Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm xác định hiệu quả của valsartan và telmisartan được dùng như trị liệu bổ sung cho việc kiểm soát huyết áp (HA) buổi sáng ở bệnh nhân đang sử dụng đơn trị liệu với amlodipine.
Hideaki Yoshida, Hiroshi Akasaka, Shigeyuki Saitoh, Kazuaki Shimamoto
và Tetsuji Miura – đại diện cho nhóm điều tra viên SPEED
Biên dịch: ThS. BS. Phạm Hoà Bình
Bộ môn Lão khoa, Đại học Y Dược TP.HCM
Tổng số 414 bệnh nhân tăng huyết áp tham gia vào nghiên cứu tiến cứu có giai đoạn chuẩn bị (run-in period) trong 4 tuần, bệnh nhân được điều trị với amlodipine (5mg/ngày), và HA tại nhà đo vào buổi sáng và buổi tối. Bệnh nhân có HA tâm thu tại nhà trong khoảng 135 – 159 mmHg vào buổi sáng ở cuối giai đoạn chuẩn bịđược phân nhóm ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng thêm valsartan (80mg/ngày) hoặc telmisartan (40mg/ngày) trong 8 tuần. Tiêu chí chính là sự thay đổi về HA tại nhà vào buổi sáng, và tiêu chí phụ bao gồm tính biến thiên của HA tại nhà vào buổi sáng.Trong số 282 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, có 262 bệnh nhân (n=131, với mỗi loại thuốc) hoàn thành quy trình nghiên cứu. Các thông số nhân trắc học và HA tâm thu (HATT)/HA tâm trương (HATTr) nền vào buổi sáng (146,3±7,1/84,8±9,3 so với 146±7,1/84,2±9,1mmHg) có thể so sánh được trong hai nhóm valsartan và telmisartan, và các thay đổi về HATT/HATTr sau 8 tuần điều trị không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm (-7,4±10,6/-3,9±6,1 so với-8,3±9,9/-5,0±5,9mmHg). Valsartan làm tăng có ý nghĩa độ lệch chuẩn và hệ số biến thiên của HATT buổi sáng, nhưng telmisartan không làm thay đổi chỉ số nào trong biến thiên của HATT. Trong phân nhóm với HATT nền cao hơn giá trị trung vị (145,2mmHg), thay đổi về HATTr ở nhóm telmisartan lớn hơn có ý nghĩa so với valsartan (-6,3±5,6 so với-3,9±6,7mmHg, p <0,05). Các kết quả này gợi ý rằng telmisartan hữu ích hơn valsartan khi sử dụng như trị liệu bổ sung nhằm giảm mức độ và tính biến thiên của HA buổi sáng ở bệnh nhân đơn trị liệu với amlodipine.
GIỚI THIỆU
Các bằng chứng tích hợp cho thấy mức độ huyết áp xác định bởi việctheo dõi HA lưu động và đo HA tại nhà là các yếu tố dự đoán các biến cố tim mạch tốt hơn HA tại phòng khám1–3. Ngoài mức HA, độ biến thiên của HA cũng được chứng minh là tác động có ý nghĩa đến các kết cục lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp. Không chỉ có sự thay đổi chu kì của HA mà cả biến thiên HA giữa các lần khám và biến thiên HA giữa các ngày của HA đo tại nhà cũng được chứng minh có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong tim mạch trong các nghiên cứu sử dụng theo dõi HA lưu động và HA tại nhà4-9, mặc dù tác động của “đợt tăng HA buổi sáng” lên tiên lượng vẫn còn đang bàn cãi1–12. Hiện tại, các thuốc hạ áp tác dụng dài đang được sử dụng rộng rãi nhằm mục đích kiểm soát HA 24 giờ. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy HA trong đợt tăng buổi sáng vẫn duy trì ở mức cao ở một số lượng lớn bệnh nhân tăng huyết áp đang điều trị13–15. Thêm vào đó, biến thiên HA ở mỗi cá nhân có đáp ứng khác nhau với các nhóm thuốc hạ áp khác nhau16và có khả năng biến thiên HA ở mỗi cá nhân cũng xảy ra với các thuốc cùng một nhóm thuốc hạ áp do khác biệt về đặc điểm dược động học của mỗi thuốc cụ thể.Mặc dù vậy, người ta vẫn chưa xác định được sự phối hợp các thuốc hạ áp nào là thích hợp để kiểm soát hiệu quả cả HA trung bình và biến thiên HA trong ngày.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi so sánh hiệu quả của valsartan và telmisartan như là thuốcphối hợp thêm để kiểm soát HA buổi sáng và biến thiên HA ở bệnh nhân tăng huyết áp đã điều trị với ức chế canxi (UCC). Và cơ sở cho nghiên cứu của chúng tôi gồm 3 điểm.Thứ nhất, một thuốc UCC tác dụng dài với biến thiên HATT ở mỗi cá nhân ít hơn các thuốc khác là lựa chọn tốt cho điều trị nền tảng16.Thứ hai, một thuốc ức chế thụ thể angiotensin (UCTT) được ưa thích hơn lợi tiểu khi chọn lựa để phối hợp với UCC khi xét về mặt chuyển hóa. Thứ ba, thời gian bán hủy trong huyết tương valsartan và telmisartan khác nhau (6–10h và 21–38h),17có thể gây ra khác biệt về mức độ kiểm soát HA buổi sáng. Mặc dù nghiên cứu so sánh đối đầu của telmisartan và valsartan sử dụng như đơn trị liệu đã được báo cáo trước đây,18–20việc so sánh hiệu quả của các thuốc UCTT này như là thuốcphối hợp với UCC vẫn chưa được nghiên cứu. Chúng tôi đề cập đến vấn đề này bằng một nghiên cứu ngẫu nhiên, không mù (open-label), tiến cứu và làm mù tiêu chí(PROBE) với HA tại nhà buổi sáng là tiêu chí chính.
