Phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ cao tuổi

NGUY CƠ ĐỘT QUỊ Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ CAO TUỔI

Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy tần suất rung nhĩ tăng theo tuổi, khoảng 5% người trên 65 tuổi và 10% người trên 80 tuổi có rung nhĩ.^1,2

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Ở những người tuổi từ 40 trở lên nguy cơ cả đời bị mắc rung nhĩ là 25%.³ Rung nhĩ là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của đột quị, sự hiện diện rung nhĩ làm tăng gấp 5 lần xác suất bị đột quị.⁴ Bên cạnh đó, bản thân tuổi cũng là một yếu tố nguy cơ của đột quị, với xác suất bị đột quị trong phần đời còn lại tăng dần theo tuổi, từ 5,9% ở tuổi 55-59 đến 22,3% ở tuổi 80-84 ở nam giới, và từ 3,0% đến 23,9% trong khoảng tuổi này ở nữ giới.⁵ Như vậy, sự kết hợp tuổi cao với rung nhĩ khiến nguy cơ đột quị trở nên rất cao.

  Một phân tích gộp số liệu của 12 thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân rung nhĩ do van Walraven và cộng sự thực hiện cho thấy tuổi cao là yếu tố nguy cơ độc lập (hiệu chỉnh theo giới, tiền sử bệnh mạch máu não, đái tháo đường, tăng huyết áp và suy tim) của đột quị dạng thiếu máu cục bộ: tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh là 1,45 (KTC 95% 1,26 đến 1,66) ứng với mỗi thập niên tuổi.⁶

  Vì tuổi cao là yếu tố nguy cơ độc lập của đột quị, tuổi luôn được xem là một thành phần chính trong các thang điểm phân tầng nguy cơ đột quị ở người rung nhĩ không do bệnh van tim. Hiện nay thang điểm phân tầng nguy cơ đột quị ở người rung nhĩ không do bệnh van tim được dùng rộng rãi nhất trong lâm sàng là thang điểm CHA₂DS₂-VASc. Trong thang điểm này có 2 yếu tố nguy cơ chính (major risk factor) là A₂ và S₂. A₂ (Age ≥ 75) là tuổi từ 75 trở lên và S₂ (Stroke / TIA / Systemic embolism) là tiền sử  đột quị, cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Sự hiện diện của mỗi yếu tố nguy cơ chính được tính 2 điểm. Có 6 yếu tố nguy cơ quan trọng về mặt lâm sàng (clinically relevant risk factor) là: C (Congestive heart failure / LV systolic dysfunction – suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái ≤ 40%), H (Hypertension – tăng huyết áp), D (Diabetes – đái tháo đường), V (Vascular disease – bệnh mạch máu, gồm tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại vi hoặc sự hiện diện mảng xơ vữa phức tạp trong động mạch chủ), A (Age – tuổi từ 65 đến 74) và Sc (Sex category – giới nữ). Sự hiện diện của mỗi yếu tố nguy cơ quan trọng về mặt lâm sàng được tính 1 điểm. Bảng 1 tóm tắt cách tính điểm theo thang điểm CHA₂DS₂-VASc. Tổng số điểm tối đa theo thang điểm này là 9. Điểm càng cao nguy cơ đột quị càng cao: Nguy cơ này là 0 nếu điểm bằng 0 và lên đến hơn 15%/năm nếu điểm bằng 9.

Bảng 1: Cách tính điểm theo thang điểm CHA₂DS₂-VASc.

