Khởi trị kết hợp Linagliptin với Metformin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán có tăng đường huyết trầm trọng

TÓM TẮT:

Việc quyết định chọn lựa điều trị thích hợp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán có tăng đường huyết trầm trọng ( HbA1C>10% hoặc đường huyết đói > 250md/dL) là một thách thức lớn đối với các Bác sĩ tuyến cơ sở.

Thomas Haak

Tổng hợp: TS Lê Kim Tuyến

Khiếm khuyết nặng trong tiết insulin làm các bệnh nhân này khó đạt đường huyết mục tiêu với đơn trị liệu bằng metformin. Ngoài ra, tăng đường huyết không được kiểm soát có liên quan đến tăng nguy cơ các biến chứng cấp sớm, như hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, và các biến chứng muộn như tổn thương các mạch máu lớn và nhỏ. Do vậy, những bệnh nhân tăng đường huyết trầm trọng đòi hỏi phải điều trị tích cực, nhanh chóng, nhằm tái lập kiểm soát đường huyết. Các hướng dẫn hiện nay cho thấy việc hoặc khởi trị bằng insulin hoặc khởi trị kết hợp giữa metformin với thuốc không phải insulin là điều trị chọn lựa đối với các bệnh nhân thách thức điều trị. Bài tổng quan nhỏ này khảo sát các bằng chứng lâm sàng ủng hộ 2 lựa chọn điều trị trên, với tham khảo cụ thể những kết quả của nghiên cứu điều trị giai đoạn 3 có khởi trị kết hợp metformin với ức chế men dipeptidyl peptidase-4 (DPP4), linagliptin. Điều trị insulin tích cực có thể giữ đường huyết ổn định và cải thiện chức năng tế bào beta ở những bệnh nhân mới chẩn đoán. Tuy nhiên, việc sử dụng insulin có liên quan đến tăng nguy cơ tác dụng phụ, chẳng hạn như hạ đường huyết và tăng cân. Những tác dụng phụ nặng tiềm ẩn này gây ra mối quan ngại ở cả bệnh nhân lẫn thầy thuốc, và là rào cản chính trong khởi trị và duy trì tuân thủ điều trị bằng insulin. Trong nghiên cứu giai đoạn 3, điều trị nhãn-mở (open label) các bệnh nhân có tăng đường huyết trầm trọng (HbA1c  > 11.0%) bằng linagliptin kết hợp metformin làm thay đổi HbA1c trung bình là -3.7% +  1.7%. Việc kết hợp điều trị này thường dung nạp tốt với đa số tác dụng phụ mức độ nhẹ và vừa; hạ đường huyết không triệu chứng được báo cáo chỉ 1/66 (1.5%) bệnh nhân. Những phát hiện này cung cấp bằng chứng ủng hộ kết hợp linagliptin với metformin là một điều trị hiệu quả và dung nạp tốt thay thế insulin cho những bệnh nhân ĐTĐ mới mắc có tăng đường huyết trầm trọng.

Từ khoá: Ức chế men Dipeptidyl peptidase-4; khởi trị kết hợp; khởi trị insulin; Linagliptin; Metformin; tăng đường huyết trầm trọng; Đái tháo đường type 2

