Việc ngăn chặn tác động của hệ renin-angiotensin (RAS) hiện là một mục tiêu trong việc điều trị các bệnh nhân nhiều nguy cơ tim mạch. Nghiên cứu ONTARGET (1) tiến hành trên 23400 bệnh nhân có nguy cơ tim mạch và so sánh hiệu
BS. Nguyễn Xuân Tuấn Anh
Bộ môn nội – ĐH Y Dược TP.HCM
Bộ môn nội – ĐH Y Dược TP.HCM
Tài liệu do Boehringer Ingelheim cung cấp
Việc ngăn chặn tác động của hệ renin-angiotensin (RAS) hiện là một mục tiêu trong việc điều trị các bệnh nhân nhiều nguy cơ tim mạch. Nghiên cứu ONTARGET (1) tiến hành trên 23400 bệnh nhân có nguy cơ tim mạch và so sánh hiệu quả của thuốc telmisartan với ramipril đã cho thấy hai thuốc có hiệu quả tương đương. Hiện nay telmisartan là thuốc ức chế thụ thể angiotensin II duy nhất được chứng minh là có hiệu quả bảo vệ tim mạch tương đương với ramipril – vốn được coi là thuốc ‘tham chiếu’ trong việc ức chế hệ RAS ở bệnh nhân tăng nguy cơ tim mạch. Mặc dù nghiên cứu ONTARGET đã loại trừ ngay từ đầu những bệnh nhân không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển, kết quả vẫn cho thấy có ít bệnh nhân phải ngưng thuốc trong nhóm telmisartan chứng tỏ telmisartan có tính hiệu quả/dung nạp vượt trội hơn.
Tổng quát
Thuốc ức chế men chuyển có thể làm giảm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim ,đột quỵ, và nhập viện vì suy tim trên những bệnh nhân có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường (nghiên cứu HOPE) (2)
Tuy nhiên, thuốc ức chế men chuyển không được dung nạp trên một số lớn bệnh nhân, tỷ lệ này có thể lên đến 15-25% (3,4). Do đó nghiên cứu ONTARGET nhằm giải quyết vấn đề cơ bản là: ‘Liệu một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, cụ thể là telmisartan, có hiệu quả giống như một thuốc ức chế men chuyển, cụ thể là ramipril, trong việc làm giảm các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao?’. Ngoài ra, ‘liệu telmisartan có dung nạp tốt hơn ramipril hay không?’.
Một nhánh khác của nghiên cứu ONTARGET là đánh giá hiệu quả và tính an toàn của việc kết hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ramipril/telmisartan).
Thiết kế nghiên cứu, bệnh nhân và phương pháp
Nghiên cứu ONTARGET (1) thực hiện trên 23400 bệnh nhân được cho uống một trong hai thuốc sau (trên nền các điều trị hiện tại của các bệnh nhân đó) : telmisartan 80 mg/ngày, ramipril 10 mg/ngày hoặc ramipril + telmisartan.
Trong giai đoạn sàng lọc, 6000 bệnh nhân (khoảng 20%) không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển được đưa vào nghiên cứu TRANSCEND (5).
Các đặc điểm của bệnh nhân là : tuổi trung bình 66 tuổi, HA ban đầu 142/82 mmHg, phái nam 73%, đái tháo đường 38%, 75% bệnh nhân có bệnh mạch vành trước đó, 21% từng bị đột quỵ. Đa số bệnh nhân đang dùng các thuốc ‘chuẩn’ trong tim mạch : statin 62%, thuốc ức chế bêta 57%, thuốc chống kết tập tiểu cầu 81%.
Kết quả
Telmisartan so với ramipril
Telmisartan và ramipril làm giảm HA ở mức độ như nhau (6 mm Hg đối với HA tâm thu và 5 mm Hg với HA tâm trương) và đạt trị số HA tương đương nhau là 135 và 136 mmHg HA tâm thu và 76.9 và 77.5 mmHg HA tâm trương.
Kết quả các tiêu chí chính gộp chung cả tỷ lệ tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ, nhập viện vì suy tim được tóm tắt trong bảng 1 (1). Không có sự khác biệt nào giữa telmisartan và ramipril về tỷ lệ các biến cố – khoảng 17% – ở cả hai nhóm điều trị. Xét về một tiêu chí phụ quan trọng – cũng là tiêu chí chính dùng trong nghiên cứu HOPE – tử vong do tim mạch, NMCT, đột quỵ – một lần nữa lại không thấy có sự khác biệt ở cả hai nhóm với tỷ lệ khoảng 14%.
