu và tâm trương bình thường (<140/90 mmHg).

Nồng độ kali, creatinin và BUN trong huyết thanh tại thời điểm ban đầu và lần khám thứ 3 (cách nhau 9 tháng) được thể hiện trong Bảng 5. Trong quá trình nghiên cứu, không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào được ghi nhận. Bảng 6 trình bày tất cả các biến cố bất lợi do bệnh nhân báo cáo và nghiên cứu viên phát hiện.

5. BÀN LUẬN

Trong nghiên cứu của chúng tôi, Perindopril là thuốc hạ huyết áp rất hiệu quả và an toàn; trong phần lớn các bệnh nhân nghiên cứu (hơn 96%), nó có hiệu quả khi được sử dụng đơn trị liệu trong điều trị THA, làm giảm đáng kể cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương, và perindopril đưa trị số huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương về mức bình thường trên ¾ tổng số bệnh nhân nghiên cứu. Hiệu quả này của perindopril được duy trì ở cả 2 nhóm bệnh nhân THA: THA mới được chẩn đoán và THA trước đó nhưng chưa được kiểm soát. Các các tác dụng phụ của perindopril trong nghiên cứu này ở mức độ nhẹ và hiếm gặp, thậm chí tăng kali máu còn ít gặp hơn so với trước khi bắt đầu điều trị với perindopril.

Hiệu quả tuyệt vời của perindopril trong việc kiểm soát huyết áp trong nghiên cứu quan sát của chúng tôi đã được xác nhận trong một nghiên cứu đoàn hệ khác được tiến hành bởi Bansal và cộng sự. Kết quả từ nghiên cứu của Bansal đã cho thấy rằng 71.1% (n=426 bệnh nhân) bệnh nhân THA độ 1 với tuổi trung bình là 45 tuổi, đã đạt được sự kiểm soát hoàn toàn huyết áp chỉ với đơn trị liệu bằng perindopril (10) dưới dạng có hoặc không có sự phối hợp thuốc cố định của nó (FDC). Cũng trong nghiên cứu này, tính an toàn của perindopril rất đáng kể bởi vì ho khan (lý do thường dẫn đến việc ngưng thuốc ức chế men chuyển trên lâm sàng) chỉ được ghi nhận ở 0.1% tổng số bệnh nhân. Tính an toàn tuyệt vời của perindopril cũng đã được chứng minh trong nghiên cứu của chúng tôi khi mà kết quả đã cho thấy hơn 99% số bệnh nhân kết thúc nghiên cứu mà không có bất kỳ biến cố bất lợi nào, và ho khan được báo cáo chỉ 0,3% số bệnh nhân.

Bảng 4. Hiệu quả của perindopril trên nhóm bệnh nhân THA mới chẩn đoán.

*Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0.001.

Bảng 5. Nồng độ kali, creatinin và BUN huyết thanh tại thời điểm ban đầu và tại lần khám thứ 3 (cách nhau 9 tháng) ở toàn bộ nhóm nghiên cứu.

Bảng 6. Các biến cố bất lợi do bệnh nhân báo cáo hoặc do nghiên cứu viên viên phát hiện.

Tuy nhiên, có một lưu ý quan trọng là hiệu quả tối đa của perindopril có thể phải chờ sau 6 tháng điều trị. Trong nghiên cứu của S Bavananda và cộng sự trên 125 bệnh nhân Malaisia bị THA nhằm so sánh hiệu quả của Valsartan (80 mg/ngày) với perindopril (4mg/ngày) cho thấy huyết áp tâm thu lúc ngồi tại thời điểm 0, 4 và 8 tuần lần lượt là 101,4; 92,8 và 91,0 mmHg ở nhóm dùng Valsartan so với 102,6; 93,8 và 93,2 mmHg ở nhóm dùng perindopril. Tác giả kết luận không có sự khác biệt ý nghĩa về hiệu quả của 2 nhóm thuốc này (95% CI, -1,39 tới 3,27). Cũng trong nghiên cứu này, tác giả ghi nhận hiệu quả của perindopril để đưa huyết áp bệnh nhân về mức bình thường gia tăng theo thời gian, với tỷ lệ 25% tại thời điểm 4 tuần và 30,8% tại thời điểm 8 tuần sau điều trị. Hiện tượng này được nhận thấy trong nghiên cứu của chúng tôi, khi mà chỉ 22% số bệnh nhân có huyết áp trở về mức bình thường sau ba tháng điều trị, nhưng tỷ lệ này đạt cao tới mức 73% sau 9 tháng điều trị. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là hơn 96% bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tôi đạt được mức giảm huyết áp tâm thu ≥ 10 mmHg và huyết áp tâm trương ≥ 5 mmHg, mức giảm huyết áp này rất quan trọng bởi vì chúng ta biết rằng cứ giảm 10 mmHg huyết áp tâm thu thì giảm đáng kể biến chứng vi mạch và mạch máu lớn, tổn thương cơ quan đích và kéo dài thêm thời gian sống.