PHƯƠNG PHÁP
Nghiên cứu này được tiến hành tại 36 điểm nghiên cứu lâm sàng tham gia trong nghiên cứu SPEED (nghiên cứu Sapporo để chứng minh hiệu quả telmisartan và valsartan như là trị liệu bổ sung cho huyết áp sáng sớm). Quy trình nghiên cứu được chấp thuận bởi Hội đồng Đạo đức Nghiên cứu Lâm sàng của Bệnh viện Đại học Y khoa Sapporo và được đăng kí vào Sổ bộ Nghiên cứu Lâm sàng UMIN (UMIN 000003922).Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với tinh thần tuân thủ tuyệt đối các nguyên tắc của Tuyên bố Helsinki. Giấy chấp thuận tham gia được thu thập từ tất cả đối tượng tham gia nghiên cứu.
Thiết kế và đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu này được thiết kết như là một thử nghiệm PROBE.Theo như minh họa trong Hình 1, các bệnh nhân tăng huyết áp tuổi từ 40–79 được đưa vào giai đoạn chuẩn bị 4 tuần, trong thời gian đó bệnh nhân dùng amlodipine (5mg/ngày) và HA tại nhà được đo vào sáng sớm (trong vòng 1 giờ sau khi thức dậy)và vào buổi tối (trong vòng 1 giờ trước khi ngủ) với một máy đo huyết áp bán tự động (HEM-7080IC, OMRON HEALTHCARE, Kyoto, Nhật Bản). Các bệnh nhân có HA đo tại nhà vào buổi sáng khoảng 135mmHg hay cao hơn nhưng thấp hơn 160mmHg được phân ngẫu nhiên vào nhóm valsartan (80mg/ngày) hoặctelmisartan (40mg/day) như là trị liệu bổ sung trong 8 tuần. Việc phân nhóm ngẫu nhiên các đối tượng được tiến hành bởi một văn phòng đăng kí trung tâm. Tiêu chuẩn loại trừ là dị ứng với telmisartan hay valsartan, có thai, rối loạn chức năng gan nặng, creatinine huyết tương ≥3,0mg/dl, tăng huyết áp ác tính và tăng huyết áp thứ phát. Bệnh nhân có suy tim mạn, rung nhĩ, tiền sử nhồi máu cơ tim, tiểu đạm, đái tháo đường hay hội chứng chuyển hóa cũng bị loại trừ khỏi giai đoạn chuẩn bị tiền nghiên cứu, do UCC không là trị liệu đầu tay cho những bệnh nhân này, theo Hướng dẫn Điều trị của Hiệp hội Tăng huyết áp Nhật Bản 2009(Hiệp hội Tăng huyết áp Nhật Bản: hướng dẫn kiểm soát tăng huyết http://www.jpnsh.org/guideline.html). Tiêu chí chính là thay đổi HA đo tại nhà vào buổi sáng sớm, và tiêu chíphụ là độ biến thiên của HA đo tại nhà buổi sáng sớm và HA đo tại nhà trước khi ngủ.
Dựa vàocơ sở các kết quảcủa một nghiên cứutrước đây cho thấyHA đo tại nhà buổi sángsai biệt khoảng2,3mmHgở những bệnh nhânđược điều trị bằngtelmisartan 40-80mg/ngàyso vớiđiều trị vớivalsartan 80-160mg/ngày21và giả thiết rằngđộ lệch chuẩn củaHA tại nhàlàxấp xỉ6mmHg, chúng tôi ước tínhcỡ mẫukhoảng125bệnh nhânở mỗinhánh điều trị sẽ là cần thiếtđể phát hiệnmột sự sai biệt2,3mmHggiữahai nhóm điều trịvớiđộ nhạy là 80%.
Xác định HA và biến thiên HA
Sau khi tham gia, các đối tượng nghiên cứu được yêu cầu đo HA bằng máy HEM-7080IC trong vòng 1 giờ sau khi thức dậy và trước khi đi ngủ mỗi ngày, và số liệu HA được tự động lưu trữ trong máy HEM-7080IC với một dây quấn cánh tay kích thước 14,6 x 44,6 cm. Phương pháp đo HA (có nghĩa là đo HA bằng cách đặtmáy HEM-7080IC ở mức ngang tim trong tư thế ngồi với đôi chân trên sàn nhà,sau 2 phút ngồi nghỉ sau khi đi tiểu) được giải thích cho tất cả những người tham gia nghiên cứu, sử dụng văn bản hướng dẫn có minh họa. Số liệu của HA được thu thập tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên và ở thời điểm 8 tuần sau khi điều trị với UCTT, và các dữ liệu HA đo ở thời điểm đầu tiên và cuối cùng trong vòng một ngày được sử dụng như HA đo tại nhà buổi sáng và trước khi đi ngủ cho ngày hôm đó. Giá trị HA trong vòng 5 ngày trước khi phân nhóm ngẫu nhiên và các giá trị trong vòng 5 ngày trước khi kết thúc giai đoạn điều trị với UCTT được sử dụng cho tính toán HA và biến thiên HA. Độ lệch chuẩn (s.d) của HA trong một khoảng thời gian 5 ngày và hệ số biến thiên (CV, độ lệch chuẩn chia cho huyết áp trung bình) được sử dụng như là các chỉ số phản ánhtính biến thiên của HA. Dữ liệu HA đo tại phòng khámthời điểm ban đầu và 8 tuần sau khi điều trị với UCTT được thu thập từ mỗi phòng khám cùng với các dữ liệu cho các thông số nhân khẩu học.
