ThS. BS. VŨ QUỐC OAI
Trung tâm tim mạch BV đa khoa quốc tế Vinmec
TÓM TẮT
Bối cảnh: Phân tích dưới nhóm này từ nghiên cứu đoàn hệ BENEFIT-KOREA nhằm đánh giá tác động của nhịp tim (PR) ban đầu và mức độ giảm nhịp tim (PR) sau điều trị đến hiệu quả hạ huyết áp (BP) của nebivolol ở bệnh nhân tăng huyết áp.
Phương pháp: Bệnh nhân Hàn Quốc bị tăng huyết áp được ghi nhận vào nghiên cứu BENEFIT-KOREA; 3.011 bệnh nhân được điều trị bằng nebivolol (đơn trị liệu hoặc phối hợp). Huyết áp trung bình theo thời gian (time-averaged BP), được tính bằng tổng tích của BP ở tuần 12 và 24, được điều chỉnh theo số lượng bệnh nhân tại các thời điểm đó và được đánh giá với/không điều chỉnh BP ban đầu. Mức thay đổi BP được phân tích theo các nhóm PR ban đầu (< 70, 70–79 và ≥ 80 nhịp/phút) và các nhóm mức độ giảm PR sau điều trị (< 1, 1–9 và ≥ 10 nhịp/phút tại tuần 24).
Kết quả: Huyết áp tâm thu trung bình không hiệu chỉnh (SBP) tại tuần 24 không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm PR ban đầu hoặc nhóm giảm PR sau điều trị. Tuy nhiên, huyết áp tâm trương trung bình không hiệu chỉnh (DBP) có sự khác biệt đáng kể trong cả hai nhóm (P < 0.001). Sau khi điều chỉnh, sự khác biệt đáng kể được quan sát thấy ở SBP trung bình (nhóm ≥ 10 nhịp/phút: β = −3.4148; P = 0.006) và DBP trung bình (nhóm ≥ 10 nhịp/phút: β = −4.5781; P < 0.001) chỉ trong các nhóm có mức giảm PR sau điều trị. Đa số các tác dụng bất lợi (ADR) của nebivolol được ghi nhận ở mức độ nhẹ.
Kết luận: Hiệu quả hạ huyết áp của nebivolol có vẻ không phụ thuộc vào nhịp tim ban đầu, mà liên quan đến mức giảm nhịp tim sau điều trị. Những phát hiện này cho thấy khả năng tồn tại của các cơ chế tác động khác ngoài ức chế giao cảm – có thể làm thay đổi mối liên hệ giữa nhịp ban đầu và hiệu quả hạ huyết áp.
GIỚI THIỆU
Tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây ra bệnh lý và tử vong tim mạch trên toàn cầu. Điều trị bằng thuốc hạ huyết áp, bên cạnh việc duy trì thay đổi lối sống, là nền tảng chính trong chiến lược điều trị bệnh tăng huyết áp [1,2]. Các thuốc hạ huyết áp được phân loại dựa trên cơ chế tác dụng đặc trưng, như: thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE inhibitors), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARBs), thuốc chẹn kênh canxi (calcium channel blockers), thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế thụ thể adrenergic (bao gồm thuốc chẹn beta và chẹn alpha). Trong số đó, thuốc chẹn beta (β-blockers) hoạt động bằng cách ức chế hoạt động tăng cao của hệ thần kinh giao cảm thông qua ức chế các thụ thể adrenergic (đặc biệt là β1, β2 và β3), từ đó làm giảm huyết áp (BP) và nhịp tim (PR) [3].
Mặc dù các hướng dẫn điều trị công nhận rằng các kết cục tim mạch và tỷ lệ tử vong là tương đương khi sử dụng các nhóm thuốc hạ huyết áp chính, thuốc chẹn beta chỉ được khuyến nghị sử dụng trong một số tình huống lâm sàng cụ thể như: đau thắt ngực có triệu chứng, kiểm soát nhịp tim, suy tim, sau nhồi máu cơ tim, và như một lựa chọn thay thế cho ACEI hoặc ARB ở phụ nữ trẻ [2,4].
Việc sử dụng thuốc chẹn beta như đơn trị liệu hoặc phối hợp trong điều trị tăng huyết áp khởi đầu không được khuyến nghị do hiệu quả bảo vệ khỏi đột quỵ và tử vong toàn bộ kém hơn so với các nhóm thuốc khác trong một số nghiên cứu, cùng với các ảnh hưởng bất lợi về chuyển hóa [2,4]. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy việc hạ huyết áp có thể làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố tim mạch, cho thấy vai trò hỗ trợ của thuốc chẹn beta trong điều trị tăng huyết áp [5].