Sơ đồ 1. Liều  perindopril  (PP) được kê toa và số bệnh nhân mất dấu theo dõi dựa vào các lần thăm khám trong toàn bộ quá trình nghiên cứu (Tái khám 1 – 3 tháng, tái khám 2 – 6 tháng, tái khám 3 – 9 tháng kể từ lần khám đầu tiên)

Tác dụng hạ huyết áp của perindopril phụ thuộc vào liều, và bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tôi đạt mức giảm huyết áp tối đa với liều trung bình hằng ngày cao hơn liều khởi đầu thuốc trung bình theo khuyến cáo sử dụng perindopril (5.4±2.2 mg). Trong một nghiên cứu lớn của Tsoukas và cộng sự (8298 bệnh nhân) 8 mg perindopril mỗi ngày làm giảm huyết áp thêm trung bình 10.1/5.3 mmHg, khi so sánh với tác dụng của liều 4 mg mỗi ngày (12). Nghiên cứu PREFER trên 824 bệnh nhân tại các cơ sở y tế chăm sóc ban đầu bị THA mà không kiểm soát được đã chứng minh hiệu quả cao, hiệu quả phụ thuộc vào liều của perindopril, vì đã đưa được huyết áp về bình thường ở 48.1% tổng số bệnh nhân sau khi chỉnh liều perindopril hằng ngày từ 5 đến 10 mg (13). Điều thú vị là trong nghiên cứu PREFER, perindopril đã thành công trong việc đưa huyết áp về bình thường ở những bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp bằng các thuốc ACE khác.

Mặc dù perindopril có hiệu quả rõ ràng trong việc kiểm soát huyết áp,nó còn có thêm những lợi ích khi sử dụng ở những bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo bệnh lý tim mạch khác mà không thể giải thích chỉ bằng cách giảm huyết áp đơn thuần (14). Perindopril có hiệu quả trong dự phòng thứ phát bệnh mạch vành (nguy cơ tử vong do tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim giảm tương đối 20%) (15), gây thoái triển sự phì đại thất trái, giảm mức peptide natri lợi niệu trong huyết tương và giảm độ cứng của thành động mạch chủ (16). Trong các thử nghiệm PROTECT lớn ở Châu Âu (n = 800) cho thấy perindopril góp phần làm giảm độ dày nội trung mạc của thành động mạch, làm chậm sự phát triển của xơ vữa động mạch (17). Tác dụng bảo vệ bổ sung này của perindopril thúc đẩy các chuyên gia khuyên dùng perindopril như là “Liệu pháp điều trị hàng đầu trong tăng huyết áp, suy tim và nhồi máu cơ tim cấp tính và là công cụ dự phòng thứ phát bệnh mạch vành” (18).

Hạn chế chính của nghiên cứu chúng tôi là thiếu sự kiểm soát, bao gồm bệnh nhân THA nguyên phát đang dùng một số thuốc ACE khác dưới dạng đơn trị liệu; so sánh như vậy sẽ cho phép ước tính chính xác hơn về hiệu quả và độ an toàn của perindopril, đồng thời điều chỉnh các yếu tố khác ảnh hưởng đến việc kiểm soát huyết áp. Bên cạnh đó, cần theo dõi các chỉ số xét nghiệm có liên quan mà chúng ảnh hưởng đến huyết áp hoặc có thể là phản ứng phụ của thuốc, như công thức máu, protein niệu, cholesterol trong huyết thanh, v.v.