Đánh giá sinh hóa
Các mẫu máu và nước tiểu được lấy tại các thời điểmphân nhóm ngẫu nhiên để phân tích sinh hóa tại phòng thí nghiệm trung tâm (Phòng thí nghiệm lâm sàng Daiichi-Kishimoto, Sapporo, Nhật Bản). Độ lọc cầu thận ước đoán được tính toán từ các dữ liệu về creatinine huyết tương, tuổi và giới bằng cách sử dụng các phương trình dành cho người Nhật.22
Phân tích thống kê
Dữ liệuđược phân tích bằng phân tích dự kiến điều trị (intention-to-treat analysis). Các dữ liệu trung bình của nhóm được biểu diễn dưới dạng số trung bình± độ lệch chuẩn. Sự khác biệt giữa các số trung bình của các thông số trong các nhóm điều trị và sự khác biệt giữa các số trung bình trong một nhóm được kiểm định bởi t-test của Student và phép kiểm t-test theo cặp của Student. Sự khác biệt giữa các nhóm về tỷ lệ phần trăm củacác thông số nhân khẩu học được kiểm định phép kiểm χ2. Mối tương quan của hai thông số được kiểm định bằngviệc sử dụng hệ số tương quan của Pearson. Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa về mặt thống kê nếu p<0,05. Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng cách sử dụng phần mềm thống kê SPSS20 (IBM, NY, USA).
KẾT QUẢ
Ghi danh vàphân bốbệnh nhân
Trong thời gian4 tuầnchuẩn bị trước nghiên cứu, 414 bệnh nhân tăng huyết áp đã được ghi danh và 282 trong số những bệnh nhân này đủ điều kiện để phân nhóm ngẫu nhiên (có nghĩa là, 135 ≤HATT buổi sáng<160mmHg) (Hình 2). Sau khi phân nhóm ngẫu nhiên, 20 bệnh nhân bị loại ra khỏi quy trình nghiên cứu vì các tác dụng phụ (mệt hoặc ù tai: 3 bệnh nhân trong mỗi nhánh điều trị) hoặc không xuất hiện tại phòng khám trong thời gian theo dõi (8 bệnh nhân ở nhóm valsartan và 6 bệnh nhân trong nhóm telmisartan). Do đó, có 262 bệnh nhân (131 bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị) hoàn thành quy trình 8 tuần điều trị với UCTT và đóng góp vào phân tích dự kiến điều trị. Trong số 262 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, 4 bệnh nhân (3 trong nhómvalsartan và 1 trong nhóm telmisartan) được phát hiện không có dữ liệu HA đo tại nhà vào khoảng cuối của 8 tuần điều trị với UCTT. Theo đó, chỉ có 258 bệnh nhân đóng góp vào quá trình phân tích tiêu chí chính.
Hình2. Phân bốbệnh nhân. * Các sự kiện không thuận tiện, mệt nói chung hoặc ù tai;
Wks: tuần; ITT: dự kiến điều trị.
Các đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
Thông số nhân khẩu học của các đối tượng được trình bày trong Bảng 1. Tuổi, tỷ lệ nam, chỉ số khối cơ thể (BMI) và chu vi vòng bụng tương đồng giữa các nhóm điều trị với valsartan và telmisartan, và thời gian tăng huyết áp và tỷ lệ mắc các bệnh đi kèm cũng tương tự ở hai nhóm. Dữ liệu sinh hóa huyết thanh và nước tiểu cơ bảnđược trình bày trong Bảng 2. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị với valsartan và telmisartan về lipid, glucose và glycoalbumin huyết thanh hoặc các chỉ số chức năng thận, bao gồm độ lọc cầu thận ước đoán. Các đặc điểm lâm sàng được so sánh giữa 128 bệnh nhân điều trị với valsartan và 130 bệnh nhân được điều trị với telmisartan trong đó dữ liệu HA đo buổi sáng sau 8 tuần điều trị với UCTT đã có sẵn (dữ liệu không được thể hiện).