LỢI ÍCH VÀ CÁC TRỞ NGẠI CỦA ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN RUNG NHĨ CAO TUỔI

  Hiện nay y giới đã đồng thuận là bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ cao bị đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống cần được điều trị dài hạn bằng thuốc chống đông uống. So với placebo. thuốc kháng vitamin K giảm 62% (KTC 95% 48% đến 72%) nguy cơ đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ.⁷ Mặt trái của chiếc mề đay là chảy máu liên quan với thuốc chống đông, trong đó đáng sợ nhất là chảy máu nội sọ (bao gồm chảy máu dưới màng cứng, chảy máu dưới màng nhện và chảy máu trong nhu mô não). Tuổi cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của chảy máu. Theo kết quả phân tích gộp của van Walraven và cộng sự, tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh chảy máu nặng là 1,61 (KTC 95% 1,47 đến 1,77) ứng với mỗi thập niên tuổi.⁶  Ở người từ 85 tuổi trở lên, nguy cơ chảy máu nội sọ tăng hơn 2,5 lần.⁸ Vì tuổi cao là yếu tố nguy cơ độc lập của chảy máu, tuổi luôn được xem là một thành phần chính trong các thang điểm phân tầng nguy cơ chảy máu ở người được điều trị bằng thuốc chống đông uống.

  Hiện nay thang điểm phân tầng nguy cơ chảy máu ở người đang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K được dùng rộng rãi nhất trong lâm sàng là thang điểm HAS-BLED (xem bảng 2). Trong thang điểm này, tuổi cao trên 65 được tính 1 điểm. Điểm HAS-BLED ≥ 3 tương ứng với nguy cơ chảy máu cao.

Bảng 2: Cách tính điểm theo thang điểm HAS-BLED.

Ghi chú:Bất thường chức năng thận là thận nhân tạo định kỳ, ghép thận hoặc creatinin huyết thanh ≥ 200 mmol/l; Bất thường chức năng gan là bệnh gan mạn như xơ gan hoặc bất thường sinh hóa rõ rệt, ví dụ bilirubin > 2 giới hạn trên kèm AST, ALT, alkaline phosphatase > 3 giới hạn trên; INR dao động là INR không ổn định hoặc tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu < 60%; Thuốc tăng nguy cơ chảy máu gồm thuốc chống tiểu cầu và kháng viêm không steroid.

  Thật ra, không phải chỉ có thuốc chống đông mới khó dùng cho bệnh nhân cao tuổi. Khi dùng bất cứ thuốc nào cho người cao tuổi, bác sĩ điều trị cũng phải tính đến hàng loạt thay đổi trong cơ thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc (xem bảng 3).⁹ Những thay đổi liên quan với sự lão hóa có thể xảy ra ở nhiều khâu khác nhau: hấp thu thuốc, phân bố thuốc, chuyển hóa thuốc và loại thải thuốc.

Bảng 3: Những thay đổi trong cơ thể người cao tuổi ảnh hưởng đến dược động học của thuốc.⁹

  Xuất phát từ tâm lý e ngại biến chứng chảy máu, một số bác sĩ không kê toa thuốc chống đông uống và một số khác dùng aspirin thay cho thuốc chống đông uống. Thật ra quan niệm cho rằng ở người cao tuổi aspirin an toàn hơn thuốc chống đông uống là cực kỳ sai lầm. Trong nghiên cứu BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) so sánh warfarin với aspirin 75 mg/ngày trên 973 người rung nhĩ tuổi từ 75 trở lên, tỉ lệ bị phối hợp các biến cố đột quị, chảy máu nội sọ và thuyên tắc mạch hệ thống ở nhóm warfarin thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm aspirin: 1,8%/năm so với 3,8%/năm (HR 0,48; KTC 95% 0,28 đến 0,90; P = 0,003).¹⁰ Tỉ lệ chảy máu nặng của nhóm warfarin cũng thấp hơn so với nhóm aspirin, tuy là sự khác biệt không đạt mức có ý nghĩa thống kê: 1,9%/năm so với 2,2%/năm (HR 0,96; KTC 95% 0,53 đến 1,75). Trong một nghiên cứu khác mang tên WASPO (Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogenarians with atrial fibrillation), 75 bệnh nhân rung nhĩ thường trực tuổi trong khoảng 80-90 được phân ngẫu nhiên cho dùng warfarin (INR 2-3) hoặc aspirin 300 mg/ngày và theo dõi 1 năm.¹¹ Kết quả WASPO cho thấy tỉ lệ biến cố ngoại ý đáng kể của nhóm warfarin thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm aspirin: 6% so với 33% (p = 0,002). Có 3 bệnh nhân chết trong quá trình theo dõi (1 bệnh nhân trong nhóm warfarin và 2 bệnh nhân trong nhóm aspirin).

