Nguy cơ tim mạch tồn dư ở bệnh nhân điều trị Statin: Từ Jelis, reduce-it đến respect-epa và vị trí của icosapent ethyl

(Residual cardiovascular risk in statin-treated patients:

from JELIS and REDUCE-IT to RESPECT-EPA and the role of icosapent ethyl)

PGS.TS.BS TRẦN HÒA, GS.TS.BS TRƯƠNG QUANG BÌNH 

Phân hội Xơ vữa động mạch Việt Nam; Đại học Y Dược TP.HCM;

Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM

TÓM TẮT

Mặc dù giảm LDL-C bằng statin và các thuốc hạ lipid bổ sung đã làm thay đổi căn bản dự phòng bệnh tim mạch do xơ vữa, một tỷ lệ đáng kể biến cố vẫn xảy ra sau khi LDL-C đạt mục tiêu. Nguy cơ tồn dư là khái niệm đa chiều, bao gồm gánh nặng lipoprotein chứa apoB, lipoprotein giàu triglyceride và cholesterol tàn dư, viêm, huyết khối cùng các yếu tố tim-thận-chuyển hóa. Trong bối cảnh đó, các thử nghiệm với eicosapentaenoic acid (EPA) đơn thuần đã tạo ra một chuỗi bằng chứng đáng chú ý nhưng không hoàn toàn đồng nhất. JELIS ghi nhận giảm biến cố mạch vành khi bổ sung EPA 1,8 g/ngày vào statin ở người Nhật Bản. REDUCE-IT cho thấy icosapent ethyl 4 g/ngày làm giảm 25% nguy cơ tương đối của tiêu chí gộp tim mạch chính ở bệnh nhân dùng statin, triglyceride 135–499 mg/dL và có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc đái tháo đường kèm nguy cơ. Ngược lại, STRENGTH dùng hỗn hợp EPA/DHA không chứng minh lợi ích, còn RESPECT-EPA cho kết quả thuận chiều nhưng tiêu chí chính chưa đạt ý nghĩa thống kê. Các khác biệt này nhấn mạnh rằng không thể xem mọi chế phẩm omega-3 là tương đương hoặc ngoại suy hiệu quả giữa các liều. Bài tổng quan phân tích hiệu quả, giới hạn, cơ chế giả định, nguy cơ rung nhĩ và chảy máu, đồng thời đề xuất cách tiếp cận thực hành: đúng người bệnh, đúng chế phẩm, đúng liều và đúng bằng chứng.

Từ khóa: nguy cơ tim mạch tồn dư; triglyceride; EPA; icosapent ethyl; ethyl icosapentate; REDUCE-IT; RESPECT-EPA.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

LDL-C là yếu tố căn nguyên trung tâm của bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD). Bằng chứng di truyền, dịch tễ học và thử nghiệm lâm sàng nhất quán cho thấy mức giảm LDL-C càng lớn và thời gian phơi nhiễm LDL-C thấp càng dài thì nguy cơ biến cố càng giảm [1-3]. Tuy nhiên, ngay cả khi điều trị statin cường độ cao và đạt mục tiêu LDL-C, người bệnh đã có ASCVD, đái tháo đường, bệnh thận mạn hoặc nhiều yếu tố nguy cơ vẫn có thể tiếp tục bị nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái thông mạch hay tử vong tim mạch. Khoảng cách giữa nguy cơ ban đầu và nguy cơ còn lại sau điều trị thường được gọi là nguy cơ tim mạch tồn dư.

Nguy cơ tồn dư không phải là một thực thể đơn nhất và cũng không đồng nghĩa với “triglyceride còn cao”. Nó có thể phản ánh LDL-C chưa thực sự đạt đích; số lượng hạt chứa apolipoprotein B (apoB) còn cao dù LDL-C có vẻ thấp; cholesterol trong các hạt lipoprotein giàu triglyceride; lipoprotein(a); viêm tồn dư; tăng hoạt tính huyết khối; tăng huyết áp, hút thuốc, béo phì, đái tháo đường, bệnh thận mạn hoặc việc tuân thủ điều trị chưa tối ưu. Vì vậy, trước một xét nghiệm triglyceride tăng, câu hỏi đầu tiên không phải là “thêm thuốc gì”, mà là “người bệnh đang mang loại nguy cơ tồn dư nào và nền tảng điều trị đã được tối ưu hay chưa?”.

EPA và icosapent ethyl trở thành chủ đề quan tâm sau kết quả của REDUCE-IT và đặc biệt là JELIS. Dù vậy, sự khác biệt giữa các thử nghiệm omega-3, tranh luận về giả dược dầu khoáng và tín hiệu rung nhĩ khiến việc chuyển bằng chứng vào thực hành cần thận trọng. Mục tiêu của bài viết là tổng hợp có phê bình các dữ liệu chính đến tháng 8/2026, làm rõ điều gì đã được chứng minh, điều gì còn giả thuyết và cách lựa chọn người bệnh dựa trên năm nguyên tắc: đúng người bệnh, đúng nền tảng điều trị, đúng chế phẩm, đúng liều và đúng bằng chứng.