Tổng quát
Thuốc ức chế men chuyển có thể làm giảm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim ,đột quỵ, và nhập viện vì suy tim trên những bệnh nhân có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường (nghiên cứu HOPE) (2)
Tuy nhiên, thuốc ức chế men chuyển không được dung nạp trên một số lớn bệnh nhân, tỷ lệ này có thể lên đến 15-25% (3,4). Do đó nghiên cứu ONTARGET nhằm giải quyết vấn đề cơ bản là: ‘Liệu một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, cụ thể là telmisartan, có hiệu quả giống như một thuốc ức chế men chuyển, cụ thể là ramipril, trong việc làm giảm các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao?’. Ngoài ra, ‘liệu telmisartan có dung nạp tốt hơn ramipril hay không?’.
Một nhánh khác của nghiên cứu ONTARGET là đánh giá hiệu quả và tính an toàn của việc kết hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ramipril/telmisartan).
Thiết kế nghiên cứu, bệnh nhân và phương pháp
Nghiên cứu ONTARGET (1) thực hiện trên 23400 bệnh nhân được cho uống một trong hai thuốc sau (trên nền các điều trị hiện tại của các bệnh nhân đó) : telmisartan 80 mg/ngày, ramipril 10 mg/ngày hoặc ramipril + telmisartan.
Trong giai đoạn sàng lọc, 6000 bệnh nhân (khoảng 20%) không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển được đưa vào nghiên cứu TRANSCEND (5).
Các đặc điểm của bệnh nhân là : tuổi trung bình 66 tuổi, HA ban đầu 142/82 mmHg, phái nam 73%, đái tháo đường 38%, 75% bệnh nhân có bệnh mạch vành trước đó, 21% từng bị đột quỵ. Đa số bệnh nhân đang dùng các thuốc ‘chuẩn’ trong tim mạch : statin 62%, thuốc ức chế bêta 57%, thuốc chống kết tập tiểu cầu 81%.
Kết quả
Telmisartan so với ramipril
Telmisartan và ramipril làm giảm HA ở mức độ như nhau (6 mm Hg đối với HA tâm thu và 5 mm Hg với HA tâm trương) và đạt trị số HA tương đương nhau là 135 và 136 mmHg HA tâm thu và 76.9 và 77.5 mmHg HA tâm trương.
Kết quả các tiêu chí chính gộp chung cả tỷ lệ tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ, nhập viện vì suy tim được tóm tắt trong bảng 1 (1). Không có sự khác biệt nào giữa telmisartan và ramipril về tỷ lệ các biến cố – khoảng 17% – ở cả hai nhóm điều trị. Xét về một tiêu chí phụ quan trọng – cũng là tiêu chí chính dùng trong nghiên cứu HOPE – tử vong do tim mạch, NMCT, đột quỵ – một lần nữa lại không thấy có sự khác biệt ở cả hai nhóm với tỷ lệ khoảng 14%.
Bảng 1 : Tiêu chí chính và tiêu chí phụ quan trọng của nghiên cứu ONTARGET
|
|
Ramipril N=8576 |
Telmisartan N=8542 |
Telmisartan so với ramipril |
|
|
RR (95% CI) |
p value (non-inferior test) |
|||
|
Tiêu chí chính Tử vong do TM, NMCT, đột quỵ, nhập viện vì suy tim Tiêu chí phụ quan trọng (HOPE) Tử vong do TM, NMCT, đột quỵ |
1412 (16.5%)
1210 (14.1%) |
1423 (16.7%)
1190 (13.9%) |
1.01 (0.94-1.09)
0.99 (0.91-1.07) |
0.0038
0.0009 |
Xét về các tác dụng ngoại ý, có sự khác biệt đáng kể giữa telmisartan và ramipril (bảng 2) (1). Telmisartan có tỷ lệ bệnh nhân ngưng thuốc ít hơn nhiều. Chỉ có tỷ lệ bệnh nhân báo cáo bị hạ HA có triệu chứng là nhiều hơn tuy nhiên không có khác biệt về tỷ lệ ngất.
Telmisartan + ramipril so với ramipril đơn trị
Trong nhóm kết hợp HA hơi hạ nhiều hơn (không có ý nghĩa thống kê) 8.4/6.0 so với 6.0/4.6 mmHg ở nhóm chỉ dùng ramipril. Trị số HA là 134/76 mmHg ở nhóm kết hợp so với 136/77.5 mmHg ở nhóm ramipril.
Không có sự khác biệt quan trọng về tiêu chí chính, t
ừng thành phần của tiêu chí chính và tiêu chí phụ. Nhóm kết hợp T+R có nhiều vấn đề về thận hơn: tỷ lệ bệnh nhân có suy giảm chức năng thận ở nhóm kết hợp là 13.5% so với 10.2% ở nhóm đơn trị với ramipril (p<0.05).