GIỚI THIỆU

Đái tháo đường type 2 (ĐTĐ 2) là một rối loạn không đồng nhất của cân bằng đường huyết nội mô, đặc trưng bởi một loạt khiếm khuyết sinh lý bệnh bao trùm nhiều hệ thống cơ quan [1]. Sinh lý bệnh chính của ĐTĐ 2 bao gồm giảm tiết insulin của tế bào beta tuyến tuỵ; đề kháng insulin của cơ, gan và mô mỡ; tăng tiết glucagon của tế bào alpha tuyến tuỵ, làm tân sinh đường ở gan; và làm giảm nhạy cảm của tế bào beta tuyến tuỵ với hoc môn incretin, glucagon-like peptide (GLP)-1 và glucose-dependent insulinotropic polypeptide [1]. Tình trạng tăng đường huyết đói (FPG) và đường huyết sau ăn (PPG) là triệu chứng của suy giảm tiến triển chức năng tế bào beta làm xác định diễn tiến tự nhiên của bệnh ĐTĐ 2. Gần đây, việc điều trị lâm sàng của ĐTĐ 2 phát triển ngày càng nhanh chóng với sự ra đời nhiều loại thuốc hạ đường huyết mới [2-4]. Khó khăn trong việc tìm ra chiến lược điều trị tối ưu cho mỗi cá thể được phản ánh qua nhiều hướng dẫn và phác đồ điều trị được xuất bản bởi Hiệp hội ĐTĐ Hoa kỳ/ Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (ADA/EASD), Hiệp hội các nhà nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ/ trường môn nội tiết Hoa Kỳ (AACE/ACE), và các tổ chức khác trong giai đoạn này [5-10]. Tuy nhiên, chưa có nhiều hướng dẫn viết về vấn đề cụ thể liên quan đến bệnh nhân ĐTĐ 2 mới chẩn đoán có tăng đường huyết trầm trọng (HbA1c >10.0% hoặc FPG > 250mg/dL [7]). Trong bài tổng quan nhỏ này, việc khởi trị insulin được so sánh với khởi trị kết hợp giữa metformin với ức chế DPP4, linagliptin, trong điều trị nhóm bệnh nhân thách thức điều trị này. Linagliptin được xem là thuốc đặc biệt nhất trong nhóm ức chế DPP4 do nó được thải trừ chủ yếu qua hệ gan-ruột, được ghi nhận trong 1 phát biểu gần đây của ADA/EASD [10], do đó không cần chỉnh liều ở mọi bệnh nhân ĐTĐ, thậm chí ở những bệnh nhân có suy gan hoặc suy thận. Việc sử dụng Linagliptin đã được đánh giá gần đây [11].

PHƯƠNG PHÁP

Tiến hành tìm kiếm y văn không hệ thống trên Pubmed để phát hiện các bài báo nghiên cứu lâm sàng phù hợp đã được bình duyệt, xuất bản từ 1980 đến 5/2012 liên quan đến khởi trị tăng đường huyết trầm trọng ở bệnh nhân ĐTĐ 2 mới được chẩn đoán. Các thuật ngữ tìm kiếm bao gồm “type 2 diabetes”, “type 2 diabetic”, “insulin”, “insulin therapy”, “insulin treatment”, và “newly diagnosed” (trong phần tiêu đề và/hoặc tóm tắt). Tìm kiếm khởi đầu có khoảng 150 trích dẫn. Loại trừ các nghiên cứu trường hợp và đánh giá của ban biên tập. Các bản thảo chính, hướng dẫn thực hành lâm sàng, và bài báo tổng quan được xem xét, và tiến hành đánh giá phù hợp lâm sàng của chúng. Các tài liệu tham khảo quan trọng báo cáo khởi trị kết hợp metformin với thuốc không insulin khác cũng được thu thập.

TỔNG QUAN CÁC CHIẾN LƯỢC HIỆN NAY VỀ ĐIỀU TRỊ TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT TRẦM TRỌNG Ở BỆNH NHÂN ĐTĐ 2 MỚI ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN

Metformin (vì lịch sử lâu đời của nó về hiệu quả và an toàn) được chấp nhận rộng rãi như là loại thuốc lựa chọn đầu tay ở bệnh nhân ĐTĐ 2, mà can thiệp thay đổi lối sống một mình không duy trì kiểm soát đường huyết [8, 10]. Tuy nhiên, bệnh nhân ĐTĐ 2 mới chẩn đoán với tăng đường huyết trầm trọng là một thách thức lớn đối với các Bác sĩ tuyến cơ sở. Những bệnh nhân này có khiếm khuyết nặng trong bài tiết insulin và/ hoặc tác dụng insulin [12], mà có vẻ không thể kiểm soát đường huyết mục tiêu bằng metformin đơn trị liệu [8]. Tăng đường huyết trầm trọng làm bệnh nhân tăng nguy cơ các biến chứng cấp tính sớm, như nhiễm toan ceton và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu [13]. Ngoài ra, tác động có hại lâu dài của tăng đường huyết trầm trọng bao gồm tiến triển của biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh lý võng mạc, bệnh thận, bệnh thần kinh) và các biến chứng tim mạch [14-17]. Do đó, những bệnh nhân này cần phải điều trị tích cực và kịp thời để tái lập kiểm soát đường huyết. Theo khuyến cáo ADA/EASD cập nhật 2012 về điều trị tăng đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ 2 [10], khởi trị bằng insulin được khuyến cáo mạnh đối với bệnh nhân tăng đường huyết trầm trọng có triệu chứng đái tháo đường (tiểu nhiều và uống nhiều). Tuy nhiên, khi tăng đường huyết đã được kiểm soát, chúng ta có thể giảm dần liều insulin và cuối cùng chuyển sang thuốc hạ đường huyết đường uống (OADs). Đối với bệnh nhân không có triệu chứng, lựa chọn điều trị đề nghị là một trong hai điều trị hoặc bằng khởi trị insulin hoặc khởi trị phối hợp metformin với một loại thuốc không insulin khác. Theo đồng thuận AACE/ACE phác đồ điều trị [8] khuyến cáo sử dụng insulin đối với bệnh nhân có triệu chứng, và khởi trị kết hợp trên cơ sở metformin đối với bệnh nhân không triệu chứng có HbA1c rất cao (HbA1c >9.0%). Vấn đề thuốc hạ đường huyết nào là tối ưu khi kết hợp với metformin được trả lời trong khuyến cáo AACE/ACE ủng hộ điều trị dựa trên incretin (kháng GLP-1 hoặc ức chế DPP-4), cho thấy rằng metformin kết hợp thuốc kháng DPP-4 có “chứng minh lợi ích thiết thực đối với bệnh nhân chưa dùng thuốc có HbA1c trong khoảng này” [8].

KHỞI TRỊ INSULIN

Cách điều trị chính thay thế điều trị phối hợp ở bệnh nhân đái tháo đường mới chẩn đoán có tăng đường huyết trầm trọng là điều trị bằng insulin. Một vài nghiên cứu cho thấy rằng tăng đường huyết trầm trọng ở bệnh nhân ĐTĐ 2 mới chẩn đoán, một liệu trình ngắn hạn insulin tích cực bằng tiêm dưới da insulin liên tục hoặc tiêm nhiều lần trong ngày có thể bình ổn đường huyết và cải thiện chức năng tế bào beta [18-23]. Những phát hiện này đã gây ra một cuộc tranh luận sôi nổi vào giá trị liên quan và thực hành lâm sàng của khởi trị bằng insulin so với khởi trị kết hợp (bảng 1) [24-27]. Mặc dù insulin là thuốc hạ đường huyết hiệu quả nhất hiện nay và luôn sẵn có đối với bệnh nhân ĐTĐ 2 [7], mối quan ngại tác dụng phụ trầm trọng tiềm ẩn là rào cản chính trong việc khởi trị và tuân thủ điều trị bằng insulin [28,29]. Điều này được thấy rõ trong nghiên cứu UKPDS, trong đó 27% bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm insulin đã từ chối điều trị [30,31]. Thái độ tiêu cực của bệnh nhân với tiêm insulin bắt nguồn từ nhiều mối quan ngại, bao gồm sợ kim tiêm, và nhận thức nguy cơ tăng cân và hạ đường huyết được ghi nhận trong các tài liệu đã được công bố [29, 32]. Ví dụ, nhóm nghiên cứu hạ đường huyết Anh báo cáo khởi trị insulin tích cực liên quan với tăng 8.7kg trong vòng 1 năm [33]. Trong nghiên cứu UKPDS, tổng số hạ đường huyết và hạ đường huyết trầm trọng xảy ra tương ứng 35.0% và 2.5% bệnh nhân điều trị bằng insulin [30]. Ngoài mối quan ngại của bệnh nhân, nhiều thầy thuốc tuyến cơ sở cũng không muốn khởi trị bằng insulin [28]. Các mối quan ngại của thầy thuốc bao gồm mất rất nhiều thời gian để chăm sóc hiệu quả những bệnh nhân dùng insulin, và khả năng của những bệnh nhân mới được chẩn đoán thực hiện các thủ tục phức tạp cần thiết trong việc tự chỉnh liều insulin [24, 34].