2. PHƯƠNG PHÁP TỔNG QUAN

Đây là tổng quan tường thuật định hướng thực hành. Tài liệu được tìm kiếm trên PubMed/MEDLINE và các trang chính thức của ACC, AHA, ESC/EAS, Hội Xơ vữa động mạch Nhật Bản (JAS), FDA và EMA đến tháng 8/2026 với các từ khóa “eicosapentaenoic acid”, “EPA”, “icosapent ethyl”, “ethyl icosapentate”, “residual cardiovascular risk”, “hypertriglyceridemia”, “JELIS”, “REDUCE-IT”, “STRENGTH”, “EVAPORATE”, “RESPECT-EPA” và “Japanese guideline”. Ưu tiên được dành cho thử nghiệm ngẫu nhiên có biến cố tim mạch, phân tích định trước, khuyến cáo thực hành và tài liệu quản lý dược. Các nghiên cứu cơ chế, hình ảnh và phân tích hậu kiểm được sử dụng để hỗ trợ diễn giải nhưng không được đặt ngang mức với thử nghiệm kết cục.

3. TỪ TRIGLYCERIDE ĐẾN LIPOPROTEIN GIÀU TRIGLYCERIDE: HIỂU ĐÚNG NGUY CƠ TỒN DƯ

Triglyceride lưu hành chủ yếu nằm trong chylomicron, VLDL và các hạt tàn dư của chúng. Triglyceride tự nó có thể không phải thành phần trực tiếp tích tụ trong thành động mạch, nhưng nồng độ triglyceride tăng phản ánh số lượng và chuyển hóa bất thường của các hạt lipoprotein giàu triglyceride. Sau khi lipoprotein lipase thủy phân triglyceride, các hạt tàn dư nhỏ hơn, giàu cholesterol và mang apoB có thể đi vào lớp nội mạc, bị giữ lại và góp phần hình thành mảng xơ vữa [4-6]. Đây là lý do non-HDL-C và apoB có thể cung cấp thông tin bổ sung ở người đái tháo đường, béo phì hoặc tăng triglyceride, khi LDL-C đơn thuần có thể đánh giá thấp số hạt sinh xơ vữa.

Tăng triglyceride kéo dài thường được xác nhận sau 4–12 tuần can thiệp lối sống, điều trị nguyên nhân thứ phát và dùng statin ổn định khi có chỉ định; nên có ít nhất hai lần đo lipid lúc đói cách nhau tối thiểu hai tuần khi quyết định thuốc ngoài statin [7,8]. Những nguyên nhân thường gặp gồm kiểm soát đường huyết kém, uống rượu, thừa cân, suy giáp, bệnh thận, chế độ ăn nhiều đường tinh luyện và một số thuốc. Triglyceride từ 500 mg/dL trở lên, đặc biệt trên 1.000 mg/dL, đặt ra mục tiêu dự phòng viêm tụy; đây là tình huống khác với dùng icosapent ethyl để giảm nguy cơ ASCVD ở người có triglyceride tăng nhẹ đến vừa.

Điều quan trọng là không dùng khái niệm nguy cơ tồn dư để làm giảm vai trò của LDL-C. Nếu người bệnh ASCVD chưa đạt mục tiêu LDL-C/non-HDL-C, ưu tiên vẫn là củng cố tuân thủ, dùng statin tối đa dung nạp và thêm ezetimibe, thuốc ức chế PCSK9 hoặc thuốc khác theo khuyến cáo và khả năng tiếp cận. Icosapent ethyl là chiến lược bổ sung cho một kiểu hình chọn lọc; không phải là phương án thay thế cho liệu pháp hạ LDL-C.

4. EPA, ICOSAPENT ETHYL VÀ “OMEGA-3”: KHÔNG PHẢI NHỮNG KHÁI NIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG

EPA là acid béo không no chuỗi dài omega-3. Icosapent ethyl (còn gọi ethyl icosapentate) là ethyl ester của EPA được tinh chế và bào chế thành thuốc kê đơn. Sau hấp thu, phần ethyl ester được thủy phân, EPA được tích hợp vào phospholipid màng và các khoang lipid. Trong khi đó, “omega-3” trên thị trường có thể chỉ dầu cá, thực phẩm bổ sung hoặc thuốc chứa nhiều tỷ lệ EPA và docosahexaenoic acid (DHA). Thành phần, độ tinh khiết, sinh khả dụng, liều, quy trình sản xuất và dữ liệu kết cục khác nhau đáng kể.

Sự phân biệt này có ý nghĩa lâm sàng. Bằng chứng giảm biến cố mạnh nhất hiện nay đến từ icosapent ethyl 4 g/ngày trong REDUCE-IT; JELIS và RESPECT-EPA sử dụng EPA tinh chế 1,8 g/ngày trong dân số Nhật Bản. Ngược lại, nhiều thử nghiệm với hỗn hợp EPA/DHA hoặc liều bổ sung dinh dưỡng không cho thấy giảm biến cố. Do đó, không nên dùng cụm từ chung “dầu cá” hay “omega-3” để mô tả hiệu quả của một chế phẩm cụ thể, và càng không nên thay thế thuốc kê đơn bằng thực phẩm bổ sung dựa trên giả định cùng có EPA.

