Một bước tiến trong cải thiện việc phân tầng nguy cơ Mục tiêu không chỉ là LDL- Cholesterol

Vào năm 1959, trong bài báo đầu tiên của loạt bài rất quan trọng về nghiên cứu Framingham, Thomas Dawber xác định những yếu tố mà ông gọi là “yếu tố nguy cơ” của bệnh tim mạch, đó là tăng huyết áp, tăng cholesterol và hút thuốc (2).  Từ ý tưởng ban đầu này, trong gần 30 năm cholesterol toàn phần đã là yếu tố chính để đánh giá nguy cơ tim mạch. Cho đến năm 1988, tổ chức National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel (ATP) đề nghị sử dụng lipoprotein cholesterol trọng lượng phân tử thấp (LDL-C) là yếu tố chủ yếu để chỉ định và cũng là mục tiêu của điều trị rối loạn lipid máu. Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã khẳng định tầm quan trọng của LDL-C trong việc phân tầng nguy cơ và can thiệp điều trị, và statin trở thành loại thuốc đặc trị được kê toa nhiều nhất tại Hoa Kỳ (4,5). Mặc dù điều trị giảm LDL-C với statin là một thành tựu rất lớn trong điều trị bệnh động mạch vành, nguy cơ tồn lưu bị biến cố động mạch vành ở những bệnh nhân sử dụng statin vẫn còn đáng kể, thậm chí khi họ đã đạt mục tiêu LDL-C < 70 mg/dl. Thực trạng này làm nảy sinh nghi vấn về giá trị của LDL-C trong việc dự báo nguy cơ của bệnh động mạch vành, từ đó phát sinh

nhu cầu tập trung vào vai trò của những dấu ấn lipid khác trong đánh giá nguy cơ và can thiệp điều trị rối loạn lipid máu (6,7).

Trong nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22), một nghiên cứu về statin với trọng tâm so sánh các mục tiêu điều trị hạ LDL cholesterol sau nhồi máu cơ tim cấp, nguy cơ biến cố bệnh động mạch vành sẽ thấp hơn nếu triglyceride < 150 mg/dl, điều này gợi ý rằng có lẽ non-HDL-C (=LDL cholesterol + VLDL cholesterol) là mục tiêu quan trọng hơn LDL-C trong điều trị can thiệp nguy cơ.

Bệnh nhân với đái tháo đường và/hoặc hội chứng chuyển hóa là những người có nhiều nguy cơ tồn dư nhất. Đây là những tình huống mà nhìn chung lipid máu đặc trưng bởi nồng độ LDL-C và HDL-C tương đối thấp, nhưng tăng triglyceride và thành phần LDL nhỏ đặc (9, 10). Trong một phân tích tổng hợp 14 nghiên cứu về statin với hơn 90000 trường hợp bệnh động mạch vành, bệnh nhân đái tháo đường sử dụng statin có  nguy cơ tồn dư bị biến cố mạch máu nghiêm trọng nhiều hơn bệnh nhân bệnh mạch vành không bị đái tháo đường sử dụng giả dược (11). Thực tế này đặc biệt quan trọng, vì tỉ lệ béo phì đang gia tăng một cách bùng nổ với hệ lụy hội chứng

chuyển hóa hoặc đái tháo đường do hội chứng chuyển hóa; ngày nay, gần 70% người trưởng thành ở Hoa Kỳ thuộc loại quá cân hay mập phì so với con số 25% vào khoảng 40 năm về trước (12-14). Trong cùng khoảng thời gian như thế, tỉ lệ lưu hành đái tháo đường trong dân số Hoa Kỳ tăng gấp bốn lần, hiện giờ chiếm 8.3% và vẫn tiếp tục gia tăng (15,16).