Bảng 1: so sánh các đặc điểm của khởi trị bằng insulin với khởi trị linagliptin kết hợp metformin [24-27]

KHỞI TRỊ KẾT HỢP METFORMIN VỚI LINAGLIPTIN

Hướng dẫn của ADA/EASD và AACE/ACE chỉ ra rằng việc khởi trị kết hợp metformin với một thuốc khác không insulin là một lựa chọn điều trị đúng đắn và phù hợp trong chăm sóc tăng đường huyết trầm trọng ở bệnh nhân ĐTĐ mới được chẩn đoán. Việc kết hợp với sulfonylurea là một lựa chọn có thể giúp cải thiện kiểm soát đường huyết, mặc dù các tác dụng phụ liên quan về mặt lâm sàng, chẳng hạn như hạ đường huyết và tăng cân, cũng như tăng nguy cơ của bệnh tim mạch cũng có thể xảy ra [35, 36]. Đáng chú ý, ở những bệnh nhân ĐTĐ 2 chưa được kiểm soát đầy đủ bởi metformin (HbA1c 6.5-10%), một nghiên cứu gần 2 năm cho thấy khi điều trị thuốc thứ 2, việc bổ sung linagliptin 5mg mỗi ngày là tương tự với sử dụng sulfonylurea, glimepiride, trong giảm nồng độ HbA1c [37]. Quan trọng hơn, khi so với glimepiride, sự kết hợp điều trị với Linagliptin có liên quan với một tỷ lệ hạ đường huyết và biến cố tim mạch nặng ít hơn, cũng như không tăng cân [37]. Các tiện ích của việc khởi trị kết hợp metformin với linagliptin trong tăng đường huyết trầm trọng đã được củng cố gần đây qua những phát hiện của một nghiên cứu giai đoạn 3 [38]. Tóm lại, bệnh nhân ĐTĐ 2 mới được chẩn đoán có HbA1c > 11% hoặc lúc tầm soát hoặc ở lúc bắt đầu dùng giả dược của giai đoạn nhận bệnh mà không đủ tiêu chuẩn điều trị ngẫu nhiên và được dùng linagliptin nhãn mở 2.5mg kết hợp với metformin 1000mg hai lần một ngày (b.i.d) trong 24 tuần (hình 1). Tổng cộng có 66 bệnh nhân vào nhánh nhãn mở của nghiên cứu, trong đó 56 bệnh nhân (84.8%) hoàn tất kế hoạch thời gian điều trị 24 tuần và 10 bệnh nhân (15.2%) ngưng thuốc thử nghiệm sớm. Các đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học ban đầu của nhóm bệnh nhân nhãn mở được tóm tắt ở bảng 2 [38]. Tuổi trung bình, chỉ số khối cơ thể, và HbA1c của dân số nhóm nhãn mở lúc ban đầu tương ứng là 53.5 tuổi, 28.8 kg/m2, và 11.8%. Nhìn chung , 31 (47.0%) bệnh nhân nhãn mở đã được điều trị với 1 thuốc hạ đường huyết uống, với metformin (n=20; 30.3%) và sulfonylurea (n=11; 16.7%) là 2 thuốc hạ đường huyết uống hay được kê toa nhất; 35 (53.0%) bệnh nhân chưa từng điều trị. Thay đổi HbA1c và FPG chưa được hiệu chỉnh theo thời gian được thể hiện tương ứng trên biểu đồ 2a và 2b. Sau 24 tuần điều trị nhãn mở, linagliptin phối hợp metformin 1000mg hai lần một ngày làm giảm HbA1c trung bình -3.7 + 1.7% (hình 3). Việc giảm đáng kể FPG khoảng -73,6 ± 70,9 mg / dL cũng được ghi nhận (Hình. 3). Tầm quan trọng của việc giảm đường huyết đói ở bệnh nhân tăng đường huyết trầm trọng được trình bày qua các phân tích cho thấy sự đóng góp của đường huyết đói với tăng đường huyết tổng thể so với đường huyết sau ăn xấp xỉ 70:30 ở những bệnh nhân kiểm soát đường huyết kém [39].

Bảng 2 Các đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học ban đầu ở nhóm bệnh nhân nhãn mở [38]

Modified from Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diab ObesMetab. 2012;14:565-74.