Tại Việt Nam đã có chế phẩm ethyl icosapentate 900 mg. Việc sản phẩm có cùng hoạt chất là thông tin quan trọng, nhưng chỉ định, liều và tuyên bố về giảm biến cố phải dựa trên tờ hướng dẫn sử dụng được Bộ Y tế phê duyệt. Hiệu quả của REDUCE-IT không nên được ngoại suy tự động cho liều 1,8 g/ngày hoặc cho bất kỳ sản phẩm nào chỉ dựa trên tỷ lệ tinh khiết.

5. HÀNH TRÌNH BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG

Hình 1. Dòng thời gian các thử nghiệm và khuyến cáo quan trọng về EPA/icosapent ethyl, (còn gọi ethyl icosapentate)

5.1. JELIS: tín hiệu đầu tiên từ EPA tinh khiết trên nền statin

JELIS là thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, đánh giá biến cố làm mù, tuyển 18.645 người Nhật Bản tăng cholesterol máu. Người bệnh dùng pravastatin hoặc simvastatin theo thực hành Nhật Bản thời điểm đó và được phân ngẫu nhiên thêm EPA 1,8 g/ngày hoặc không thêm EPA. Sau trung vị 4,6 năm, biến cố mạch vành chính xảy ra ở 2,8% nhóm EPA so với 3,5% nhóm chứng, tương ứng giảm nguy cơ tương đối 19% (HR 0,81; KTC 95% 0,69–0,95; p=0,011) [9]. Mức giảm LDL-C tương tự giữa hai nhóm và triglyceride chỉ giảm khiêm tốn hơn ở nhóm EPA, gợi ý lợi ích không được giải thích hoàn toàn bởi thay đổi triglyceride.

Trong phân tầng dự phòng thứ phát, biến cố mạch vành chính giảm từ 10,7% xuống 8,7% (HR 0,81; p=0,048) [10]. Các phân tích tiếp theo ghi nhận mức giảm 53% trong dự phòng tiên phát ở người có triglyceride ≥150 mg/dL kèm HDL-C <40 mg/dL (HR 0,47; p=0,043) [11], 41% ở người có tiền sử nhồi máu cơ tim và can thiệp mạch vành (p=0,008) [10], 22% ở người có rối loạn chuyển hóa glucose (p=0,048) [39] và 20% đối với đột quỵ tái phát ở người có tiền sử đột quỵ (p=0,047) [40]. Những con số này giúp nhận diện các kiểu hình có thể hưởng lợi nhiều hơn, nhưng không nên xem mỗi phân nhóm như một thử nghiệm độc lập: cỡ mẫu nhỏ hơn, nhiều phép so sánh và nguy cơ phát hiện ngẫu nhiên đòi hỏi diễn giải thận trọng. JELIS có giá trị mở đường, song khả năng khái quát bị hạn chế bởi thiết kế nhãn mở, dân số Nhật ăn nhiều cá, nồng độ EPA nền cao, tỷ lệ nữ lớn và statin nền không tương đương cường độ điều trị hiện đại.

Ý nghĩa đặc biệt của JELIS nằm ở chỗ liều EPA tinh khiết 1,8 g/ngày vẫn tạo được lợi ích bổ sung trên một dân số Nhật Bản vốn có mức tiêu thụ cá và nồng độ EPA nền tương đối cao. Vì vậy, JELIS là bằng chứng trực tiếp rằng EPA 1,8 g/ngày có thể giảm biến cố mạch vành khi phối hợp statin ở người Nhật, chứ không chỉ là biện pháp bù thiếu omega-3. Kết quả này có giá trị tham khảo quan trọng đối với thực hành châu Á, trong đó có Việt Nam. Tuy nhiên, JELIS không phải nghiên cứu dò liều và không so sánh trực tiếp 1,8 g/ngày với 4 g/ngày; do đó, dữ liệu không cho phép kết luận 1,8 g/ngày là liều tối ưu cho mọi người châu Á hoặc tương đương với chế độ icosapent ethyl 4 g/ngày của REDUCE-IT.

5.2. REDUCE-IT: bằng chứng kết cục mạnh nhất

REDUCE-IT là thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược trên 8.179 bệnh nhân dùng statin; 70,7% đã có ASCVD và phần còn lại mắc đái tháo đường kèm ít nhất một yếu tố nguy cơ. Tiêu chuẩn lipid gồm triglyceride lúc đói 135–499 mg/dL và LDL-C 41–100 mg/dL. Người bệnh nhận icosapent ethyl 2 g hai lần mỗi ngày (tổng 4 g/ngày) hoặc giả dược dầu khoáng, theo dõi trung vị 4,9 năm [12].