  Một cách để xem xét đồng thời vừa lợi ích ngừa đột quị bởi warfarin vừa nguy cơ chảy máu do warfarin gây ra là tính lợi ích lâm sàng “ròng” (net clinical benefit) của thuốc. Singer và cộng sự đã thực hiện điều này trên đoàn hệ ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) là một đoàn hệ gồm 13.559 người lớn được chẩn đoán rung nhĩ không do bệnh van tim trong chương trình bảo hiểm y tế Kaiser Permanente vùng Bắc California.¹² Thời gian theo dõi trung vị là 6 năm (tổng số bệnh nhân-năm theo dõi là 66.000). Lợi ích lâm sàng “ròng” của warfarin được định nghĩa là mức giảm tần suất thuyên tắc huyết khối nhờ dùng warfarin trừ cho mức tăng tần suất chảy máu nội sọ do dùng warfarin nhân với một chỉ số 1,5 (vì chảy máu nội sọ được cho là có tầm quan trọng lâm sàng cao hơn thuyên tắc huyết khối). Công thức tính cụ thể như sau: Lợi ích lâm sàng “ròng” = (Tần suất thuyên tắc huyết khối ở người không dùng warfarin – tần suất thuyên tắc huyết khối ở người có dùng warfarin) – 1,5 x (Tần suất chảy máu nội sọ ở người có dùng warfarin – tần suất chảy máu nội sọ ở người không dùng warfarin). Kết quả tính toán cho thấy lợi ích lâm sàng “ròng” của warfarin trong cả đoàn hệ là 0,68% mỗi năm (KTC 95% 0,34% đến 0,87%). Lợi ích lâm sàng “ròng” đặc biệt lớn ở người đã từng bị đột quị dạng thiếu máu cục bộ (2,48% mỗi năm [KTC 95% 0,75% đến 4,22%]) và người tuổi từ 85 trở lên (2,34% mỗi năm [KTC 95% 1,29% đến 3,30%]). Phân tích của nhóm tác giả này chứng tỏ ở bệnh nhân rung nhĩ cao tuổi, cán cân tương quan lợi ích-nguy cơ của warfarin vẫn nghiêng hẳn về phía lợi ích.

THUỐC CHỐNG ĐÔNG UỐNG MỚI

  Hiện nay y giới đã có trong tay nhiều thuốc chống đông uống mới: thuốc ức chế trực tiếp thrombin (dabigatran) và thuốc ức chế trực tiếp Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Dabigatran là thuốc chống đông uống mới được công nhận sớm nhất trong chỉ định phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

  Cơ sở để các cơ quan quản lý dược phẩm chấp thuận cho dùng dabigatran trong chỉ định nói trên là kết quả của nghiên cứu RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy)¹³. RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim kèm ít nhất một tình trạng sau: tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, phân suất tống máu thất trái dưới 40%, có triệu chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA trong vòng 6 tháng trước, và tuổi ít nhất là 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạch vành. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 3 nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là chảy máu nặng. Kết quả RE-LY cho thấy tần suất đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống là 1,69%/năm ở nhóm warfarin, 1,53%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,91; KTC 95% 0,74 đến 1,11) và 1,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,66; KTC 95% 0,53 đến 0,82; P < 0,001). Tần suất chảy máu nặng là 3,36%/năm ở nhóm warfarin, 2,71%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,003 so với warfarin) và 3,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (p = 0,31 so với warfarin). Có thể tóm tắt kết quả RE-LY như sau: (1) Dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương warfarin trong việc phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống và ít gây chảy máu nặng hơn; (2) Dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu quả cao hơn warfarin trong việc phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống và gây chảy máu nặng tương đương warfarin (tuy nhiên ít gây chảy máu nội sọ hơn).