Nhận thức được khuynh hướng đó, ATP III đã đề nghị sử dụng non-HDL-C như là “tiêu chí phụ”, với mục tiêu điều trị của thông số này cao hơn mục tiêu LDL-C khoảng 30 mg/dl, nhưng chỉ áp dụng cho bệnh nhân có triglyceride trong khoảng 200 – 499 mg/dl và sau khi đã đạt mục tiêu LDL-C (17). Vì non-HDL-C được xem là tiêu chí thứ yếu, và là mục tiêu phụ của điều trị trong một số trường hợp đặc biệt, chỉ một số ít bác sĩ lâm sàng nhận thức được vấn đề này và số bệnh nhân đái tháo đường đạt mục tiêu đó theo khuyến cáo càng ít hơn nữa (18-20). Do lỗ hỗng điều trị này, gần đây Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ đã công bố bản đồng thuận phối hợp ủng hộ cho khái niệm nguy cơ tim mạch chuyển hóa toàn diện, trong đó thừa nhận nhiều biểu hiện của béo phì và hội chứng chuyển hóa như đề kháng insulin, hiện tượng viêm, tăng triglyceride và apolipoprotein (apo) B (21). Bản đồng thuận này đi xa hơn khi đưa ra khuyến cáo về mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu không chỉ là LDL-C mà còn có apo B và non-HDL, đây là những mục tiêu phối hợp chính yếu đối với người bệnh động mạch vành và/hoặc đái tháo đường, cũng như đối tượng nguy cơ cao với ít nhất 2 yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành (Bảng 1).

Hiện tại nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng nồng độ apo B (tổng số của các thành phần lipoprotein sinh vữa) liên quan với bệnh động mạch vành chặt chẽ hơn là nồng độ LDL-C, ở cả hai nhóm bệnh nhân có hoặc không sử dụng statin (7,22-25). Tương tự, non-HDL-C, là cholesterol trong tất cả lipoprotein chứa apo B sinh vữa, cũng đã được chứng minh là có vai trò hơn hẳn LDL-C trong tiên đoán bệnh động mạch vành (9,18,22,23,26). Ramjee và cộng sự (27) đã điểm lại các bằng chứng cho thấy việc đánh giá nguy cơ và can thiệp điều trị rối loạn lipid máu không thể chỉ tập trung vào LDL-C mà cần phải đi xa hơn nữa. Các tác giả này cũng so sánh ưu và khuyết điểm của 2 ứng cử viên chính để thay thế LDL-C trong vai trò là mục tiêu chính yếu của điều trị, đó là apoB và non-HDL-C. Mặc dù cả hai thông số này khá giống nhau ở điểm có giá trị tốt hơn LDL-C trong phân tầng nguy cơ, các tác giả chỉ ra những lợi điểm thực tiễn của non-HDL-C so với thông số lipid “mới” là apoB như: chi phí thấp (không có chi phí phát sinh), nhanh chóng có kết quả, và dễ dàng chấp nhận bởi phần lớn các thầy thuốc lâm sàng. Những ưu điểm thiết thực này không phải tầm thường, và các tác giả rất bênh vực vai trò của non-HDL-C là mục tiêu chính của điều trị rối loạn lipid máu, thay thế cho LDL-C (28). Ngoài ra, bản hướng dẫn gần đây của Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ và Hội Tim Hoa Kỳ ủng hộ các kết luận đó và đề nghị không định lượng apoB khi đánh giá nguy cơ tim mạch (Nhóm III, mức chứng cứ C) (29). Mặc dù việc tranh luận về các yếu tố nguy cơ là chính đáng và cần thiết, chúng ta không nên bỏ quên mục tiêu chủ yếu là làm giảm hơn nữa và cuối cùng loại trừ hoàn toàn nguy cơ tồn dư của bệnh động mạch vành. Nói tóm lại, non-HDL-C là một mục tiêu đầy hứa hẹn trong việc điều trị làm giảm nguy cơ của bệnh động mạch vành, và với tình trạng tim mạch chuyển hóa trong cộng đồng đang tiếp tục thay đổi, đây cũng là một mục tiêu chính và quan trọng của can thiệp điều trị hiện đại.

Bảng 1. Mục tiêu điều trị đề nghị cho bệnh nhân với nguy cơ tim mạch chuyển hóa và rối loạn lipoprotein
	LDL-C (mg/dl)	Non-HDL-C (mg/dl)	AopB (mg/dl)
Bệnh ĐMV hoặc ĐTĐ kèm ít nhất 1 yếu tố nguy cơ chính khác của bệnh ĐMV	< 70	< 100	< 80
1) Bệnh nhân nguy cơ cao, không bị ĐTĐ hoặc bệnh ĐMV, nhưng có ít nhất 2 yếu tố nguy cơ chính của bệnh ĐMV; hoặc 2) ĐTĐ không kèm các yếu tố nguy cơ chính khác của bệnh ĐMV	< 100	< 130	< 90
Các yếu tố nguy cơ chính khác của bệnh ĐMV: hút thuốc, tăng huyết áp, tiền sử gia đình bệnh ĐMV sớm ĐMV: động mạch vành, ĐTĐ: đái tháo đường apoB: apolipoprotein B, HDL-C: Lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao, LDL-C: lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp

 

Tài liệu tham khảo

1. Churchill W. Great-Quotes.com. Gledhill Enterprises, 2011. Available at: http://www.great-quotes.com/quote/6732. Accessed March 12, 2011.