Ở bệnh nhân tăng huyết áp, nhịp tim thường tăng cao mạn tính, và có bằng chứng mạnh mẽ rằng PR tăng có liên quan đến hoạt động của hệ thần kinh giao cảm tại tim và ngoại vi [6,7]. Dù có mối liên hệ giữa PR và kết cục tim mạch bất lợi ở bệnh nhân tăng huyết áp [8–13], PR hiện chưa được xem xét là tiêu chí để lựa chọn thuốc điều trị, mặc dù các hướng dẫn có khuyến nghị sử dụng thuốc chẹn beta để kiểm soát PR [2].
Thêm vào đó, vẫn chưa rõ liệu PR có thể được sử dụng như một chỉ số hay yếu tố dự báo hiệu quả giảm huyết áp của thuốc chẹn beta hay không.
Nebivolol là một chất đối kháng chọn lọc thụ thể β1 có tác dụng giãn mạch thông qua cơ chế trung gian nitric oxide [14,15]. Thuốc đã được chứng minh là hiệu quả và dung nạp tốt trong kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp [14–18].
Trong phân tích phụ này từ nghiên cứu BENEFIT-KOREA (Benefits after 24 Weeks of Nebivolol Administration for Essential Hypertension Patients with Various Comorbidities and Treatment Environments in Korea) [19], chúng tôi đánh giá ảnh hưởng của nhịp tim ban đầu và sự giảm nhịp tim sau điều trị đến hiệu quả hạ huyết áp của nebivolol ở bệnh nhân tăng huyết áp.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu BENEFIT-KOREA là một nghiên cứu quan sát tiến cứu, đa trung tâm, không so sánh, không đối chứng, một nhóm điều trị tại 66 địa điểm trên toàn Hàn Quốc (Bảng Bổ sung 1). Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả và độ an toàn của nebivolol ở bệnh nhân châu Á mắc tăng huyết áp nguyên phát, có hoặc không có bệnh lý đi kèm và không phân biệt độ tuổi, trong bối cảnh điều trị thực tế [19].
Đối tượng nghiên cứu bao gồm bệnh nhân nam và nữ ≥ 19 tuổi, được chẩn đoán tăng huyết áp nguyên phát — gồm cả bệnh nhân mới được chẩn đoán và chưa dùng thuốc điều trị, cũng như bệnh nhân đã điều trị bằng thuốc khác nhưng được chuyển sang dùng nebivolol dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp. Nghiên cứu BENEFIT-KOREA được đăng ký hồi cứu (Mã số ClinicalTrials.gov: NCT03847350) và chi tiết về thiết kế và phương pháp nghiên cứu đã được công bố trong bài báo chính [19].
Liều lượng và thời gian điều trị cho mỗi bệnh nhân được xác định dựa trên thực hành lâm sàng thông thường; quyết định chuyển sang dùng nebivolol, cũng như lựa chọn loại thuốc tương đương và liều dùng, hoàn toàn do bác sĩ điều trị quyết định (dao động từ 1,25–10 mg; liều điều trị được khuyến cáo là 5 mg một lần mỗi ngày). Với lưu ý rằng dược động học của nebivolol có thể bị ảnh hưởng bởi tuổi hoặc chức năng thận suy giảm, liều khởi đầu 2,5 mg được sử dụng ở bệnh nhân cao tuổi, người già yếu hoặc mắc bệnh thận mạn tính.
Đo huyết áp
Huyết áp được đo khi bệnh nhân đang ở trạng thái nghỉ ngơi trong tư thế ngồi ổn định sau 5 phút nghỉ theo hướng dẫn chuẩn hóa [2]. Huyết áp bắp tay ngồi trung bình được đo hai lần cách nhau 1 phút (khi bệnh nhân đã nghỉ ngơi đủ 5 phút), sử dụng máy đo huyết áp bắp tay (cho phép dùng cả thiết bị thủ công và tự động). Kết quả được ghi nhận dưới dạng trung bình của hai lần đo.
Nhịp tim (PR) được ghi bằng thiết bị tự động, hoặc được đo thủ công trong 15 giây và nhân với 4 để quy đổi ra nhịp/phút.