Tiêu chí chính gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, tái thông mạch và nhập viện do đau thắt ngực không ổn định xảy ra ở 17,2% nhóm icosapent ethyl và 22,0% nhóm giả dược (HR 0,75; KTC 95% 0,68–0,83; p<0,001). Giảm nguy cơ tuyệt đối là 4,8%, tương ứng số người cần điều trị khoảng 21 trong gần 5 năm. Tiêu chí phụ then chốt ba thành phần giảm từ 14,8% xuống 11,2% (HR 0,74); tử vong tim mạch giảm từ 5,2% xuống 4,3% (HR 0,80). Phân tích tổng biến cố, bao gồm cả biến cố tái diễn, cho thấy giảm khoảng 30% [13].

Mức giảm triglyceride trung vị hiệu chỉnh theo giả dược khoảng 18%, nhỏ hơn nhiều so với mức giảm biến cố. Hiệu quả được ghi nhận qua nhiều phân nhóm, kể cả người có tiền sử PCI, CABG và các mức chức năng thận khác nhau [14-16]. Phân tích theo LDL-C nền công bố năm 2025 cho thấy lợi ích vẫn hiện diện ở nhóm LDL-C dưới 55 mg/dL, nhưng đây là phân tích thứ cấp và không thay đổi nguyên tắc phải tối ưu hóa điều trị LDL-C [17].

Về an toàn, nhập viện do rung nhĩ/cuồng nhĩ cao hơn với icosapent ethyl (3,1% so với 2,1%; p=0,004). Chảy máu nghiêm trọng là 2,7% so với 2,1% (p=0,06), chưa đạt ý nghĩa thống kê nhưng tạo tín hiệu cần lưu ý, nhất là ở người đang dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu hoặc chống đông [12,18]. Vì vậy, lợi ích tuyệt đối phải được cân bằng với nguy cơ và ưu tiên của từng người bệnh.

Bảng 1. Các kết quả định lượng nổi bật từ JELIS và REDUCE-IT

Lưu ý: các phân tích dưới nhóm JELIS không có giá trị khẳng định tương đương tiêu chí chính; giá trị p có thể chưa được hiệu chỉnh cho nhiều phép so sánh. ARR, giảm nguy cơ tuyệt đối; CAD, bệnh động mạch vành; ĐTNKÔĐ, đau thắt ngực không ổn định; NNT, số người cần điều trị; NMCT, nhồi máu cơ tim; TM, tim mạch.

5.3. EVAPORATE: dữ liệu hình ảnh hỗ trợ cơ chế, không thay thế kết cục

EVAPORATE tuyển 80 bệnh nhân có xơ vữa động mạch vành trên CT, triglyceride tăng kéo dài và đang dùng statin; so sánh icosapent ethyl 4 g/ngày với dầu khoáng. Sau 18 tháng, thể tích mảng giảm đậm độ thấp giảm 17% ở nhóm điều trị nhưng tăng 109% ở nhóm chứng (p=0,0061), đồng thời một số thành phần mảng khác tiến triển chậm hơn [19]. Kết quả phù hợp với giả thuyết ổn định mảng xơ vữa, nhưng cỡ mẫu nhỏ, tiêu chí hình ảnh và cùng sử dụng dầu khoáng khiến nghiên cứu không thể được xem là bằng chứng độc lập về giảm biến cố.

5.4. STRENGTH, OMEMI và các thử nghiệm trung tính: vì sao không thể gộp mọi omega-3?

STRENGTH tuyển 13.078 bệnh nhân nguy cơ cao, đang dùng statin, triglyceride tăng và HDL-C thấp; so sánh 4 g/ngày omega-3 dạng acid carboxylic chứa EPA+DHA với dầu ngô. Thử nghiệm dừng sớm vì không có khả năng chứng minh lợi ích: tiêu chí tim mạch chính là 12,0% so với 12,2% (HR 0,99; p=0,84) [20]. OMEMI ở người cao tuổi sau nhồi máu cơ tim dùng hỗn hợp EPA/DHA 1,8 g/ngày cũng không giảm tiêu chí chính [21]. ASCEND, VITAL và ORIGIN dùng liều omega-3 dinh dưỡng hoặc hỗn hợp EPA/DHA cũng không cho thấy giảm rõ biến cố mạch máu chính [22-24].

Sự khác biệt giữa REDUCE-IT và STRENGTH có thể liên quan đến phân tử EPA đơn thuần so với EPA+DHA, dạng bào chế, nồng độ EPA đạt được, dân số, thời gian theo dõi, giả dược và các yếu tố chưa biết. Tuy nhiên, đối chiếu gián tiếp không thể chứng minh DHA làm mất lợi ích hoặc dầu khoáng tạo ra toàn bộ hiệu quả. Kết luận thực hành an toàn nhất là bằng chứng có tính đặc hiệu theo chế phẩm và chế độ liều: kết quả của icosapent ethyl 4 g/ngày không phải “hiệu ứng nhóm” của mọi omega-3.