Bảng 1. Các đặc điểm nhân khẩu học.
|
|
Valsartan (n = 131) |
Telmisartan (n = 131) |
Giá trị p |
|
Tuổi (năm) |
60,2 ± 10,6 |
62,2 ± 10 |
0,444 |
|
Nam |
66 (50,4%) |
64 (48,9%) |
0,805 |
|
Chiều cao (cm) |
159,6 ± 9,3 |
159,6 ± 10,1 |
0,984 |
|
Cân nặng (kg) |
62,6 ± 10,9 |
62,3 ± 11,5 |
0,851 |
|
BMI (kg/m2) |
24,5 ± 3,6 |
24,4 ± 3,2 |
0,827 |
|
Vòng bụng (cm) |
84,5 ± 10,3 |
84,8 ± 9,3 |
0,808 |
|
Hút thuốc lá |
32 (24,4%) |
29 (22,1%) |
0,686 |
|
Uống rượu |
59 (45%) |
63 (48,1%) |
0,748 |
|
Thời gian Tăng huyết áp (năm): < 1 ≥ 1 – < 5 ≥ 5 – < 10 ≥ 10 |
41 (31,3%) 38 (29%) 20 (15,3%) 15 (11,5%) |
43 (32,8%) 33(25,2%) 20 (15,3%) 21 916%) |
0,715 |
|
Bệnh kết hợp: Rối loạn lipid máu Đái tháo đường Tăng acid uric máu Xuất huyết não Nhồi máu não Nhồi máu cơ tim Cơn đau thắt ngực Suy tim Rung nhĩ Bệnh thận mạn Bệnh mạch máu ngoại biên |
32 (24,4%) 7 (5,3%) 5 (3,8%) 1 (0,8%) 2 (1,5%) 0 (0%) 3 (2,3%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (1,5%) 2 (1,5%) |
35 (26,7%) 5 (3,8%) 3 (2,3%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 3 (2,3%) 4 (3,1%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 0 (0%) 0 (0%) |
0,671 0,554 0,473 1,000 0,561 0,081 0,702 0,316 0,316 0,156 0,156 |
Bảng 2. Dữ liệu xét nghiệm cơ bản.
|
|
Valsartan (n = 130) |
Telmisartan (n = 131) |
Giá trị p |
|
Cholesterol toàn phần (mg/dl) |
209,2 ± 34,8 |
210,9 ± 32,5 |
0,685 |
|
Triglyceride (mg/dl) |
154,6 ± 167,1 |
145,8 ± 97,5 |
0,605 |
|
HDL-c (mg/dl) |
61,3 ± 17,7 |
60,8 ± 15,7 |
0,804 |
|
Đường huyết (mg/dl) |
102,5 ± 26 |
100,5 ± 19,2 |
0,480 |
|
Glycoalbumin (%) |
14,3 ± 1,7 |
14,5 ± 1,7 |
0,366 |
|
Insulin (µU/ml) |
14,3 ± 20,7 |
12,3 ± 12,8 |
0,345 |
|
Creatinine huyết thanh (mg/dl) |
0,64 ± 0,14 |
0,66 ± 0,13 |
0,296 |
|
eGFR (ml/phút) |
87,5 ± 16,9 |
84,1 ± 16,3 |
0,099 |
|
γ-GTP (IU/ml) |
64,9 ± 113,8 |
59,2 ± 82 |
0,645 |
|
UACR (mg/g Cre) |
30,5 ± 66,1 |
32,4 ± 52,9 |
0,798 |
|
HsCRP (mg/dl) |
0,15 ± 0,53 |
0,12 ± 0,24 |
0,583 |
Dữ liệu HA đo tại nhà
Như thể hiện trong Bảng 3, HATTvà HATTr nền vào buổi sáng sớm tương đồng giữa hai nhóm điều trị với valsartan và telmisartan (HATT/HATTr=146,3±7,1/84,8±9,3 so với 146,0±7,1/84,2±9,1mmHg). Vào lúc 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị, cả hai valsartan và telmisartan làm giảm đáng kể HATT buổi sáng ở bệnh nhân đang dùng amlodipine, và không có sự khác biệt có ý nghĩa về HATT (138,9±12,0 so với 137,7±10,4mmHg) hoặc HATTr (80,9±9,7 so với 79,2±9,2mmHg) giữa hai nhóm. Các thay đổi trong HATT và HATTr buổi sáng có xu hướng lớn hơn ở nhóm telmisartan so với nhóm valsartan (∆HATT= -8,3±9,9 so với -7,4±10,6mmHg, ∆HATTr=-5,0±5,9 so với -3,9±6,1mmHg), nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.HA đo tại nhà và nhịp tim đo lúc sáng sớm.
Mối quan quan giữa HATT nền ở bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine và các thay đổi HA sau khi thêm telmisartan hoặc valsartan được thể hiện trong hình 3. Thay đổi trong HATT sau khi thêm telmisartan có tương quan đáng kể với HATT nền (r = -0,285, p <0,001), nhưng một tương quan tương tự không được phát hiện ở nhóm điều trị với valsartan.
Hình 4 cho thấy ảnh hưởng của valsartan và telmisartan lên biến thiên của HATT đo tại nhà vào buổi sáng sớm giữa những ngày khác nhau. Valsartan làm tăng đáng kể độ lệch chuẩn và hệ số biến thiên của HATT, trong khi telmisartan không thay đổi đáng kể chỉ số nào của biến thiên HATT.