Phân tích thống kê
Các kết quả chính về hiệu quả và độ an toàn của nghiên cứu BENEFIT-KOREA, cũng như phân tích theo độ tuổi và giới tính, đã được công bố trước đó [20,21]. Trong bài viết này, chúng tôi trình bày kết quả phân tích phụ dựa trên huyết áp trung bình theo thời gian trong 24 tuần điều trị với nebivolol, được phân nhóm theo nhịp tim ban đầu (< 70, 70–79 và ≥ 80 nhịp/phút) và mức độ giảm PR sau điều trị (< 1, 1–9 và ≥ 10 nhịp/phút).
Huyết áp trung bình theo thời gian được tính như sau [22]:
[(Huyết áp trung bình tại tuần 12 × số bệnh nhân tại tuần 12) + (Huyết áp trung bình tại tuần 24 × số bệnh nhân tại tuần 24)]
Chia cho (Tổng số bệnh nhân tại tuần 12 và tuần 24)
Độ an toàn được đánh giá thông qua ghi nhận các biến cố bất lợi (AE), phản ứng có hại của thuốc (ADR) và theo dõi các chỉ số sinh tồn tại mỗi lần thăm khám.
Tập hợp số liệu an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã được dùng nebivolol và có ít nhất một lần theo dõi trong suốt thời gian nghiên cứu. Tập hợp số liệu hiệu quả bao gồm các bệnh nhân từ nhóm an toàn có dữ liệu đánh giá hiệu quả tại tuần 12 hoặc 24.
Các đặc điểm ban đầu được trình bày dưới dạng thống kê mô tả (trung bình ± độ lệch chuẩn cho dữ liệu liên tục; số lượng và tỷ lệ phần trăm cho dữ liệu phân loại), phân nhóm theo PR ban đầu và mức giảm PR sau điều trị.
Mức độ thay đổi huyết áp tâm thu (SBP) và tâm trương (DBP) từ thời điểm ban đầu đến tuần 12 và 24 được kiểm định bằng kiểm định t ghép cặp (paired t-test). Các giá trị huyết áp trung bình tại tuần 24 được so sánh giữa các nhóm PR ban đầu và nhóm giảm PR sau điều trị thông qua phân tích hồi quy tuyến tính đa biến, với các yếu tố đồng biến bao gồm: tuổi, giới tính, béo phì, đái tháo đường, bệnh tim mạch, dạng kê đơn (điều trị mới, chuyển thuốc đơn trị hoặc phối hợp, bổ sung trong điều trị kết hợp), liều nebivolol trung bình hàng ngày, và huyết áp ban đầu.
Phân tích này sử dụng mô hình tuyến tính tổng quát (GLM) để tính toán huyết áp trung bình có điều chỉnh theo các đồng biến, và tiến hành so sánh sau điều trị giữa các nhóm bằng hiệu chỉnh Bonferroni. Mức ý nghĩa thống kê được xác định là P < 0.05. Phân tích dữ liệu được thực hiện bằng phần mềm SAS phiên bản 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, Hoa Kỳ).
Các điểm kết thúc an toàn liên quan đến biến cố bất lợi được phân loại theo hệ thống thuật ngữ tiêu chuẩn MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
KẾT QUẢ
Bảng 1 trình bày đặc điểm dân số nghiên cứu theo phân nhóm nhịp tim ban đầu. Phần lớn người tham gia có nhịp tim ban đầu ≥ 80 nhịp/phút, và đa số là nam giới. Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về độ tuổi giữa nhóm có nhịp tim < 70 nhịp/phút và hai nhóm còn lại, cũng như giữa nhóm 70–79 và ≥ 80 nhịp/phút (tất cả P < 0.001). Mẫu hình sử dụng thuốc hạ huyết áp trước đó được trình bày trong Bảng bổ sung 2. Liều nebivolol tại lần thăm khám cuối cùng là 1,25 mg ở 14 bệnh nhân, 2,5 mg ở 516 bệnh nhân, 5 mg ở 2.049 bệnh nhân, 7,5 mg ở 3 bệnh nhân và 10 mg ở 3 bệnh nhân
Bảng 1.Đặc điểm nhân khẩu học ban đầu theo nhóm nhịp tim (PR) ban đầu
Dữ liệu được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc số lượng (%).