5.5. RESPECT-EPA: dữ liệu Nhật Bản mới và giới hạn cần nói rõ

RESPECT-EPA là thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, đánh giá biến cố làm mù tại Nhật Bản, tuyển người bệnh mạch vành mạn đang dùng statin và có tỷ số EPA/arachidonic acid thấp. Người bệnh được thêm EPA 1,8 g/ngày hoặc tiếp tục điều trị chuẩn. Trong quần thể phân tích, tiêu chí chính xảy ra ở 9,1% nhóm EPA so với 12,6% nhóm chứng (HR 0,79; KTC 95% 0,62–1,00; p=0,055): hiệu quả thuận chiều nhưng chưa đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê quy ước [25]. Tiêu chí phụ mạch vành giảm có ý nghĩa (6,6% so với 9,7%; HR 0,73), trong khi rung nhĩ mới xuất hiện cao hơn (3,1% so với 1,6%; p=0,017).

RESPECT-EPA bổ sung tính nhất quán sinh học cho câu chuyện EPA đơn thuần, nhưng không phải là một thử nghiệm “khẳng định” tương đương REDUCE-IT. Công suất thấp hơn dự kiến, tỷ lệ ngừng/vi phạm điều trị, thiết kế không giả dược và tiêu chí chính không đạt ý nghĩa thống kê buộc chúng ta diễn giải dè dặt. Nghiên cứu cho thấy có thể tồn tại lợi ích ở liều 1,8 g/ngày trong kiểu hình người Nhật có EPA/AA thấp, nhưng chưa đủ để xem liều 1,8 g và 4 g là có hiệu quả kết cục tương đương ở mọi quần thể.

Bảng 2. So sánh các thử nghiệm kết cục tim mạch chủ chốt

Chú thích: CAD, bệnh động mạch vành; DHA, docosahexaenoic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; HR, hazard ratio; TG, triglyceride.

6. CƠ CHẾ CÓ THỂ GÓP PHẦN VÀ TRANH LUẬN VỀ DẦU KHOÁNG

EPA có thể làm giảm tổng hợp và bài tiết VLDL tại gan, tăng thanh thải lipoprotein giàu triglyceride và giảm triglyceride mà không làm tăng LDL-C như một số chế phẩm chứa DHA. Ở nồng độ cao, EPA còn được đề xuất có tác động lên cấu trúc màng tế bào, oxy hóa lipid, tín hiệu viêm, chức năng nội mô, hoạt hóa tiểu cầu và tính ổn định của mảng xơ vữa [19,26]. Các cơ chế này hợp lý về sinh học nhưng mức đóng góp của từng cơ chế vào hiệu quả lâm sàng chưa được xác định. Việc trình bày chúng như một chuỗi nhân quả đã được chứng minh sẽ vượt quá dữ liệu hiện có.

Một tranh luận quan trọng là dầu khoáng trong nhóm chứng REDUCE-IT. Trong nhóm giả dược, LDL-C, apoB và hs-CRP tăng trong quá trình theo dõi; phân tích dấu ấn sinh học cho thấy sự khác biệt này có thể làm tăng mức chênh lệch quan sát giữa hai nhóm [27]. Mặt khác, các phân tích độ nhạy của cơ quan quản lý và tính nhất quán của nhiều tiêu chí gợi ý dầu khoáng khó giải thích toàn bộ mức giảm biến cố. JELIS, dù không dùng dầu khoáng, cũng cho kết quả thuận lợi; nhưng thiết kế mở và dân số khác REDUCE-IT. Cách trình bày cân bằng là: dầu khoáng là một nguồn bất định thực sự, có thể góp một phần vào ước lượng hiệu quả, song hiện chưa có bằng chứng thuyết phục rằng nó tạo ra toàn bộ kết quả REDUCE-IT. Một thử nghiệm lớn với giả dược hoàn toàn trơ hoặc so sánh trực tiếp sẽ giúp giải quyết dứt điểm vấn đề.

7. VỊ TRÍ TRONG KHUYẾN CÁO NHẬT BẢN VÀ QUỐC TẾ

JAS 2022 định nghĩa tăng triglyceride là ≥150 mg/dL khi đói hoặc ≥175 mg/dL khi không đói. Trình tự quản lý vẫn đặt LDL-C ở vị trí ưu tiên; sau khi đạt mục tiêu LDL-C mới tiếp tục đánh giá non-HDL-C và triglyceride. Ở Câu hỏi lâm sàng FQ17, JAS khuyến cáo phối hợp ethyl icosapentate cho bệnh nhân nguy cơ cao có tiền sử bệnh động mạch vành hoặc nhồi máu não, đái tháo đường hay tình trạng nguy cơ tương tự, còn tăng triglyceride dù LDL-C đã được kiểm soát đầy đủ bằng statin, nhằm dự phòng biến cố tim mạch và mạch máu não (mức chứng cứ 1+, khuyến cáo A) [38].