Dữ liệu về HA trước khi ngủ bị thiếu trong 55 bệnh nhân (26 ở nhóm valsartan và 29 trong nhóm telmisartan). HATT và HATTrnền trước khi ngủ tương đồnggiữa các nhóm valsartan và telmisartan (HATT/HATTr = 139,2±11,2/79,3±9,6 so với 137,6±11,1/77,7±9,0mmHg) (Bảng 4). Mức HA trước khi ngủ vào cuối giai đoạn điều trị 8 tuần (HATT/HATTr = 132,5±12,3/75,3±10,4 so với 129,7±11,9/72,8±8,6mmHg) hoặc thay đổi HA sau khi điều trị (∆HATT= -6,7±9,9 so với-7,9±10,9mmHg, ∆HATTr = -4,0±6,6 so với -4,9±6,5mmHg) không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm.
Phân tích dưới nhómHA đo tại nhà
Để đánh giá sự khác biệt có thể có do ảnh hưởng của valsartan và telmisartan trên HATT giữa các bệnh nhân với HATT nền (baseline SBP) thấp và những người có HATT nền cao, chúng tôi chia mỗi nhóm điều trị thành hai phân nhóm bởi một giá trị trung vị của HATT nền(145,2mmHg). Đặc điểm nhân khẩu học tương đồnggiữa nhóm điều trị với telmisartan và valsartan trong mỗi phân nhóm HATT (dữ liệu không được hiển thị).
Giữa các phân nhóm được điều trị với valsartan và telmisartan với HATT nền trong khoảng <145,2 mmHg (Bảng 3) thì không có khác biệt đáng kể về thay đổi HATT và HATTr, độ lệch chuẩn của HATT hoặc hệ số biến thiên của HATT (Hình 5, bảng trên) sau 8 tuần điều trị. Tuy nhiên, khi so sánh các phân nhóm với HATT nền buổi sáng ≥145,2mmHg, sự giảm HATTr là lớn hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân được điều trị bằng telmisartan so với valsartan (-6,3±5,6 so với -3,9±6,7mmHg), mặc dù những thay đổi trong HATT không khác biệt đáng kể (Bảng 3). Độ lệch chuẩn và hệ số biến thiên của HATT tăng lên bởi valsartan chứ không bởi telmisartan sau 8 tuần điều trị ở các phân nhóm với HATT nền ≥145,2mmHg (Hình 5, bảng dưới).
Dữ liệu HA đo tại phòng khám
Không có khác biệt đáng kể giữa nhóm điều trị với valsartan và telmisartan về HA nền đo tại phòng khám (HATT/HATTr = 143,8±11,9/83,1±8,4 so với 143,4±11,6/82,6±9,2mmHg) và 8 tuần sau khi điều trị (134,6±11,4/78,2±9,2 so với 133±12,4/76,7±7,6mmHg). Thay đổi HA sau khi điều trị cũng tương đồng giữa hai nhóm (∆HATT= -9,1±12,4 so với -10,6±12,1mmHg, ∆HATTr = -4,9±7,5 so với -6,0±10,1mmHg). HA đo tại phòng khám tương quan đáng kể với HA đo tại nhà vào buổi sáng trong mỗi nhóm điều trị. Tuy nhiên, hệ số tương quan của mối liên quan giữa HA đo tại phòng khám và HA đo tại nhà đều nhỏ ở cả hai nhóm (r = 0,19 ~ 0,27 cho HATT nền hoặc sau điều trị, và r = 0,36 ~ 0,55 cho HATTr nền hoặc sau điều trị), phản ánh sự khác biệt về thời gian và điều kiện của việc đo HA.
BÀN LUẬN
Tiêu chí chính trong nghiên cứu này, HA đo tại nhà vào sáng sớm sau 8 tuần điều trị, không khác biệt đáng kể giữa nhóm telmisartan và valsartan. Thay đổi về HATT buổi sáng khác biệt chỉ khoảng 0,9mmHg giữa hai nhóm telmisartan và valsartan (Bảng 3). Tuy nhiên, độ lệch chuẩn của HA đo tại nhà lớn hơn (khoảng 8mmHg) so với giá trị chúng tôi giả định để dự toán cỡ mẫu, và sai lầm loại II do thiếu sự khác biệt giữa các nhóm về tiêu chí chính không được loại trừ. Tuy nhiên, cả hai valsartan và telmisartan làm giảm đáng kể HATT buổi sáng ở những bệnh nhân đang dùng amlodipine, và kiểm soát HA đến mục tiêu HATT tại nhà (<135mmHg) đạt được trong 19-20% bệnh nhân.
Điều thú vị là sự thay đổi về HATT với nhóm điều trị telmisartan có tương quan với mức độ HATT nền, trong khi một tương quan như vậy không được tìm thấy trong nhóm valsartan (Hình 3). Lý do giải thíchvề mối liên quan khác nhau giữa mức HA nền và thay đổi HA sau 8 tuần điều trị ở nhóm telmisartan và valsartan thì không rõ ràng. Tuy nhiên, giải thích có thể chấp nhận là mức độ hoạt hóa thần kinh thể dịch chống lại sự giảm HA do thuốc thì cao hơn ở nhóm valsartan do thời gian bán hủy trong huyết tương ngắn hơn so với nhóm telmisartan.