PR: nhịp tim; CCB: chẹn kênh canxi; ARB: chẹn thụ thể; ACE: ức chế men chuyển
aKiểm định Kruskal-Wallis so sánh sự khác biệt giữa các nhóm nhịp tim ban đầu đối với biến liên tục
bKiểm định Chi-square: so sánh sự khác biệt giữa các nhóm nhịp tim ban đầu đối với biến phân loại, ngoại trừ nhóm không rõ
cDefined Béo phì được định nghĩa là chỉ số khối cơ thể (BMI)≥ 25 kg/m2 hoặc vòng eo >90 cm ở nam và > 80 cm ở nữ.
dDuplicate counts: Có thể có sự trùng lặp số liệu
Bảng 2. Thay đổi so với ban đầu về SBP, DBP và PR khi dùng nebivolol sau 12 và 24 tuần theo nhóm nhịp tim ban đầu
Dữ liệu được trình bày dưới dạng số lượng đơn thuần hoặc trung bình ± độ lệnh chuẩn
SBP: huyết áp tâm thu; DBP: huyết áp tâm trương; PR: nhịp tim.
agiá trị P (kiểm định t ghép cặp) cho thấy sự thay đổi trong SBP/DBP/PR từ thời điểm ban đầu đến tuần 24 (± 2 tuần).
Sự giảm đáng kể nhịp tim (PR) so với ban đầu đã được ghi nhận với nebivolol tại tuần 12 và 24 ở những bệnh nhân có nhịp tim ban đầu từ 70–79 và ≥ 80 nhịp/phút (cả hai đều P < 0,001); mức giảm PR lớn nhất từ ban đầu được quan sát ở những bệnh nhân có PR ban đầu ≥ 80 nhịp/phút (Bảng 2, Hình bổ sung 1).
Sự giảm đáng kể huyết áp tâm thu (SBP) và huyết áp tâm trương (DBP) tại tuần 12 và 24 so với ban đầu cũng được ghi nhận với nebivolol ở tất cả các nhóm PR ban đầu (tất cả P < 0,001) (Bảng 2, Hình bổ sung 2).
Trong phân tích mô hình tuyến tính tổng quát (GLM) chưa hiệu chỉnh, huyết áp trung bình theo thời gian của SBP và DBP tại tuần 24 tương tự nhau giữa các nhóm PR ban đầu và các nhóm phân loại theo mức giảm PR sau điều trị (Bảng 3 và Bảng 4).
SBP trung bình theo thời gian chưa hiệu chỉnh tại 24 tuần không khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm PR ban đầu hoặc giữa các nhóm mức giảm PR sau điều trị (Hình 1A và 1B, Bảng 3 và Bảng 4), nhưng DBP trung bình theo thời gian chưa hiệu chỉnh có sự khác biệt có ý nghĩa giữa cả hai nhóm (P < 0,001) (Hình 1C và 1D, Bảng 3 và Bảng 4).
Khi đã hiệu chỉnh theo tuổi, giới tính, béo phì, đái tháo đường, bệnh tim mạch, phương thức kê đơn, liều nebivolol trung bình hàng ngày và huyết áp ban đầu, sự khác biệt về SBP và DBP trung bình theo thời gian tại 24 tuần không còn ý nghĩa giữa các nhóm PR ban đầu (Bảng 5 và Bảng 6), nhưng vẫn còn ý nghĩa ở các nhóm phân loại theo mức giảm PR sau điều trị (Hình 2, Bảng 7 và Bảng 8), ngoại trừ SBP trung bình theo thời gian đã hiệu chỉnh ở nhóm có mức giảm PR sau điều trị 1–9 nhịp/phút so với nhóm có mức giảm PR sau điều trị < 1 nhịp/phút, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3. Sự khác biệt giữ huyết áp trung bình theo thời gian tại tuần 24 và huyết áp ban đầu theo nhóm PR ban đầu
Dữ liệu được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệnh chuẩn. Chênh lệch được tính bằng “dữ liệu trung bình theo thời gian- dữ liệu ban đầu” BP: Huyết áp; PR: nhịp tim; SBP:huyết áp tâm thu; DBP:huyết áp tâm trương.
aGiá trị P (phân tích hiệp phương sai) được tính cho huyết áp tâm thu (SBP) và huyết áp tâm trương (DBP) trung bình theo thời gian, cũng như sự khác biệt giữa huyết áp ban đầu và sau theo dõi, với liều nebivolol trung bình hàng ngày làm biến đồng biến (hiệp phương sai)
(Còn nữa…)