Khuyến cáo của Nhật Bản có ý nghĩa vì được xây dựng trên dữ liệu bản địa từ JELIS và đặt EPA tinh khiết vào bối cảnh điều trị tăng triglyceride tồn dư trên nền statin. Tại Nhật, ethyl icosapentate còn được biết đến dưới tên sản phẩm Epadel; tuy nhiên, khuyến cáo JAS được hiểu theo hoạt chất, chỉ định và bằng chứng, không phải sự xác nhận rằng mọi chế phẩm omega-3 hoặc mọi liều EPA đều tương đương. Liều 1,8 g/ngày của JELIS cần được phân biệt với liều 4 g/ngày của REDUCE-IT và với các hỗn hợp EPA/DHA.

Cập nhật tập trung ESC/EAS 2025 khuyến nghị nên cân nhắc icosapent ethyl liều cao 2 g hai lần/ngày phối hợp statin ở bệnh nhân nguy cơ cao hoặc rất cao có triglyceride lúc đói 135–499 mg/dL để giảm biến cố tim mạch (Class IIa, mức chứng cứ B) [28]. Khuyến cáo đồng thời nhấn mạnh không sử dụng thực phẩm bổ sung hoặc vitamin không có dữ liệu an toàn và hiệu quả đáng kể để giảm nguy cơ ASCVD.

Khuyến cáo ESC 2026 về bệnh tim mạch và bệnh thận mạn tiếp tục cụ thể hóa vị trí này trong một nhóm nguy cơ rất cao. Ở bệnh nhân hội chứng vành mạn kèm CKD, eGFR ≥30 mL/phút/1,73 m², triglyceride lúc đói >135 mg/dL và LDL-C >40 mg/dL, có thể cân nhắc thêm icosapent ethyl vào statin để giảm biến cố tim mạch chính (Class IIb, mức chứng cứ B1) [41]. Tài liệu dẫn lại REDUCE-IT RENAL: hiệu quả tương đối nhất quán theo chức năng thận, trong khi lợi ích tuyệt đối lớn nhất ở người có eGFR <60 mL/phút/1,73 m² vì nguy cơ nền cao hơn [16]. Mức IIb trong khuyến cáo CKD không phủ định mức IIa của ESC/EAS 2025; đây là khuyến cáo hẹp hơn cho quần thể hội chứng vành mạn-CKD, với bằng chứng chủ yếu từ phân tích dưới nhóm thay vì một thử nghiệm chuyên biệt ở CKD.

Khuyến cáo ACC/AHA đa hiệp hội 2026 đưa icosapent ethyl vào lựa chọn có thể hợp lý ở người trên 50 tuổi đã có ASCVD hoặc mắc đái tháo đường kèm ít nhất một yếu tố nguy cơ, có triglyceride tồn tại 150–499 mg/dL và LDL-C dưới 100 mg/dL khi đã dùng statin tối đa dung nạp (Class IIb) [29]. Với người ASCVD chưa đạt mục tiêu LDL-C/non-HDL-C, tăng cường hạ LDL-C vẫn được ưu tiên trước. Khuyến cáo dự phòng đột quỵ AHA/ASA cũng xem icosapent ethyl 2 g hai lần/ngày là hợp lý ở một số bệnh nhân đột quỵ thiếu máu/TIA có triglyceride 135–499 mg/dL, LDL-C 41–100 mg/dL trên statin, sau khi loại trừ rung nhĩ và các nguyên nhân tăng triglyceride nặng [30].

Các khuyến cáo không ủng hộ kê đơn rộng rãi chỉ vì triglyceride vượt giới hạn bình thường. Điểm chung là chọn người bệnh nguy cơ cao, đã tối ưu hóa nền tảng, có mức triglyceride tương tự quần thể nghiên cứu và dùng đúng icosapent ethyl ở liều có dữ liệu kết cục.

8. TỪ BẰNG CHỨNG ĐẾN THỰC HÀNH VIỆT NAM: TIẾP CẬN “5 ĐÚNG”

Hình 2. Thuật toán thực hành: từ kiểu hình nguy cơ đến quyết định điều trị

8.1. Đúng người bệnh

Ứng viên phù hợp nhất là người trên 50 tuổi đã có ASCVD, hoặc đái tháo đường kèm nguy cơ cao, đang dùng statin ổn định, LDL-C đã được kiểm soát theo mục tiêu/khuyến cáo và triglyceride còn 150–499 mg/dL sau khi điều chỉnh lối sống, nguyên nhân thứ phát và xác nhận lại xét nghiệm. Không nên mở rộng chỉ định chỉ dựa vào tiền sử “đặt stent”, “đột quỵ” hay “đái tháo đường” nếu mức lipid, điều trị nền và nguy cơ chảy máu/rung nhĩ chưa được đánh giá. Người có triglyceride từ 500–1.000 mg/dL trở lên cần một lộ trình riêng ưu tiên dự phòng viêm tụy và loại trừ hội chứng chylomicron.