Trong số các tiêu chí phụ, mức HA tại nhà trước khi ngủ giống nhau ở nhóm telmisartan và valsartan (Bảng 4). Tuy nhiên, một sự khác biệt đáng kể được tìm thấy giữa hai nhóm về tiêu chí phụ khác làbiến thiên HA vào buổi sáng, độ lệch chuẩn và hệ số biến thiên của HATT vào buổi sáng tăng đáng kể bởi valsartan, nhưng tác dụng ngoại ý như vậy trên biến thiên HATT không được quan sát thấy ở nhóm telmisartan (Hình 4). Các yếu tố quyết định của tính biến thiên HA tại nhà (tuổi, giới, BMI, nhịp tim, biến thiên của nhịp tim, thời gian điều trị tăng huyết áp) 6,23tương đồng giữa nhóm valsartan và telmisartan, và do đó sự khác biệt giữa các nhóm trong thay đổi sự biến thiên HA sau điều trị là do sự khác biệt về mặt dược lý giữa hai nhóm UCTT này. Một phân tích gộp gần đây chỉ ra rằng tác động của UCTT lên sự biến thiên của HA’giữa các thời điểm là trung tính như ức chế bêta, mặc dù UCC tác dụng dài cũng làm giảm biến thiên HA.16 Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng tác động lên biến thiên giữa các thời điểm củaHA buổi sáng là không đồng nhất ở các thuốc UCTT.
Các bằng chứng tích lũy cho thấy biến thiên HA có tác động đáng kể đến kết cục lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp,4-9 mặc dù một vài chỉ số của biến thiên HA không dự đoán được các biến cố tim mạch24,25. Kikuya và cộng sự5 báo cáo rằng sự gia tăng biến thiên giữa những ngày khác nhau của HA tại nhà bởi1 độ lệch chuẩn giữa các cá thể nghiên cứu có liên quan với sự gia tăng 20% nguy cơ biến cố tim mạch ở 2455 đối tượng trong nghiên cứu đoàn hệ Ohasama. Tương tự như vậy, nguy cơ biến cố tim mạch đã được chứng minh tăng 4% cho mỗi 1mmHg củabiến thiên giữa những ngày khác nhau của HA tại nhà ở nghiên cứu Finn-Home Study.8 Ngược lại, Schutte và cộng sự9 báo cáo rằng biến thiên của HA tại nhà giữa các lần khám không làm tăng biến cố tim mạch trong dân số chung. Tuy nhiên, bệnh nhân tăng huyết áp trong nghiên cứu của họ lại cho thấy một tương quan có ý nghĩa của biến thiên lớn về HA với gia tăng biến cố tim mạch. Gần đây, Rothwell và cộng sự7 tái phân tích dữ liệu trong các thử nghiệm UK-TIA và ASCOT-BPLA và cho thấy nguy cơ đột quỵ đã tăng 3-6 lần ở bệnh nhân vớiđộ lệch chuẩn của HATT trong thập phân vị trên cùng và tác động này của biến thiên HATT lên nguy cơ đột quỵ là độc lập với HATT trung bình.Điều thú vị là mối liên quan giữa nguy cơ đột quỵ và thập phân vị của độ lệch chuẩnHATTthì giống nhau ở các bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine và atenolol, mặc dù mô hình phân bố của bệnh nhân trên các thập phân vị của độ lệch chuẩn HATT khác nhau giữa hai nhóm điều trị (có nghĩa là, số lượng bệnh nhân lớn hơn trong thập phân vị thấp hơn của độ lệch chuẩn HATTở nhóm amlodipine và mô hình là ngược lại ở nhóm atenolol). Nói tóm lại, các phát hiện này ủng hộ quan điểm cho rằng sự biến thiên của HA tại nhà nên được giảm thiểu để phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp.
Trong các nghiên cứu trước đó, hiệu quả kiểm soát HA của telmisartan và valsartan đã được so sánh trực tiếp18-21,26. Sự giảm của HA trung bình trong 24 giờ, trung bình buổi sáng và trung bình trong ngày lớn hơn khoảng 10-15mmHg trong nhóm được điều trị với telmisartan 80mg so với nhóm được điều trị bằng 80mg valsartan18. Không có khác biệt đáng kể trong sự giảm HA 24 giờ giữa các nhóm 80mg telmisartan và 160mg valsartan, mặc dù sự giảm HA trong 6 giờ cuối cùng của thời gian thuốc tác dụng lớn hơn ở nhóm điều trị với telmisartan qua một nghiên cứu cắt ngang thực hiện bởi White và cộng sự21. Ngược lại, Calvo và cộng sự 19 báo cáo sự giảm HA trung bình trong 24 giờ lớn hơn đáng kể khoảng 19mmHg trong nhóm được điều trị bằng 160mg valsartan so vớinhóm được điều trị với 80mg telmisartan. Khi kết hợp với 25mg hydrochlorothiazide, telmisartan 80mg làm giảm thêm HATT và HATTr lần lượt khoảng 3 và 2mmHg, so với 160mg valsartan.26 Trong nghiên cứu của chúng tôi, lần đầu tiên chúng tôi đã đánh giá hiệu quả của telmisartan và valsartan như là một điều trị bổ sung cho các bệnh nhân đang dùngức chế canxi. Mặc dù hai UCTT đều làm giảm tương tự HA trung bình tại nhà vào buổi sáng, nhưng sự giảm HA bởi valsartan lại đi kèm với tăng biến thiên HATT. Hơn nữa, telmisartan có hiệu quả hơn để giảm HA trong phân nhóm có HATT nền cao hơn. Sự hiện diện và thiếu vắng về ưu thế của một tác nhân so với tác nhân khác trong các nghiên cứu trước đó và cả nghiên cứu này, rõ ràng là phụ thuộc vào liều lượng của mỗi thuốc UCTT và/hoặc nền tảng lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu, bao gồm cả mức HA trước điều trị. Tuy nhiên, nghiên cứu này chỉ ra rằng 40mg telmisartan được ưa chuộng hơn 80mg valsartan để kiểm soát HA tại nhà buổi sáng mà không làm tăng biến thiên HA ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng amlodipine.