Telmisartan + ramipril so với ramipril đơn trị
Trong nhóm kết hợp HA hơi hạ nhiều hơn (không có ý nghĩa thống kê) 8.4/6.0 so với 6.0/4.6 mmHg ở nhóm chỉ dùng ramipril. Trị số HA là 134/76 mmHg ở nhóm kết hợp so với 136/77.5 mmHg ở nhóm ramipril.
Không có sự khác biệt quan trọng về tiêu chí chính, t
ừng thành phần của tiêu chí chính và tiêu chí phụ. Nhóm kết hợp T+R có nhiều vấn đề về thận hơn: tỷ lệ bệnh nhân có suy giảm chức năng thận ở nhóm kết hợp là 13.5% so với 10.2% ở nhóm đơn trị với ramipril (p<0.05).
Bảng 2 : Các nguyên nhân ngưng thuốc trong nghiên cứu ONTARGET
|
|
Ramipril N=8576 |
Telmisartan N=8542 |
Telmisartan vs. ramipril |
|
|
RR |
P | |||
|
Hạ HA Ngất Ho Tiêu chảy Phù mạch Suy thận Ngưng thuốc do bất kỳ nguyên nhân |
149 15 360 12 25 60 2099 |
229 19 93 19 10 68 1962 |
1.54 1.27 0.26 1.59 0.40 1.14 0.94 |
0.0001 0.4850 <0.0001 0.20 0.0115 0.46 0.02 |
Bàn luận
Nghiên cứu ONTARGET cho thấy telmisartan có hiệu quả tương đương ramipril về các tiêu chí chính. Kết quả này mang ý nghĩa như là một bằng chứng cho thấy telmisartan có tác dụng trị liệu như ramipril trong việc làm giảm tỷ lệ bệnh tật và tử vong về tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.
Như vậy ngoài việc ức chế hệ RAS bằng thuốc ức chế men chuyển, nghiên cứu ONTARGET đã chứng minh rằng ức chế hệ RAS bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II telmisartan không những có kết quả điều trị tương đương mà còn được dung nạp tốt hơn.
Vấn đề dung nạp đặc biệt quan trọng vì dân số nghiên cứu trong ONTARGET đã được loại trừ tất cả những bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế men chuyển. Mặc dù có sự chọn lọc trước như vậy, có ít bệnh nhân phải ngưng thuốc trong nhóm telmisartan. Nếu ta phân tích lại có tính toán đến số bệnh nhân bỏ trị thì telmisartan đạt được 5% ít hơn tỷ lệ các biến cố tim mạch quan trọng (tử vong, NMCT, đột quỵ, nhập viện vì suy tim) (6). Mặc dù không có ý nghĩa quan trọng về mặt thống kê nhưng con số trên khi theo dõi các bệnh nhân lâu dài hơn sẽ có khác biệt quan trọng vì các biến cố thường xảy ra muộn ở cuối thời gian nghiên cứu. Ngoài ra khi xét đến điều trị nền của các bệnh nhân – thuốc kháng tiểu cầu 81%, statin 62%, thuốc ức chế bêta 57%- ta thấy rằng các thuốc này đều có thể có khả năng bảo vệ hệ tim mạch và làm chậm lại việc xuất hiện các biến cố tim mạch trong thời gian nghiên cứu 5 năm. Trái lại, trong nghiên cứu HOPE, điều trị nền yếu hơn – thuốc giảm lipid máu 28%, thuốc ức chế bêta 39%, aspirin 75% – và trong nghiên cứu này việc điều trị với bằng ramipril được so sánh với placebo.
Tóm lại, nghiên cứu ONTARGET, nghiên cứu lớn nhất trên thế giới về tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong với một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II cho thấy telmisartan có mức độ bảo vệ tim mạch giống như ramipril ở các bệnh nhân mang nhiều nguy cơ cao về tim mạch. Điều này thật sự có ý nghĩa trên thực hành khi việc ức chế hệ RAS trở nên một phần tất yếu của việc điều trị bằng thuốc các bệnh nhân tim mạch. Hơn nữa, trên đối tượng bệnh nhân đã có chọn trước để loại trừ vấn đề không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển, telmisartan có độ dung nạp tốt hơn nhiều so với ramipril. Điều này rõ ràng là có ý nghĩa về tính tuân trị và cũng liên quan đến hiệu quả của việc điều trị. Như vậy, so với ramipril, telmisartan nhìn chung có tính hiệu quả/dung nạp ưu việt hơn.