BMI chỉ số khối cơ thể, FPG đường huyết đói, HbA1c glycated hemoglobin, OADs thuốc điều trị tiểu đường uống

^aNhững bệnh nhân này bị đưa sai vào nhóm nhãn mở do dữ liệu ngẫu nhiên bị lỗi

Hình 1: Thiết kế nghiên cứu và phân bố bệnh nhân trong nghiên cứu Haak và cs [38]. OAD: thuốc trị đái tháo đường đường uống.

Cần thận trọng khi so sánh các kết quả trong nghiên cứu nhỏ, không đối chứng giả được. Tuy nhiên, trong 1 nghiên cứu dưới nhóm nhãn mở (n=117) của khởi trị kết hợp metformin với sitagliptin, HbA1c giảm được -2.9% ở bệnh nhân có HbA1c trung bình ban đầu 11.2% [40]. Một nghiên cứu nhãn mở khác (n=190) của khởi trị kết hợp metformin với rosiglitazone, ở nhóm bệnh nhân có HbA1c trung bình ban đầu 11.8%, kết quả làm giảm HbA1c -4% [41]. Trong nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng giả dược của khởi trị kết hợp metformin với sitagliptin hoặc saxagliptin, giảm HbA1c được ghi nhận trong phân nhóm bệnh nhân tăng đường huyết trầm trọng (HbA1c > 9%) từ -2.5% đến -3.3% [42-46]. Như vậy, cần cân nhắc đến mối liên hệ giữa HbA1c càng cao lúc ban đầu với mức độ giảm HbA1c càng nhiều [47], hiệu quả trong nghiên cứu nhãn mở bởi Haak và cs [38] cũng tương tự như trong các nghiên cứu mù đôi, có kiểm chứng với giả dược.

Trong nghiên cứu Haak và cs [38], điều trị nhãn mở kết hợp linagliptin với metformin thường dung nạp tốt (bảng 3). Tác dụng phụ nhẹ được ghi nhận ở 20 bệnh nhân (30.3%) và trung bình ở 13 bệnh nhân (19.7%); chỉ 2 bệnh nhân (3%) ghi nhận bị tác dụng phụ nặng. Theo định nghĩa của các nhà nghiên cứu thì hạ đường huyết không triệu chứng chỉ ghi nhận được ở 1 bệnh nhân (1.5%). Trọng lượng cơ thể không được đánh giá trong nhóm nhãn mở. Những phát hiện này phù hợp với nhánh ngẫu nhiên của nghiên cứu [38], cũng như các nghiên cứu trước, trong đó linagliptin được sử dụng như là điều trị thêm vào metformin [37, 48, 49]. Ví dụ, trong nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược ở bệnh nhân ĐTĐ 2 (HbA1c ban đầu 8.1%) chưa được kiểm soát tốt bằng đơn trị metformin, điều trị thêm vào với

linagliptin là an toàn và dung nạp tốt, với hầu hết các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ hoặc vừa (chỉ 2% là ở mức độ nặng) [48]. Những phát hiện này cũng ủng hộ cho kết quả từ các nghiên cứu khác về linagliptin [50-52].

KẾT LUẬN

Đối với bệnh nhân ĐTĐ 2 mới chẩn đoán có tăng đường huyết trầm trọng, việc khởi trị kết hợp linagliptin với metformin là tiện lợi an toàn và khả năng dung nạp tốt, hoàn toàn tương phản với nhiều vấn đề liên quan đến khởi trị bằng insulin. Xét về nguy cơ hạ đường huyết, chỉ 1/66 (1.5%) bệnh nhân trong nhóm nhãn mở ghi nhận biến cố hạ đường huyết mức độ nhẹ trong khi nó cải thiện đáng kể trong kiểm soát đường huyết (-3.7% HbA1c) khi kết hợp linagliptin với metformin [38]. Kết quả nghiên cứu nhãn mở cung cấp bằng chứng ủng hộ khởi trị kết hợp linagliptin với metformin như một điều trị thay thế có hiệu quả và dung nạp tốt như insulin ở bệnh nhân mới bị ĐTĐ 2 có tăng đường huyết trầm trọng.