XUNG ĐỘT VỀ LỢI ÍCH
Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.
LỜI CẢM ƠN
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi một khoản kinh phí từ Quỹ Waksman Nhật Bản, (Tokyo, Nhật Bản).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Staessen JA, Asmar R, De Buyzere M, Imai Y, Parati G, Shimada K, Stergiou G, Redo´n J, Verdecchia PParticipants of the 2001 Consensus Conference on Ambulatory BloodPressure Monitoring. Task Force II: blood pressure measurement and cardiovascular outcome. Blood Press Monit 2001; 6: 355–370.
2. Giles TD. Circadian rhythm of blood pressure and the relation to cardiovascular events. J Hypertens Suppl 2006; 24: S11–S16.
3. Pickering TG, Miller NH, Ogedegbe G, Krakoff LR, Artinian NT, Goff D, American Heart Association; American Society of Hypertension; Preventive Cardiovascular Nurses Association. Call to action on use and reimbursement for home blood pressure monitoring: executive summary: a joint scientific statement from the American Heart Association. Hypertension 2008; 52: 1–9.
4. Eto M, Toba K, Akishita M, Kozaki K, Watanabe T, Kim S, Hashimoto M, Ako J, Iijima K, Sudoh N, Yoshizumi M, Ouchi Y. Impact of blood pressure variability on cardiovascular events in elderly patients with hypertension. Hypertens Res 2005; 28: 1–7.
5. Kikuya M, Ohkubo T, Metoki H, Asayama K, Hara A, Obara T, Inoue R, Hoshi H, Hashimoto J, Totsune K, Satoh H, Imai Y. Day-by-day variability of blood pressure andheart rate at home as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study. Hypertension2008; 52: 1045–1050.
6. Kato T, Kikuya M, Ohkubo T, Satoh M, Hara A, Obara T, Metoki H, Asayama K, Hirose T,Inoue R, Kanno A, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y. Factors associated with dayby-day variability of self-measured blood pressure at home: the Ohasama study. Am JHypertens 2010; 23: 980–986.
7. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, OBrien E, Dobson JE, Dahlo¨ f B, Sever PS,Poulter NR. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic bloodpressure, and episodic hypertension. Lancet 2010; 375: 895–905.
8. Johansson JK, Niiranen TJ, Puukka PJ, Jula AM. Prognostic value of the variability inhome-measured blood pressure and heart rate: the Finn-Home Study. Hypertension2012; 59: 212–218.
9. Schutte R, Thijs L, Liu YP, Asayama K, Jin Y, Odili A, Gu YM, Kuznetsova T, Jacobs L,Staessen JA. Within-subject blood pressure level-not variability-predicts fatal andnonfatal outcomes in a general population. Hypertension 2012; 60: 1138–1147.
10. Kario K, Pickering TG, Umeda Y, Hoshide S, Hoshide Y, Morinari M, Murata M,Kuroda T, Schwartz JE, Shimada K. Morning surge in blood pressure as a predictor ofsilent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study.Circulation 2003; 107: 1401–1406.
11. Li Y, Thijs L, Hansen TW, Kikuya M, Boggia J, Richart T, Metoki H, Ohkubo T,Torp-Pedersen C, Kuznetsova T, Stolarz-Skrzypek K, Tikhonoff V, Malyutina S,Casiglia E, Nikitin Y, Sandoya E, Kawecka-Jaszcz K, Ibsen H, Imai Y, Wang J,Staessen JAInternational Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring inRelation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Prognostic value of the morningblood pressure surge in 5645 subjects from 8 populations. Hypertension 2010; 55:1040–1048.
12. Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Garofoli M, Ramundo E, Gentile G, Ambrosio G,Reboldi G. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension:prognostic implications. Hypertension 2012; 60: 34–42.
13. Redo´n J, Roca-Cusachs A, Mora-Macia´ J. Uncontrolled early morning blood pressure inmedicated patients: the ACAMPA study. Analysis of the Control of Blood Pressure usingAbulatory Blood Pressure Monitoring. Blood Press Monit 2002; 7: 111–116.
14. Obara T, Ohkubo T, Asayama K, Kikuya M, Metoki H, Inoue R, Komai R, Murai K,Hashimoto J, Totsune K, Imai YJ-Home Study Group. Prevalence of masked hypertensionin subjects treated with antihypertensive drugs as assessed by morning versusevening home blood pressure measurements: the J-HOME study. Clin Exp Hypertens2008; 30: 277–287.
15. Nasothimiou EG, Tzamouranis D, Rarra V, Roussias LG, Stergiou GS. Diagnosticaccuracy of home vs ambulatory blood pressure monitoring in untreated and treatedhypertension. Hypertens Res 2012; 35: 750–755.
16. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class oninterindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review andmeta-analysis. Lancet 2010; 375: 906–915.
17. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers inhypertension. J Hum Hypertens 2000; 14(Suppl 1), S73–S86.
18. Littlejohn T, Mroczek W, Marbury T, VanderMaelen CP, Dubiel RF. A prospective,randomized, open-label trial comparing telmisartan 80mg with valsartan 80mg inpatients with mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressuremonitoring. Can J Cardiol 2000; 16: 1123–1132.
19. Calvo C, Hermida RC, Ayala DE, Ruilope LM. Effects of telmisartan 80mg andvalsartan 160mg on ambulatory blood pressure in patients with essential hypertension.J Hypertens 2004; 22: 837–846.
20. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S, Bo¨ger RH, Wanner CVIVALDI investigators.Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartanin hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. NephrolDial Transplant 2008; 23: 3174–3183.
21. White WB, Lacourciere Y, Davidai G. Effects of the angiotensin II receptor blockerstelmisartan versus valsartan on the circadian variation of blood pressure: impact on theearly morning period. Am J Hypertens 2004; 17: 347–353.
22. Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K, Yamagata K, Tomino Y,Yokoyama H, Hishida ACollaborators developing the Japanese equation for estimatedGFR. Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan. Am JKidney Dis 2009; 53: 982–992.
23. Ishikura K, Obara T, Kato T, Kikuya M, Shibamiya T, Shinki T, Ikeda U, Kobayashi Y,Metoki H, Mano N, Kuriyama S, Ohkubo T, Imai YJ-HOME-Morning Study Group.Associations between day-by-day variability in blood pressure measured at home andantihypertensive drugs: the J-HOME-Morning study. Clin Exp Hypertens 2012; 34:297–304.
24. Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, Manente BM, Mancini M, Cuccurullo F,Mezzetti A. Blood pressure variability and prognosis in uncomplicated mild hypertension.Am Heart J. 2005; 149: 934–938.
25. Pierdomenico SD, Lapenna D, Di Tommaso R, Di Carlo S, Esposito AL,Di Mascio R, Ballone E, Cuccurullo F, Mezzetti A. Blood pressure variability andcardiovascular risk in treated hypertensive patients. Am J Hypertens 2006; 19:991–997.
26. White WB, Punzi HA, Murwin D, Koval SE, Davidai G, Neutel JM. Effects of theangiotensin II receptor blockers telmisartan vs valsartan in combination with hydrochlorothiazide25mg once daily for the treatment of hypertension. J Clin Hypertens(Greenwich) 2006; 8: 626–633.
PHỤ LỤC
The SPEED Study Committees and Investigators
Steering Committee:
Kazuaki Shimamoto, Tetsuji Miura, Shigeyuki Saitoh, HideakiYoshida (Sapporo Medical University), Hiroshi Oimatsu (HakodateGoryokaku Hospital), Hitoshi Ooiwa (Oji General Hospital), ShigemichiTanaka (Teine Keijinkai Hospital), Takatoshi Nishimiya (JapaneseAsahikawa Red Cross Hospital), Manabu Hayashi (HokkaidoObihiro Kohsei General Hospital), Takayuki Matsuki (Steel MemorialMuroran Hospital), Yoshihiro Mori (Saiseikai Otaru Hospital),Katsuhiro Higashiura (Nemuro City Hospital)
Event Assessment Committee:
Tetsu Yamaguchi (Toranomon Hospital), Satoshi Ogawa (InternationalUniversity of Health and Welfare), Kazuhisa Kodama (AmagasakiCentral Hospital)
SPEED Investigators (non-committee members):
Munenori Furugen, Row Ishimoto, Norie Saito, Masatada Fukuoka,Koh Hamabe, Hideyuki Murakami, Motoya Nakagawa, KuniyasuKikuiri, Masahiro Nishihara, Satoshi Sato, Tetsuya Noto, AkihitoTsuchida, Katsuhisa Ishii, Michihiro Iwata, Taketoshi Komakine,Katsuo Suzuki, Yasuhiro Nakamura, Yukinaga Nozawa, HironoriKobayashi, Nobuhiko Togashi, Tetsuro Shoji, Toshiaki Ando, KazuakiYamauchi, Toshiaki Kijima, Niro Sawai, Kimio Nishizato, HitomiYamamoto, Tomoaki Nakata, Takashi Koyanagi, Hiroyuki Hotta,Michifumi Kyuma, Tohru Ohtomo, Toshiyuki Tobisawa, YasuyukiShinshi, Shieri Miyazaki, Yoshito Ohnuma, Tohru Hasegawa, AkifumiTakada, Yoshiaki Terashima, Takuji Yoshioka, Tomoaki Matsumoto,Toshio Tsubokura, Yoshitoki Takagawa, Daisuke Yoshida, KenichiSakamoto, Yuichi Nakamura, Tomoya Koizumi, Makoto Hagiwara,Kazuyuki Urabe, Shigeru Marusaki, Shigeo Yoshida, Naofumi Kaneko,Nobuyuki Ura, Haruki Sasaki, Takashi Ise, Takahiro Nishitani,Mitsuhiro Nishimura, Mitsuhiro Togashi.