Nghiên cứu ONTARGET cho thấy telmisartan có hiệu quả tương đương ramipril về các tiêu chí chính. Kết quả này mang ý nghĩa như là một bằng chứng cho thấy telmisartan có tác dụng trị liệu như ramipril trong việc làm giảm tỷ lệ bệnh tật và tử vong về tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.
Như vậy ngoài việc ức chế hệ RAS bằng thuốc ức chế men chuyển, nghiên cứu ONTARGET đã chứng minh rằng ức chế hệ RAS bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II telmisartan không những có kết quả điều trị tương đương mà còn được dung nạp tốt hơn.
Vấn đề dung nạp đặc biệt quan trọng vì dân số nghiên cứu trong ONTARGET đã được loại trừ tất cả những bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế men chuyển. Mặc dù có sự chọn lọc trước như vậy, có ít bệnh nhân phải ngưng thuốc trong nhóm telmisartan. Nếu ta phân tích lại có tính toán đến số bệnh nhân bỏ trị thì telmisartan đạt được 5% ít hơn tỷ lệ các biến cố tim mạch quan trọng (tử vong, NMCT, đột quỵ, nhập viện vì suy tim) (6). Mặc dù không có ý nghĩa quan trọng về mặt thống kê nhưng con số trên khi theo dõi các bệnh nhân lâu dài hơn sẽ có khác biệt quan trọng vì các biến cố thường xảy ra muộn ở cuối thời gian nghiên cứu. Ngoài ra khi xét đến điều trị nền của các bệnh nhân – thuốc kháng tiểu cầu 81%, statin 62%, thuốc ức chế bêta 57%- ta thấy rằng các thuốc này đều có thể có khả năng bảo vệ hệ tim mạch và làm chậm lại việc xuất hiện các biến cố tim mạch trong thời gian nghiên cứu 5 năm. Trái lại, trong nghiên cứu HOPE, điều trị nền yếu hơn – thuốc giảm lipid máu 28%, thuốc ức chế bêta 39%, aspirin 75% – và trong nghiên cứu này việc điều trị với bằng ramipril được so sánh với placebo.
Tóm lại, nghiên cứu ONTARGET, nghiên cứu lớn nhất trên thế giới về tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong với một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II cho thấy telmisartan có mức độ bảo vệ tim mạch giống như ramipril ở các bệnh nhân mang nhiều nguy cơ cao về tim mạch. Điều này thật sự có ý nghĩa trên thực hành khi việc ức chế hệ RAS trở nên một phần tất yếu của việc điều trị bằng thuốc các bệnh nhân tim mạch. Hơn nữa, trên đối tượng bệnh nhân đã có chọn trước để loại trừ vấn đề không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển, telmisartan có độ dung nạp tốt hơn nhiều so với ramipril. Điều này rõ ràng là có ý nghĩa về tính tuân trị và cũng liên quan đến hiệu quả của việc điều trị. Như vậy, so với ramipril, telmisartan nhìn chung có tính hiệu quả/dung nạp ưu việt hơn.
ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone an in combination with Ramipril Global Enpoint Trial
TRANSCEND: Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant subjects with cardiovascuklar Disease
HOPE: Heart Outcomes Prevention Evalution.
Tài liệu tham khảo
1 – ONTARGET Study Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559.
2 – The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145–153.
3 – Bart BA, Ertl G, Held P, Kuch J, Maggioni AP, McMurray J, et al., for the SPICE Investigators. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction: results from the study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors (SPICE) registry. Eur Heart J 1999; 20:1182–1190.
4 – McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Systematic review and meta-analysis
of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ 2006; 332:1177–1181.
5 – The Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant subjects
with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker Telmisartan on cardiovascular events in highrisk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:1174–1183.
6 – Barrios V, Escobar C, Prieto L, Herranz I. Adverse events in clinical trials: is a new approach needed? Lancet 2008; 372:535–536.
1 – ONTARGET Study Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559.
2 – The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145–153.
3 – Bart BA, Ertl G, Held P, Kuch J, Maggioni AP, McMurray J, et al., for the SPICE Investigators. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction: results from the study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors (SPICE) registry. Eur Heart J 1999; 20:1182–1190.
4 – McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Systematic review and meta-analysis
of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ 2006; 332:1177–1181.
5 – The Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant subjects
with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker Telmisartan on cardiovascular events in highrisk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372:1174–1183.
6 – Barrios V, Escobar C, Prieto L, Herranz I. Adverse events in clinical trials: is a new approach needed? Lancet 2008; 372:535–536.