2. Dawber TR, Kannel WB, Revotskie N, Stokes J 3rd, Kagan A, Gordon T. Some factors associated with the development of coronary heart disease: six years’ follow-up experience in the Framingham study. Am J Public Health Nations Health 1959;49:1349 -6.

3. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. The Expert Panel. Arch Intern Med 1988;148:36-69.

4. Gu Q, Dillon CF, Burt VL. Prescription drug use continues to increase: U.S. prescription drug data for 2007-2008. NCHS Data Brief 2010:1- 8.

5. Top therapeutic classes by U.S. dispensed prescriptions, 2009. Norwalk, CT: IMS Health Incorporated, 2010.

6. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267-78.

7. Henkin Y. Re-evaluating therapeutic target goals for statin-treated patients: time for revolutionary changes? J Am Coll Cardiol 2008;52: 633-5.

8. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, Qin J, Ray KK, Braunwald E. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2008;51:724 -30.

9. Liu J, Sempos C, Donahue RP, Dorn J, Trevisan M, Grundy SM. Joint distribution of non-HDL and LDL cholesterol and coronary

heart disease risk prediction among individuals with and without diabetes. Diabetes Care 2005;28:1916 -21.

10. Superko HR. Advanced lipoprotein testing and subfractionation are clinically useful. Circulation 2009;119:2383-95.

11. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25.

12. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss. J Am Coll

Cardiol 2009;53:1925-32.

13. Milani RV, Lavie CJ. Prevalence and profile of metabolic syndrome in patients following acute coronary events and effects of therapeutic lifestyle change with cardiac rehabilitation. Am J Cardiol 2003;92: 50-4.

14. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999 -2008. JAMA 2010;303:

235- 41.

15. Long-term trends in diabetes. Centers for Disease Control and Prevention’s Division of Diabetes Translation. Atlanta, GA: Centers

for Disease Control and Prevention, 2010.

16. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States,

2011. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2011.

17. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486 -97.

18. Lu W, Resnick HE, Jablonski KA, et al. Non-HDL cholesterol as a predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetes: the strong heart study. Diabetes Care 2003;26:16 -23.

19. Russell M, Silverman A, Fleg JL, et al. Achieving lipid targets in adults with type 2 diabetes: the Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study. J Clin Lipidol 2010;4:435- 43.

20. Lavie CJ, Milani RV, O’Keefe JH. To B or not to B: is non-highdensity lipoprotein cholesterol an adequate surrogate for apolipoprotein B? Mayo Clin Proc 2010;85:446 -50.

21. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference

report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-24.

22. Pischon T, Girman CJ, Sacks FM, Rifai N, Stampfer MJ, Rimm EB. Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men. Circulation 2005;112:3375- 83.

23. Jiang R, Schulze MB, Li T, et al. Non-HDL cholesterol and apolipoprotein B predict cardiovascular disease events

among men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1991-7.

24. Sniderman AD, Furberg CD, Keech A, et al. Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin  treatment. Lancet 2003;361:777- 80.

25. Ballantyne CM, Raichlen JS, Cain VA. Statin therapy alters the relationship between apolipoprotein B and low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol targets in high-risk patients: the MERCURY II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:626 -32.

26. Liu J, Sempos CT, Donahue RP, Dorn J, Trevisan M, Grundy SM. Non-high-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein cholesterol and their risk predictive values in coronary heart disease. Am J Cardiol 2006;98:1363- 8. 27.

27. Ramjee V, Sperling L, Jacobson T. Non-high-density lipoprotein cholesterol versus apolipoprotein B in cardiovascular risk stratification: do the math. J Am Coll Cardiol 2011;58:457- 63.

28. Hlatky MA, Greenland P, Arnett DK, et al. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2009;119:2408 -16.

29. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, et al. 2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2010;56:e50 -103.