8.2. Đúng nền tảng điều trị

Trước khi thêm icosapent ethyl, cần kiểm tra tuân thủ và cường độ statin; LDL-C, non-HDL-C và khi thích hợp là apoB; huyết áp, đường huyết, chức năng thận, cân nặng, hút thuốc và hoạt động thể lực. Ở người ASCVD, nếu LDL-C/non-HDL-C còn trên mục tiêu, cần tăng cường liệu pháp hạ LDL-C trước hoặc song song. Icosapent ethyl không làm mất nhu cầu sử dụng ezetimibe hay thuốc ức chế PCSK9 khi người bệnh còn dư thừa lipoprotein chứa apoB.

8.3. Đúng chế phẩm

Bác sĩ cần ghi rõ hoạt chất, dạng bào chế và hàm lượng; không viết chung “omega-3” và không thay thế bằng dầu cá không kê đơn. Sản phẩm có EPA nhưng phối hợp DHA, sản phẩm bổ sung dinh dưỡng và ethyl icosapentate kê đơn không có bộ bằng chứng tương đương. Với một sản phẩm cụ thể đang lưu hành tại Việt Nam, nội dung tư vấn phải phù hợp chỉ định và tờ hướng dẫn sử dụng được phê duyệt, đồng thời minh bạch nếu cách dùng dự kiến khác với chế độ đã chứng minh trong thử nghiệm kết cục.

8.4. Đúng liều

Liều có bằng chứng mạnh nhất và được ESC/EAS 2025 khuyến nghị để giảm biến cố ASCVD là icosapent ethyl 2 g hai lần mỗi ngày cùng thức ăn, tổng 4 g/ngày, như REDUCE-IT. Song song với đó, JELIS đã chứng minh EPA tinh khiết 1,8 g/ngày làm giảm 19% biến cố mạch vành trên 18.645 người Nhật Bản; RESPECT-EPA sử dụng cùng liều 1,8 g/ngày và cho kết quả thuận chiều nhưng tiêu chí chính chưa đạt ý nghĩa thống kê. Vì vậy, 1,8 g/ngày là liều có bằng chứng kết cục trực tiếp ở dân số Nhật Bản và có ý nghĩa tham khảo đối với châu Á, nhưng chưa thể xem là tương đương 4 g/ngày ở dân số quốc tế. Việc lựa chọn liều phải đồng thời tuân thủ nhãn thuốc tại Việt Nam.

8.5. Đúng đánh giá lợi ích–nguy cơ và theo dõi

Cần hỏi tiền sử rung nhĩ/cuồng nhĩ, đánh giá thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu, tiền sử chảy máu, dị ứng cá/hải sản và khả năng tuân thủ. Người có rung nhĩ trước đó dường như dễ gặp biến cố rung nhĩ hơn; ở người dùng kháng huyết khối, nên tư vấn dấu hiệu chảy máu và theo dõi phù hợp. Sau khởi trị, tái đánh giá dung nạp, triglyceride, LDL-C/non-HDL-C, tuân thủ và triệu chứng loạn nhịp.

9. KẾT LUẬN

Câu chuyện từ JELIS đến REDUCE-IT và RESPECT-EPA cho thấy EPA tinh khiết đơn thuần có tiềm năng giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ khi được bổ sung trên nền statin ở người bệnh được chọn lọc. REDUCE-IT cung cấp bằng chứng mạnh nhất cho icosapent ethyl 4 g/ngày; JELIS hỗ trợ khái niệm ở liều 1,8 g/ngày trong dân số Nhật Bản, còn RESPECT-EPA cho tín hiệu thuận lợi nhưng không đạt ý nghĩa thống kê ở tiêu chí chính. Kết quả trung tính của STRENGTH, OMEMI và các thử nghiệm bổ sung omega-3 nhắc rằng không thể ngoại suy lợi ích cho mọi sản phẩm EPA/DHA hoặc dầu cá.

Trong thực hành, statin và kiểm soát LDL-C/non-HDL-C vẫn là nền tảng. Icosapent ethyl nên được xem là liệu pháp bổ sung có mục tiêu, không phải thuốc thay thế và không phải lựa chọn tự động cho mọi trường hợp tăng triglyceride. Giá trị khoa học và giá trị đối với người bệnh chỉ được bảo toàn khi bác sĩ thực hiện đủ các bước: xác định đúng kiểu hình nguy cơ, tối ưu điều trị nền, chọn đúng chế phẩm, dùng đúng liều có dữ liệu kết cục, và thảo luận minh bạch về rung nhĩ cùng nguy cơ chảy máu. Thông điệp cuối cùng vì vậy không phải “EPA cho tất cả”, mà là “đúng người bệnh – đúng nền tảng – đúng chế phẩm – đúng liều – đúng bằng chứng”.