  Nhóm tác giả RE-LY phân tích tiếp số liệu của nghiên cứu này để tìm hiểu lợi ích lâm sàng “ròng” của dabigatran so với warfarin ở những lứa tuổi khác nhau. Kết quả phân tích cho thấy: (1) Bệnh nhân ≥ 75 tuổi có nguy cơ đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống lẫn nguy cơ chảy máu nội sọ cao hơn so với bệnh nhân < 75 tuổi; (2) Dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu quả ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống tương đương warfarin ở mọi lứa tuổi; (3) Dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu quả ngừa đột quị/thuyên tắc hệ thống cao hơn có ý nghĩa so với warfarin ở mọi lứa tuổi; (4) Cả 2 liều dabigatran đều giảm có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nội sọ so với warfarin ở mọi lứa tuổi (xem bảng 4).¹⁴

Bảng 4: Nguy cơ đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống và chảy máu nội sọ theo lứa tuổi trong nghiên cứu RE-LY.¹⁴

Ghi chú: RR = nguy cơ tương đối (trong dấu ngoặc đơn sau nguy cơ tương đối là khoảng tin cậy 95%); ĐQ/TTMHT = đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống.

  Với rivaroxaban, nhóm tác giả của nghiên cứu ROCKET-AF cũng đã làm một phân tích đánh giá lợi ích và nguy cơ của thuốc này đối với bệnh nhân rung nhĩ thuộc những lứa tuổi khác nhau. Kết quả phân tích cho thấy: (1) Rivaroxaban có hiệu quả ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống tương đương warfarin ở mọi lứa tuổi; (2) Ở bệnh nhân < 75 tuổi rivaroxaban giảm có ý nghĩa chảy máu não so với warfarin (nguy cơ tương đối 0,54; KTC 95% 0,33 đến 0,89); (3) Ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi rivaroxaban giảm không có ý nghĩa nguy cơ chảy máu não so với warfarin (nguy cơ tương đối 0,80; KTC 95% 0,50 đến 1,28).¹⁵

KẾT LUẬN

  Ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, tuổi cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của đột quị, đồng thời cũng là yếu tố nguy cơ độc lập của chảy máu liên quan với điều trị chống đông. Trong thực hành, quyết định điều trị chống đông cho bệnh nhân rung nhĩ  tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể. Tuy nhiên có một điều quan trọng cần ghi nhớ là tuổi cao không được xem là một trở ngại tuyệt đối vì điều trị chống đông có lợi ích lâm sàng “ròng” rất lớn ở bệnh nhân rung nhĩ cao tuổi. Với sự xuất hiện của các thuốc chống đông uống mới, đặc biệt là dabigatran, y giới đã có trong tay giải pháp phòng ngừa đột quị tối ưu cho người bệnh rung nhĩ cao tuổi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001;285:2370-2375.

2)      Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006;114:119-125.

3)      Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart study. Circulation 2004;110:1042-1046.

4)      Feinberg EWM, Blackshear JL, Laupacis A, et al. The prevalence of atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med 1995;155:469-473.

5)      Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham study. Stroke 1991;22:983-988.

6)      van Walraven C, Hart RG, Connolly S, et al. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation: the Atrial Fibrillation Investigators. Stroke 2009;40:1410-1416.

7)      Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.

8)      Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Arch Intern Med 2004;141:745-752.

9)      Capodanno D, Angiolilo DJ. Antithrombotic therapy in the elderly. J Am Coll Cardiol 2010;56:1683-1692.

10)  Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493-503.

11)  Rash A, Downes T, Portner R, et al. A randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation (WASPO). Age and Ageing 2007;36:151-156.

12)  Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009;151:297-305.

13)  Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

14)  Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation. An analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123:2363-2372.

15)  Halperin JL, Wojdyla D, Piccini JP, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the ROCKET-AF trial. Stroke 2012;43:A148.