6. KẾT LUẬN

Nghiên cứu của chúng tôi đã khẳng định hiệu quả tuyệt vời của perindopril trong điều trị THA nguyên phát độ 1, và tính an toàn đáng kể của nó. Khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu trong điều trị THA, liều của perindopril nên được điều chỉnh cẩn thận cho đến khi đạt được hiệu quả tối đa, ở một số bệnh nhân nên chờ ít nhất 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet Lond Engl. 2005 Jan 15; 365(9455): 217–223.
2. Henine N, Kichou B, Kichou L, Benbouabdellah M, Boubchir MA, Madiou A, et al. [Prevalence of true resistant hyperten- sion among uncontrolled hypertensive patients  referred  to a tertiary health care center]. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2016 Jun; 65(3): 191-196.
3. Kirk JK, Allsbrook J, Hansell M, Mann EM. A systematic review of hypertension outcomes and treatment strategies in older adults. Arch Gerontol Geriatr. 2017 Nov; 73: 160-168.
4. Li ECK, Heran BS, Wright JM. Angiotensin converting en- zyme (ACE) inhibitors versus angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 22; (8): CD009096.
5. Ghiadoni L. Perindopril for the treatment of hypertension.

Expert Opin Pharmacother. 2011 Jul; 12(10): 1633-1642.

6. Tsoi KKF, Wong MCS, Tam WWS, Hirai HW, Lao XQ, Wang HHX, et al. Cardiovascular mortality in hypertensive patients newly prescribed perindopril vs. lisinopril: a 5-year cohort study of 15,622 Chinese subjects. Int J Cardiol. 2014 Oct 20; 176(3): 703-79.
7. Wong MCS, Tam WWS, Wang HHX, Zhang D, Cheung CSK, Yan BP, et al. The effectiveness of perindopril vs. lisinopril on reducing the incidence of diabetes and renal diseases: Acohort study of 20,252 patients. Int J Cardiol. 2015; 190: 384-

388.

8. Wong MCS, Chan DKL, Wang HHX, Tam WWS, Cheung CSK, Yan BP, et al. The incidence of all-cause, cardiovascular and respiratory disease admission among 20,252 users of lisino- pril vs. perindopril: A cohort study. Int J Cardiol. 2016 Sep 15; 219: 410-416.
9. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Rev Espanola Cardiol Engl Ed. 2019 Feb; 72(2): 160.
10. Bansal S, Chauhan DK, Ramesh D, Barmare S, Chakraborty S. Blood pressure control and acceptability of perindopril and its fixed dose combinations with amlodipine or indapamide, in younger patients with hypertension. Indian Heart J. 2014 Dec; 66(6): 635-639.
11. Bavanandan S, Morad Z, Ismail O, Chandran A, Thayaparan T, Singaraveloo M. A comparison of valsartan and perindopril in the treatment of essential hypertension in the malaysian population. Med J Malaysia. 2005 Jun; 60(2): 158-162.
12. Tsoukas G, Anand S, Yang K, CONFIDENCE Investigators. Dose-dependent antihypertensive efficacy and tolerability of perindopril in a large, observational, 12-week, general practice-based study. Am J Cardiovasc Drugs Drugs Devices Interv. 2011; 11(1): 45-55.
13. Ionescu DD, PREFER Investigators. Antihypertensive efficacy of perindopril 5-10 mg/day in primary health care: an open- label, prospective, observational study. Clin Drug Investig. 2009; 29(12): 767-776.
14. Dolan E, Stanton AV, Thom S, Caulfield M, Atkins N, McInnes G, et al. Ambulatory blood pressure monitoring predicts cardiovascular events in treated hypertensive patients – an Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial substudy. J Hy- pertens. 2009 Apr; 27(4): 876-885.
15. Remme WJ, Deckers JW, Fox KM, Ferrari R, Bertrand M, Si- moons ML, et al. Secondary prevention of coronary disease with ACE inhibition – does blood pressure reduction with perindopril explain the benefits in EUROPA? Cardiovasc Drugs Ther. 2009 Apr; 23(2): 161-170.
16. Anan F, Takahashi N, Ooie T, Yufu K, Hara M, Nakagawa M, et al. Effects of valsartan and perindopril combination therapy on left ventricular hypertrophy and aortic arterial stiffness in patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul; 61(5-6): 353-359.
17. Stumpe KO, Ludwig M, Heagerty AM, Kolloch RE, Mancia G, Safar M, et al. Vascular wall thickness in hypertension: the Perindopril Regression of Vascular Thickening European Community Trial: PROTECT. Am J Cardiol. 1995 Nov 24; 76(15): 50E-54E.
18. Rapezzi C, Ciliberti P, Graziosi M, Riva L. [Hypertension, heart failure, myocardial infarction, secondary prevention: the role of perindopril].Ital Heart J Off J Ital Fed Cardiol. 2005 Nov; 6 Suppl 7: 40S-47S.