Bảng 3. “Năm đúng” khi chuyển bằng chứng EPA vào thực hành

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-1681.
2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Eur Heart J. 2017;38:2459-2472.
3. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions. JAMA. 2016;316:1289-1297.
4. Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile. Eur Heart J. 2016;37:1944-1958.
5. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61:427-436.
6. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Association of triglyceride-lowering LPL variants and LDL-C-lowering LDLR variants with risk of coronary heart disease. JAMA. 2019;321:364-373.
7. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123:2292-2333.
8. Virani SS, Morris PB, Agarwala A, et al. 2021 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the management of ASCVD risk reduction in patients with persistent hypertriglyceridemia. J Am Coll Cardiol. 2021;78:960-993.
9. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS). Lancet. 2007;369:1090-1098.
10. Matsuzaki M, Yokoyama M, Saito Y, et al. Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circ J. 2009;73:1283-1290.
11. Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, et al. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from JELIS. Atherosclerosis. 2008;200:135-140.
12. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11-22. doi:10.1056/NEJMoa1812792.
13. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Effects of icosapent ethyl on total ischemic events: from REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2791-2802.
14. Peterson BE, Bhatt DL, Steg PG, et al. Treatment with icosapent ethyl to reduce ischemic events in patients with prior percutaneous coronary intervention: REDUCE-IT PCI. J Am Heart Assoc. 2022;11:e022937.
15. Verma S, Bhatt DL, Steg PG, et al. Icosapent ethyl reduces ischemic events in patients with a history of previous coronary artery bypass grafting: REDUCE-IT CABG. Circulation. 2021;144:1845-1855.
16. Majithia A, Bhatt DL, Friedman AN, et al. Benefits of icosapent ethyl across the range of kidney function: REDUCE-IT RENAL. Circulation. 2021;144:1750-1759.
17. Aggarwal R, Bhatt DL, Steg PG, et al. Cardiovascular outcomes with icosapent ethyl by baseline LDL-C: a secondary analysis of REDUCE-IT. J Am Heart Assoc. 2025;14:e038656.
18. Olshansky B, Bhatt DL, Miller M, et al. Cardiovascular benefits of icosapent ethyl in patients with and without atrial fibrillation in REDUCE-IT. J Am Heart Assoc. 2023;12:e026756.
19. Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis: final results of EVAPORATE. Eur Heart J. 2020;41:3925-3932.
20. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events: STRENGTH. JAMA. 2020;324:2268-2280.
21. Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in elderly patients after myocardial infarction: OMEMI. Circulation. 2021;143:528-539.
22. ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med. 2018;379:1540-1550.
23. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2019;380:23-32.
24. ORIGIN Trial Investigators. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367:309-318.
25. Miyauchi K, Iwata H, Nishizaki Y, et al. Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA). Circulation. 2024;150:425-434.
26. Borow KM, Nelson JR, Mason RP. Biologic plausibility, cellular effects, and molecular mechanisms of eicosapentaenoic acid in atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015;242:357-366.
27. Ridker PM, Rifai N, MacFadyen J, et al. Effects of randomized treatment with icosapent ethyl and a mineral oil comparator on interleukin-1β, interleukin-6, C-reactive protein, oxidized LDL-C, homocysteine, lipoprotein(a), and Lp-PLA2. Circulation. 2022;146:372-379.
28. Mach F, Ray KK, Tokgozoglu L, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025. doi:10.1093/eurheartj/ehaf190.
29. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA multisociety guideline on the management of dyslipidemia. Circulation. 2026. doi:10.1161/CIR.0000000000001423.
30. Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2021;52:e364-e467.
31. US Food and Drug Administration. VASCEPA (icosapent ethyl) prescribing information. Revised December 2019.
32. European Medicines Agency. Vazkepa (icosapent ethyl): summary of product characteristics. EMA; current version accessed August 2026.
33. Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials. JAMA Cardiol. 2018;3:225-234.
34. Bernasconi AA, Wiest MM, Lavie CJ, Milani RV, Laukkanen JA. Effect of omega-3 dosage on cardiovascular outcomes: an updated meta-analysis and meta-regression. Mayo Clin Proc. 2021;96:304-313.
35. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med. 2022;387:1923-1934.
36. Kastelein JJP, Stroes ESG. FISHing for the miracle of eicosapentaenoic acid. N Engl J Med. 2019;380:89-90.
37. Sharma G, Martin SS, Blumenthal RS. Effects of omega-3 fatty acids on major adverse cardiovascular events: what matters most, the drug, the dose, or the placebo? JAMA. 2020;324:2262-2264.
38. Okamura T, Tsukamoto K, Arai H, et al. Japan Atherosclerosis Society (JAS) Guidelines for Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases 2022. J Atheroscler Thromb. 2024;31:641-853. doi:10.5551/jat.GL2022.
39. Oikawa S, Yokoyama M, Origasa H, et al. Suppressive effect of EPA on the incidence of coronary events in hypercholesterolemia with impaired glucose metabolism: sub-analysis of primary prevention cases from JELIS. Atherosclerosis. 2009;206:535-539.
40. Tanaka K, Ishikawa Y, Yokoyama M, et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients: subanalysis of the JELIS trial. Stroke. 2008;39:2052-2058.
41. Damman K, ter Maaten JM, Mayne KJ, et al. 2026 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease and chronic kidney disease, in collaboration with the European Renal Association (ERA). Eur Heart J. 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag098.